兒童非酒精性脂肪肝病診斷與治療專家共識

兒童非酒精性脂肪肝病診斷與治療專家共識第1頁/共65頁概念兒童非酒精性脂肪肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是年齡在18周歲以下的兒童及青少年肝臟慢性脂肪變性，累及5%

以上肝臟細(xì)胞，并除外飲酒及其他明確致病因素導(dǎo)致肝臟慢性脂肪沉積的臨床病理綜合征，是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholicfattyliver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalco?holicsteatohepatitis，NASH）及其相關(guān)肝纖維化和肝硬化。第2頁/共65頁全球CHB和NAFLD流行現(xiàn)狀SchweitzerA,Lancet2015.YounossiZM,Hepatology2015.

RinellaM,Hepatology2016第3頁/共65頁亞洲國家肥胖和脂肪肝流行現(xiàn)狀FanJG,etal.JHepatol2017;67:862-873.亞洲國家肥胖癥的患病率變化趨勢中國脂肪肝的患病率變化趨勢第4頁/共65頁流行病學(xué)近年來，NAFLD已超越乙型肝炎成為我國最常見的肝臟疾??；肥胖是兒童NAFLD的獨(dú)立危險因素；美國兒童NAFLD患病率為3%～11%；亞洲及中國兒童的NAFLD患病率分別為6.3%和3.4%；在肥胖及超重兒童中NAFLD患病率顯著增高，為50%～80%，NAFLD兒童慢性肝病的常見病因第5頁/共65頁NAFLD診斷符合以下1～5項(xiàng)，和（6）或（7）中任何1項(xiàng)：（1）年齡在18周歲以下，無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性＜140g/周，女性＜70g/周；（2）除外其他可導(dǎo)致脂肪肝的特定病因（表1）（3）除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，部分患者可伴有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征；（4）可有超重、肥胖（向心性肥胖）、空腹血糖升高、脂代謝紊亂、高血壓等代謝綜合征；（5）ALT升高大于正常值上限的1.5倍（60U/L）并持續(xù)3個月以上；（6）肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；（7）肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。第6頁/共65頁表1其他可致兒童脂肪肝的病因第7頁/共65頁NAFL具備下列第（1）、（2）項(xiàng)，同時滿足第（3）、（4）項(xiàng)中任何1項(xiàng)者即可診斷。（1）具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)。（2）生化檢查基本正常。（3）影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)（4）肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合單純性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)第8頁/共65頁NASH凡具備下列第（1）、（2）、（3）項(xiàng)或第（1）、（4）項(xiàng)者即可診斷。（1）具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)。（2）不明原因血清ALT＞60U/L并持續(xù)3個月以上。（3）影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。（4）肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)第9頁/共65頁NASH及其相關(guān)肝硬化凡具備下列第（1）、（2）項(xiàng)，同時滿足第（3）、（4）項(xiàng)中任何1項(xiàng)者即可診斷（1）具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)。（2）有多元代謝紊亂和（或）脂肪肝的病史（3）影像學(xué)表現(xiàn)符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)。（4）肝組織學(xué)表現(xiàn)符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)第10頁/共65頁實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)ALT用于診斷NAFLD存在一定局限性和漏診率，但考慮到經(jīng)濟(jì)原因及方法學(xué)的普及程度，ALT仍是篩查NAFLD的首選生化指標(biāo)。目前我國缺乏兒童ALT正常值上限標(biāo)準(zhǔn)，ALT實(shí)驗(yàn)室正常值上限為40U/L，將ALT值＞實(shí)驗(yàn)室正常值上限的1.5倍（60U/L）并持續(xù)3個月以上作為NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而ALT＞80U/L者更容易進(jìn)展為NASH。AST/ALT比值＞1、持續(xù)高水平γ-GT和膽汁酸可作為NAFLD進(jìn)展為NASH的預(yù)測指標(biāo)。第11頁/共65頁實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)其他新型生化指標(biāo)，如反映肝細(xì)胞凋亡的細(xì)胞角蛋白18（CK-18）、細(xì)胞外基質(zhì)代謝的Ⅲ型N端膠原前肽（PⅢNP）、microRNA（miR-152及miR122等）可用于NAFLD的預(yù)測并與肝臟纖維化程度相關(guān)，但尚未在臨床檢測中推廣第12頁/共65頁影像學(xué)診斷B超：具備以下3項(xiàng)中2項(xiàng)者即可診斷為彌漫性脂肪肝。（1）肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)，強(qiáng)于腎臟回聲；（2）肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；（3）肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。第13頁/共65頁影像學(xué)診斷CT診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝臟密度普遍降低，計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）肝/脾密度值之比＜1.0（肝/脾CT密度值≤0.5為重度，＞0.5且≤0.7為中度，＞0.7且＜1.0為輕度脂肪肝）。第14頁/共65頁影像學(xué)診斷氫質(zhì)子磁共振波譜可定量檢測肝內(nèi)脂肪含量，具有安全、定量、敏感和準(zhǔn)確（與活檢結(jié)果高度一致）的優(yōu)勢，但因費(fèi)用高及技術(shù)普及面窄而不常規(guī)推薦。第15頁/共65頁影像學(xué)診斷盡管B超對肝臟脂肪變性＜30%的患者檢出率低，但考慮到經(jīng)濟(jì)因素、安全性及依從性等因素，作為篩查手段仍優(yōu)于磁共振成像（MRI）及CT等檢查。第16頁/共65頁FibroScanorFibroTouchFanetal.WorldJGastroenterol2014;DigDisSci2015;LiverInt2015;ClinDigLiver2017;JDigDis2017第17頁/共65頁組織學(xué)診斷肝臟細(xì)胞脂肪變性＞5%是兒童NAFLD最低組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但兒童NASH肝匯管區(qū)病變常較小葉內(nèi)嚴(yán)重。NAFL：肝臟細(xì)胞脂肪變性，無脂肪性肝炎表現(xiàn)，伴或不伴肝纖維化。NASH：肝臟細(xì)胞脂肪變性伴炎癥改變，伴或不伴肝細(xì)胞氣球樣變及纖維化；腺泡3區(qū)氣球樣變、腺泡1區(qū)常無氣球樣變。NAFLD伴纖維化：NAFL或NASH伴門靜脈、門靜脈周圍、竇周或橋接樣纖維化。第18頁/共65頁單純性脂肪肝第19頁/共65頁脂肪性肝炎第20頁/共65頁脂肪性肝纖維化肝硬化第21頁/共65頁NAFLD活動度積分（NAFLDactivityscore，NAS）NAS為半定量評分系統(tǒng)，由3部分組成：（1）肝細(xì)胞脂肪變性：0～3分，分別為＜5%、5%～＜33%、33%～＜66%、≥66%；（2）小葉內(nèi)炎癥（20倍鏡下計(jì)數(shù)壞死灶）：0～3分，分別為無、＜2個、2～4個、＞4個；（3）肝細(xì)胞氣球樣變：0～2分，分別為無、少見、多見?？偡?分，0～2分可排除NASH，3～4分為NASH可能，5～8分可診斷NASH第22頁/共65頁肝活檢的指征參照歐洲兒科胃腸病、肝病和營養(yǎng)學(xué)協(xié)會（ESPGHAN）推薦標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)常規(guī)檢查和診斷性治療仍未明確診斷者；（2）年齡在10周歲以上，ALT升高或B超證實(shí)脂肪肝經(jīng)3～6個月減肥及生活方式干預(yù)后仍無明顯改善者；（3）對于有NASH家族史、肝脾腫大、酶學(xué)及血清纖維化指標(biāo)顯著升高或有合并癥患者可將年齡標(biāo)準(zhǔn)放寬。第23頁/共65頁兒童NAFLD診斷及篩查推薦意見篩查人群推薦：①10歲及以上所有肥胖兒童［體重指數(shù)（BMI）≥第95百分位］，超重兒童（第85百分位≤BMI＜第95百分位）伴其他危險因素者（向心性肥胖、胰島素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代謝紊亂、阻塞性睡眠呼吸暫停、多囊卵巢綜合征、垂體功能低下、甲狀腺功能減低、有NAFLD或NASH家族史）需常規(guī)篩查NAFLD。②＜10歲伴中重度肥胖、有NAFLD或NASH家族史或垂體功能低下者推薦篩查NAFLD。③NAFLD患者的一級親屬伴肥胖、胰島素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代謝障礙。第24頁/共65頁兒童NAFLD診斷及篩查推薦意見NAFLD的篩查、診斷及病情評估推薦：

①B超聯(lián)合ALT為兒童NAFLD最佳篩查方法，但B超由于敏感性和特異性差，不推薦用于兒童NAFLD的病情評估。

②診斷兒童NAFLD時需排除其他原因（表1）導(dǎo)致ALT升高或肝臟脂肪變性的原因。

③CT由于其輻射性、MRI由于其費(fèi)用昂貴，不推薦常規(guī)用于兒童NAFLD的診斷和病情評估。

第25頁/共65頁兒童NAFLD診斷及篩查推薦意見NAFLD的篩查、診斷及病情評估推薦：④肝活檢不推薦為兒童NAFLD的常規(guī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，需嚴(yán)格掌握活檢指征。

⑤對存在代謝危險因素（向心性肥胖、胰島素抵抗或2型糖尿?。═2DM）、血脂紊亂、高血壓，近期體重增加或急劇下降）的患者，常規(guī)進(jìn)行肝功能及上腹部B超檢查。

⑥對診斷NAFLD的兒童，常規(guī)檢查身高、體重、腰圍、血壓、肝功能、空腹血糖及胰島素、糖化血紅蛋白（HbAC1）、血脂譜、肝臟B超。第26頁/共65頁兒童NAFLD診斷及篩查推薦意見NAFLD的篩查、診斷及病情評估推薦：⑦對診斷NAFLD的兒童，根據(jù)病情需要可供選擇的檢查指標(biāo)包括：

對空腹血糖受損或胰島素抵抗患兒可進(jìn)行口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）；

疑似或明確肝硬化患兒需檢測凝血酶原時間、胃鏡檢查食管-胃底靜脈曲張，并監(jiān)測血清甲胎蛋白篩查肝癌；

對肝臟B超不能除外惡性腫瘤時需進(jìn)行腹部CT或MRI檢查；

對血脂異常或有確切的早發(fā)冠心?。–HD）家族史（55歲以前）的患兒，建議行頸部血管超聲檢測動脈內(nèi)膜中層厚度或動脈硬化；

根據(jù)病情需要，必要時檢測甲狀腺功能、垂體功能、尿酸、尿微量蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)。第27頁/共65頁NAFLD自然史及并發(fā)癥由于兒童發(fā)育的特殊性及缺乏疾病前瞻性研究，NAFLD自然史目前仍不十分明確；NAFLD患兒肝病進(jìn)展速度主要取決于初次肝活檢的嚴(yán)重程度，肥胖（特別是向心性肥胖）、胰島素抵抗、ALT＞80U/L、AST/ALT＞1、持續(xù)高水平γ-GT和膽汁酸是NASH和肝纖維化進(jìn)展的危險因素；NAFL進(jìn)展緩慢，成人隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率僅0.6%～3.0%，而NASH患者10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%～25%近年來數(shù)據(jù)顯示，兒童NASH進(jìn)展為終末期肝病的發(fā)生率與成人接近，一旦發(fā)生肝硬化，30%～40%將在10年內(nèi)死亡。第28頁/共65頁NAFLD自然史及并發(fā)癥兒童NAFLD壽命較正常對照顯著縮短；一項(xiàng)在對66例兒童NAFLD進(jìn)行20年的隨訪過程中，2例（3.03%）因失代償性肝硬化進(jìn)行了肝移植，13例再次肝活檢者中4例肝纖維化進(jìn)展（30.8%）；NASH常被認(rèn)為是NAFL病情進(jìn)展的一種疾病狀態(tài)，可顯著增加肝細(xì)胞肝癌及心血管疾病的發(fā)生率。第29頁/共65頁正常肝臟單純性脂肪肝NASH±肝纖維化肝硬化NAFLD年發(fā)病率3-4%;改變生活方式使60%的NAFLD

緩解25%的單純性脂肪肝進(jìn)展為NASH，后者很難自發(fā)緩解單純性脂肪肝和NASH患者每14年和7年纖維化進(jìn)展一級；至今無肝硬化逆轉(zhuǎn)的報(bào)道

肝細(xì)胞癌30-50%的NAFLD相關(guān)HCC沒有肝硬化背景，非肝硬化NASH每年HCC發(fā)病率<0.1%。每年1-4%FanJG,KimSU,WongWS.JHepatol2017;67:862-873.亞洲NAFLD患者的自然史第30頁/共65頁31第31頁/共65頁

NAFLD治療首要目標(biāo)是控制體重、改善胰島素抵抗、防治代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變；次要目標(biāo)是減輕肝臟脂肪變性，避免NASH的發(fā)生及肝病進(jìn)展，預(yù)防或減少肝硬化、肝癌等發(fā)生。第32頁/共65頁

各國NAFLD治療指南的異同治療方法美國20122017中國20102018意大利2010歐盟20102016亞太20072018改變生活方式是是是是是控制代謝紊亂是是是是是減肥手術(shù)否是否是是保肝抗炎抗纖維化是是否是否/是肝臟移植是是NA是NA/是第33頁/共65頁改變生活方式加強(qiáng)健康宣教，改變生活方式，是兒童NAFLD的一線干預(yù)方案。具體實(shí)施方案參照《2012中國兒童青少年代謝綜合征定義和防治建議》中的飲食處方和運(yùn)動處方，并結(jié)合患兒及家庭情況，制定個體化方案，達(dá)到控制體重，改善各項(xiàng)代謝指標(biāo)的目的。第34頁/共65頁飲食處方改變飲食組分，避免高脂高糖飲食，控制碳水化合物、限制飽和脂肪酸、反式脂肪酸、膽固醇以及富含果糖的果汁和飲料的攝入，增加食物中黏性纖維、植物甾醇（脂）的含量。早、中、晚三餐按照所提供的能量占全天總能量的比例分別為30%、40%、30%，蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物的供能比例分別為12%～14%、25%～30%、55%～65%，控制熱量的同時保證兒童生長發(fā)育所需能量供應(yīng)。第35頁/共65頁飲食處方保持食物的多樣化，注意葷素兼顧、粗細(xì)搭配，保證魚、肉、奶、豆類和蔬菜的攝入；在控制總能量攝入的同時，要保證蛋白質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)的充足供應(yīng)；適宜吃的食物：新鮮蔬菜和水果、魚、蝦、蛋、奶、牛肉、禽類、肝、豆腐、豆?jié){．喝白開水、不添加糖的鮮果蔬汁；少吃的食物：含氫化植物油的各種糕點(diǎn)、糖果、蜜餞、巧克力、冷飲、甜點(diǎn)心、膨化食品、西式快餐、肥肉、黃油、油炸食品、各種含糖飲料。第36頁/共65頁運(yùn)動處方培養(yǎng)兒童長期有規(guī)律的運(yùn)動習(xí)慣，注意調(diào)動兒童的興趣性和積極性，如有心肺功能異常或嚴(yán)重高血壓等需在醫(yī)生指導(dǎo)下運(yùn)動。運(yùn)動方式建議選擇既增加能量消耗又容易堅(jiān)持的有氧運(yùn)動項(xiàng)目，如跳繩、游泳、打球、慢跑、快走、上下樓梯、騎自行車、登山等；也可采用力量運(yùn)動和柔韌性訓(xùn)練，力量訓(xùn)練如啞鈴、杠鈴、沙袋及機(jī)械等，柔韌性訓(xùn)練包括各種伸展性活動。堅(jiān)持每天不少于30～60min中等強(qiáng)度的運(yùn)動，分散的運(yùn)動時間可以累加，但每次不少于15min；運(yùn)動時間和運(yùn)動量均宜循序漸進(jìn)、逐漸增加；每周至少完成中等強(qiáng)度運(yùn)動5d才可起到控制體重或減輕體重的作用。減少靜態(tài)活動時間，看電視、玩手機(jī)和（或）電腦時間每周不超過2h。不躺著看書、看電視；課問10min時應(yīng)離開座位去做身體活動；課外作業(yè)每做40min，就應(yīng)活動10min；周末、假日作息時間應(yīng)規(guī)律，早睡早起，不睡懶覺。第37頁/共65頁運(yùn)動強(qiáng)度運(yùn)動強(qiáng)度可以用脈搏來衡量。有氧運(yùn)動時脈搏應(yīng)達(dá)到最大心率的60％~75％，可參照公式：

脈搏=(220一年齡)×(60％～75％)。

如l0歲兒童有氧運(yùn)動時脈搏應(yīng)達(dá)到：126~157次／min。

開始運(yùn)動時心率可控制在低限，隨適應(yīng)能力的提高，逐漸增加運(yùn)動時間和頻率，使心率達(dá)到高限。第38頁/共65頁改變生活方式通過飲食控制和有規(guī)律的體育鍛煉達(dá)到控制體重并逐漸減重（減5％～10％體重）的目的第39頁/共65頁改變生活方式針對肥胖的生活方式干預(yù)為NAFLD及其并存疾病的一線治療措施。（最終目標(biāo)減少體重及腹圍）臨床營養(yǎng)師參與，節(jié)制飲食、增加運(yùn)動、修正不良行為。1年內(nèi)體重下降3-5%以上可使單純性脂肪肝消退。1年內(nèi)體重降低7%-10%以上并維持半年以上可使脂肪性肝炎改善伴肝酶恢復(fù)正常。體重下降10%以上并維持1年才能逆轉(zhuǎn)肝纖維化第40頁/共65頁藥物治療目前沒有針對兒童NAFLD療效確切的藥物，可根據(jù)臨床需要采用相關(guān)藥物治療代謝危險因素及合并癥。第41頁/共65頁預(yù)防及減輕肝臟脂肪變性及纖維化二甲雙胍：10周歲以上NAFLD伴糖尿病前期表現(xiàn)者，經(jīng)3個月生活方式干預(yù)仍不能改善；10歲以上伴有T2DM或糖尿病前期合并任一危險因素如高血壓、高三酰甘油（TG）、低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、HbAC1＞6%或一級親屬有糖尿病的患兒，應(yīng)立即給予二甲雙胍治療劑量：500mg/次，2～3次/d，總量不超過2000mg/d。療效：二甲雙胍可增加胰島素敏感性，對兒童代謝綜合征及NAFLD有一定療效，但對NAFLD兒童ALT水平及肝臟組織學(xué)改善仍存在爭議。第42頁/共65頁二甲雙胍注意事項(xiàng)：肝腎功能不全（肝酶升高3倍以上）、嚴(yán)重感染、重大手術(shù)或放射檢查使用碘化造影劑時禁用。長期使用二甲雙胍可能與維生素B12缺乏有關(guān)，在用二甲雙胍治療的患兒，尤其伴有貧血或周圍神經(jīng)病變的患兒，應(yīng)該考慮定期監(jiān)測維生素B12的水平。第43頁/共65頁維生素E對組織學(xué)明確為NASH的患兒推薦3～6個月中等劑量維生素E（800IU/d）治療；療效：維生素E因具有抗氧化作用，一項(xiàng)關(guān)于8～17歲兒童NAFLD治療的多中心隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)（TONIC）顯示，維生素E對NAFLD患兒ALT水平無明顯改善，但可明顯減輕NASH及疑似NASH的炎癥情況；注意事項(xiàng)：長期維生素E治療的安全性尚存在爭議，成人研究顯示，長期大劑量補(bǔ)充維生素E可增加疾病總體病死率及前列腺癌的風(fēng)險。第44頁/共65頁護(hù)肝藥對兒童NAFLD伴肝功能異?；蚪?jīng)組織學(xué)證實(shí)為NASH者根據(jù)疾病活動度及病期合理選擇護(hù)肝藥物，如復(fù)方甘草酸苷片、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素、葫蘆素片以及熊去氧膽酸等藥物治療。第45頁/共65頁分類作用機(jī)制抗炎類抗炎：抑制炎癥因子、免疫性因子；免疫調(diào)節(jié)：刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、誘生γ-干擾素，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性；可抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流代表藥物異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊、其它甘草制劑修復(fù)肝細(xì)胞膜類與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞再生代表藥物多烯磷脂酰膽堿解毒類參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)代表藥物為GSH（還原型谷胱甘肽）、硫普羅寧抗氧化類抗脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對多種損傷因素的抵抗力代表藥物為水飛薊素類、雙環(huán)醇利膽類促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到退黃，降酶的作用代表藥物為熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸、膽寧片王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位.中華肝臟病雜志,2011,19(1):76-77.抗炎保肝藥物的分類第46頁/共65頁保肝抗炎藥物的適應(yīng)證肝活檢提示NASHNAFLD伴肝酶增高基礎(chǔ)治療導(dǎo)致肝損基礎(chǔ)治療可能傷肝并存進(jìn)展性纖維化改變生活方式糾正代謝紊亂保肝抗炎抗纖維化避免加重肝損害處理并發(fā)癥控制體重腰圍肥胖胰島素抵抗氧化應(yīng)激炎癥損傷2010年版中國非酒精性脂肪性肝病診療指南2015年版中國脂肪肝防治指南科普版第47頁/共65頁針對肥胖及高脂血癥的治療（1）減肥藥：奧利司他、西布曲明，分別可用于12歲及16歲以上兒童，但由于藥物副反應(yīng)及缺少兒童用藥經(jīng)驗(yàn)，不常規(guī)推薦使用。奧利司他長效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，成人：推薦劑量為餐時或餐后一小時內(nèi)服120mg膠囊一粒。如果有一餐未進(jìn)或食物中不含脂肪，則可省略一次服藥。西布曲明，抑制食欲，有增加心臟病的風(fēng)險，已停售。第48頁/共65頁他汀類藥物對于輕中度血脂異?；純嚎赏ㄟ^飲食改變達(dá)到降脂目的，用藥指征包括：10周歲以上的兒童，經(jīng)飲食干預(yù)6個月至1年無效，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥4.94mmol/L（1900mg/L）或者LDL-C≥4.16mmol/L（1600mg/L）并伴有以下問題：（1）確切的早發(fā)CHD家族史（55歲以前）（2）同時存在兩個或兩個以上的CHD危險因素［早發(fā)CHD、腦血管意外或突發(fā)外周血管疾病的家族史、吸煙、高血壓、肥胖、糖尿病、缺乏鍛煉、HDL-C＜0.91mmol/L（350mg/L）］；

建議使用低劑量他汀類藥物，盡量將LDL-C水平控制在3.36mmol/L（1300mg/L）以內(nèi)對于需藥物干預(yù)患兒需嚴(yán)格把握用藥指征并推薦至專業(yè)血脂中心接受治療。第49頁/共65頁他汀類藥物療效：國外成人研究顯示，他汀類藥物可改善NAFLD肝臟酶學(xué)指標(biāo)并減少心血管疾病發(fā)生率，但缺乏對NAFL及NASH組織學(xué)水平療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)。注意事項(xiàng)：用藥過程中密切隨訪有無肌痛癥狀及轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、血脂等生化指標(biāo)，根據(jù)血脂水平調(diào)整藥物用量。第50頁/共65頁他汀類藥物HMG-CoA還原酶抑制劑，上市的6種藥物包括瑞舒伐他汀(rosuvastatin，冠脂妥)、阿伐他汀(atorvastatin，立普妥)、辛伐他汀(simvastatin，舒降脂)、洛伐他汀(10vastatin，美降脂)、普伐他汀(pravastatin，普拉固)和氟伐他汀(fluvastatin，來適可)、匹伐他?。S樂）；通常治療劑量為10～40mg／d。HMG-CoA還原酶是肝臟中膽固醇合成過程中的關(guān)鍵酶，他汀類藥物通過抑制此酶的活性，減少肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，進(jìn)而上調(diào)LDL受體表達(dá)，進(jìn)一步清除血漿LDL-C。通常情況下，此類藥物可以使血漿膽固醇水平降低20％~50％。美國FDA已批準(zhǔn)了上述此類藥物用于10歲及以上兒童青少年家族性高膽固醇血癥治療的一線藥物，其中普伐他汀可應(yīng)用于8歲及以上兒童他汀類藥物的常見不良反應(yīng)有肝臟轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶升高、肌肉酸痛以及潛在的致胎兒畸形作用第51頁/共65頁

他汀類降低LDL-C的能力比較高強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低LDL-C≥50%；中等強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低LDL-C30%～50%；低強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低LDL-C＜30%。第52頁/共65頁益生菌研究顯示益生菌不僅可有效減輕NAFLD患兒ALT水平，還可減輕NAFLD胰島素抵抗、肝臟脂肪沉積和氧化應(yīng)激損傷；尚處于臨床研究階段。第53頁/共65頁手術(shù)治療減肥手術(shù)在治療成人重度肥胖、改善NASH嚴(yán)重程度中取得了顯著效果，但用于兒童減肥及改善肥胖相關(guān)合并癥的治療經(jīng)驗(yàn)較少。減肥手術(shù)不作為兒童NAFLD的常規(guī)治療方案，但對重度肥胖（BMI≥35）的NAFLD且合并T2DM、嚴(yán)重睡眠呼吸暫停及高血壓等患兒可考慮減肥手術(shù)治療。第54頁/共65頁肝移植主要用于NASH相關(guān)終末期肝病及部分隱源性肝硬化肝功能失代償患兒的治療；術(shù)前需篩查代謝情況，BMI≥40為手術(shù)禁忌；成人研究顯示肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率高，目前缺乏兒童NAFLD肝移植治療經(jīng)驗(yàn)第55頁/共65頁東西方NAFLD的異同西方國家亞洲國家NAFLD的患病率~25%~25%

NASH的檢出率20-30%10-20%進(jìn)展性肝纖維化的檢出率~10%3-5%

HCC、ESLD、肝移植三大原因之一且在增多少見但呈增多趨勢BMI<

25kg/m2

成人NAFLD患病率~10%8-19%NAFLD的危險因素肥胖，代謝綜合征，遺傳易感基因城鎮(zhèn)化、多坐少動，西方飲食，PNPLA3FibroScan的應(yīng)用普及率一般普及率高改變生活方式的療效肯定肯定對維生素E和皮格列酮的療效肯定資料有限對減肥手術(shù)的治療效果肯定資料有限FanJG,KimSU,WongWS.JHepatol2017;67:862-873.第56頁/共65頁隨訪NAFL患兒每3～6個月檢測體重、腰圍、血壓、肝功能、血脂、血糖，每半年1次肝、膽、胰、脾B超；對伴有肝功能異常的患兒每個月檢測肝功能，或根據(jù)病情遵醫(yī)囑定期隨訪；根據(jù)實(shí)際情況篩查惡性腫瘤、代謝綜合征相關(guān)終末期器官病變及肝硬化相關(guān)并發(fā)癥第57頁/共65頁隨訪療效監(jiān)測需綜合評估代謝綜合征組分、血清酶學(xué)及肝臟影像學(xué)的變化，以便及時啟動及調(diào)整治療方案，肝臟組織學(xué)檢查不常規(guī)用于臨床隨訪及療效監(jiān)測。生活方式干預(yù)需醫(yī)生、患者及家長共同參與，醫(yī)生制定個體化飲食、運(yùn)動、體重、腰圍以及與生活質(zhì)量相關(guān)觀察指標(biāo)，患兒及家長自行記錄。隨訪過程中需注意兒童NAFLD社會心理問題，必要時提供相應(yīng)支持治療。第58頁/共65頁