組胺受體拮抗劑及抗過(guò)敏和抗?jié)兯幩帉W(xué)

關(guān)于組胺受體拮抗劑及抗過(guò)敏和抗?jié)兯幩帉W(xué)第一頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三

Histamine廣泛地存在于人體組織中的內(nèi)源性活性物質(zhì)，具有很強(qiáng)的生理活性。第二頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三

HistamineReceptorH1Receptor:主要分布于支氣管和胃腸道平滑肌以及其它廣泛組織或器官中。H2Receptor:主要分布在胃、十二指腸壁細(xì)胞膜。第三頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三引起胃腸道、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難。另外還引起毛細(xì)血管舒張，血管壁滲透性增加，導(dǎo)致血漿滲出，產(chǎn)生水腫和癢感。H1Receptor興奮時(shí)第四頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三引起胃酸和胃蛋白酶的分泌增加，而胃酸分泌過(guò)多與消化性潰瘍的形成有密切關(guān)系。H2Receptor興奮時(shí)第五頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三HistamineH1-ReceptorAntagonistsandAntiallergicAgents組胺H1受體拮抗劑和抗過(guò)敏藥物

第一節(jié)第六頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三ClassicalH1-ReceptorAntagonists乙二胺類(lèi)

氨烷基醚類(lèi)丙胺類(lèi)三環(huán)類(lèi)第七頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三1、乙二胺類(lèi)

Ethylenediamines

結(jié)構(gòu)通式第八頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三

曲吡那敏Tripelennamine

曲吡那敏的作用強(qiáng)而持久，且副作用較小。第九頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三西替利嗪

Cetirizine為非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑（兩性化合物，不易穿過(guò)血腦屏障）；作用強(qiáng)而持久；口服吸收很快，起效快。用于治療呼吸道、皮膚和眼睛的過(guò)敏性疾病。左旋體的活性比右旋體更強(qiáng)。第十頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三

2、氨烷基醚類(lèi)

Aminoalkyletheranalogs結(jié)構(gòu)通式第十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三

鹽酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride1943年用于臨床；為臨床最常用的抗過(guò)敏藥物之一。第十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三具有較強(qiáng)的H1受體拮抗活性；除用于抗過(guò)敏外，還可預(yù)防暈動(dòng)病，治療妊娠嘔吐。有嗜睡和中樞抑制副作用。

鹽酸苯海拉明的特點(diǎn)第十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三茶苯海明

Dimenhydrinate又名暈海寧、乘暈寧，為常用抗暈動(dòng)病藥；與8-氯茶堿成鹽，可克服嗜睡和中樞抑制副作用。第十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三

3、丙胺類(lèi)

Monoaminopropylanalogs

結(jié)構(gòu)通式第十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三

馬來(lái)酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate

又名撲爾敏，為常用抗過(guò)敏藥物；用于過(guò)敏性鼻炎、皮膚粘膜的過(guò)敏和藥物或食物引起的過(guò)敏性疾病。第十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三撲爾敏的特點(diǎn)

對(duì)中樞抑制作用較輕，嗜睡副作用比苯海拉明小，適于日間服用。缺點(diǎn)是易致中樞興奮，可誘發(fā)癲癇，因此癲癇病人禁用。其S（＋）對(duì)映體的活性比外消旋體約強(qiáng)2倍，而R（－）對(duì)映體的活性?xún)H為外消旋體的1/90，臨床以外消旋體供藥。第十七頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三第十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三

活性與氯苯那敏相當(dāng)；反式（E）體比順式（Z）體強(qiáng)1000倍。曲普利啶

Triprolidine第十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三4、三環(huán)類(lèi)

Tricyclines

將乙二胺類(lèi)、氨烷基醚類(lèi)和丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑的兩個(gè)芳環(huán)通過(guò)不同基團(tuán)Y在鄰位相連，則構(gòu)成三環(huán)類(lèi)H1受體拮抗劑。第二十頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三異丙嗪

Promethazine為吩噻嗪類(lèi)H1受體拮抗劑；作用比苯海拉明強(qiáng)而持久；結(jié)構(gòu)類(lèi)似于氯丙嗪，鎮(zhèn)靜副作用較明顯。第二十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三抗組胺活性較強(qiáng)，為苯海拉明的18倍，比馬來(lái)酸氯苯那敏和異丙嗪強(qiáng)。還具有抗5-羥色胺及抗膽堿作用，但幾乎不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)?？捎糜谥委熎^痛。（二苯并環(huán)庚烯類(lèi)）

賽庚啶Cyproheptadine第二十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三既是H1受體拮抗劑，又是過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑，對(duì)內(nèi)源性及外源性哮喘有防治作用。有較強(qiáng)的中樞抑制和嗜睡副作用。

酮替芬

Ketotifen第二十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三

強(qiáng)效、長(zhǎng)效；為非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑（選擇性地對(duì)抗外周H1受體）。治療過(guò)敏性鼻炎、慢性蕁麻疹及其他過(guò)敏性皮膚病。

氯雷他啶Loratadine第二十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三強(qiáng)效、對(duì)H1受體的選擇性更好，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)成新的抗組胺藥地洛他啶。

氯雷他啶的體內(nèi)代謝第二十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三

提高藥物對(duì)H1受體的選擇性以及限制藥物進(jìn)入中樞是設(shè)計(jì)和尋找NonsedativeH1-ReceptorAntagonists的的有效途徑。NonsedativeH1-ReceptorAntagonists西替利嗪、阿伐斯汀、氯雷他定哌啶類(lèi)H1受體拮抗劑是目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥的主要類(lèi)型。第二十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三

特非那定

Terfenadine

用于治療常年性或季節(jié)性鼻炎及過(guò)敏性皮膚病?？菇M胺作用強(qiáng)，選擇性拮抗外周H1受體，幾乎沒(méi)有抗5-HT、抗Ach、抗Adr作用或中樞中樞神經(jīng)抑制作用。與某些抗生素及抗真菌藥合用時(shí)可致嚴(yán)重的心臟病。第二十七頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三特非那定的體內(nèi)代謝有活性無(wú)活性第二十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三為非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑，且無(wú)特非那定可能出現(xiàn)的罕見(jiàn)的心血管毒性。第三代H1受體拮抗劑。非索那定

Fexofenadine第二十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三阿司咪唑

Astemizole

適用于過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹和其它過(guò)敏癥狀。為強(qiáng)效、長(zhǎng)效的H1受體拮抗劑，作用比撲爾敏和特非那定強(qiáng)。不易穿過(guò)血腦屏障，不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不良反應(yīng)少。第三十頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三阿司咪唑的體內(nèi)代謝

去甲阿司咪唑諾阿司咪唑第三十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三對(duì)H1受體選擇性更高，作用強(qiáng)度相當(dāng)于阿司咪唑的40倍；已開(kāi)發(fā)成新藥上市。諾阿司咪唑第三十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三Structure-ActivityRelationshipsofHistamineH1ReceptorAntagonists

Ar1為苯環(huán)、雜環(huán)或取代雜環(huán)，Ar2為另一個(gè)芳環(huán)或芳甲基；Ar1和Ar2可橋連成三環(huán)類(lèi)化合物X是sp2或sp3雜化的碳原子、氮原子或連氧的sp3碳原子；n一般為2~3，使芳環(huán)中心和叔氮原子之間距離保持在5~6?。NR1R2一般是二甲氨基或含氮的小雜環(huán)。第三十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三芳環(huán)Ar1和Ar2不處于同一平面時(shí)具有最大的抗組胺活性幾何異構(gòu)體有立體選擇性。一般反式體(E)的活性高于順式體(Z)。光學(xué)異構(gòu)體也有立體選擇性。這些顯示出具有立體選擇性活性的藥物，手性中心必須是位于鄰近芳環(huán)的部位；若手性中心位于鄰近二甲氨基的部位，其異構(gòu)體之間的活性和毒性均無(wú)很大差異。第三十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三過(guò)敏介質(zhì)與抗過(guò)敏藥第二節(jié)AllergicMediatorsandAntiallergicAgents第三十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三曲尼司特

Tranilast

通過(guò)抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，抑制Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞膜穩(wěn)定性，從而抑制顆粒膜與漿膜的融合，阻止過(guò)敏介質(zhì)的釋放。可用于治療過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性鼻炎和季節(jié)性枯草熱等。第三十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三第三節(jié)HistamineH2-ReceptorAntagonistsandAntiulcerAgents

組胺H2受體拮抗劑和抗?jié)兯幬锏谌唔?yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三抗?jié)兯幬锏姆诸?lèi)抗酸藥（30年代開(kāi)始）抑制胃酸分泌藥（70年代開(kāi)始）抗微生物藥物（90年代以后）粘膜保護(hù)藥第三十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三組胺

Histamine在20世紀(jì)40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)、胃分泌等生理調(diào)節(jié)。第三十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三由于要尋找的拮抗劑是與組胺競(jìng)爭(zhēng)同一受體，且與組胺受體的結(jié)合力應(yīng)大于組胺，但又不能激活受體使其產(chǎn)生生理作用。這類(lèi)拮抗劑必須具有組胺的某些特征，即應(yīng)保留組胺分子中的部分結(jié)構(gòu)特征，有利于被組胺受體所識(shí)別，包括可能有助于鍵合的化學(xué)基團(tuán)。但在結(jié)構(gòu)上不完全與組胺相似。第四十頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三保留部分改變部分組胺的結(jié)構(gòu)改造第四十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三組胺激活受體受體結(jié)合點(diǎn)額外功能基拮抗受體假想的H2受體拮抗劑第四十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三為組胺激動(dòng)劑，大劑量使用時(shí)具有微弱的拮抗胃酸分泌的作用。證實(shí)了原設(shè)想。先導(dǎo)化合物Nα-脒基組胺第四十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三化合物SKF91486拮抗活性增加6~8倍，但仍有部分激動(dòng)作用。將連接咪唑環(huán)和胍基的碳鏈延長(zhǎng)為3個(gè)碳原子。第四十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三第一個(gè)無(wú)激動(dòng)作用、僅有微弱的拮抗作用的化合物。硫脲化合物SK&F91851用極性較大但不帶電荷的非堿性基團(tuán)取代強(qiáng)堿性胍基。第四十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三硫脲化合物SK&F91863為化合物SK&F91851的同系物，碳鏈延長(zhǎng)為4個(gè)碳原子。沒(méi)有激動(dòng)作用的純競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，拮抗活性顯著增加。第四十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三碳鏈為4個(gè)碳原子，鏈端為堿性較弱的甲基硫脲。拮抗作用較N-脒基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好，第一個(gè)具有特色的H2受體拮抗劑?？诜o(wú)效。布立馬胺（Burimamide）第四十七頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三將一個(gè)次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，咪唑環(huán)的堿性降低；在咪唑環(huán)的5位引入甲基，對(duì)H2受體的選擇性有所提高甲硫咪脲（Metiamide）第四十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三甲硫米特的體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大10倍，是一個(gè)有效的抑制劑，曾試用于治療胃潰瘍。然而，在初步臨床研究的700個(gè)病例中，觀(guān)察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥，盡管藥后可以恢復(fù)，試驗(yàn)被迫終止。第四十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三甲硫米特產(chǎn)生粒細(xì)胞減少的原因最終歸結(jié)于分子結(jié)構(gòu)中硫脲基團(tuán)，于是轉(zhuǎn)向于非硫脲結(jié)構(gòu)的H2受體拮抗劑的研究。這些胍類(lèi)化合物體外的活性比甲硫米特低約20倍，但是無(wú)激動(dòng)活性，而是純拮抗作用。第五十頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三西咪替丁Cimetidine的發(fā)現(xiàn)為了減少堿性，在胍的亞氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性、臨床作用和副作用都符合臨床的要求。第五十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三

合理藥物設(shè)計(jì)RationalDrugDesign在生理病理知識(shí)基礎(chǔ)上提出相對(duì)合理的假說(shuō)，來(lái)設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。近代藥物化學(xué)研究的主要方法。第五十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三含柔性連接鏈類(lèi)咪唑類(lèi)呋喃類(lèi)噻唑類(lèi)哌啶甲苯醚類(lèi)第五十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三1、咪唑類(lèi)

西咪替丁

Cimetidine為第一代H2受體拮抗劑，臨床用于治療胃潰瘍、十二指潰瘍、上消化道出血等。第五十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三西咪替丁的副作用中斷用藥復(fù)發(fā)率高，需維持治療；有抗雄激素的作用，引起男性乳房發(fā)育、婦女乳溢等；有精神紊亂等中樞副作用。第五十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三2、呋喃類(lèi)將西咪替丁的甲基咪唑環(huán)換成二甲氨甲基呋喃環(huán)，氰基亞胺基換成硝基甲叉基而得到雷尼替?。≧anitidine）。第五十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三雷尼替丁的特點(diǎn)較西咪替丁強(qiáng)5~8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等。副作用較西咪替丁小，無(wú)抗雄激素作用和中樞副作用，但停藥后也出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率低于西咪替丁。第五十七頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三曼尼希反應(yīng)氯代S-烴化縮合縮合雷尼替丁的合成第五十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三法莫替丁

Famotidine將西咪替丁的甲基咪唑環(huán)換成胍基噻唑環(huán)，胍基換成氨磺酰脒基而得到。3、噻唑類(lèi)第五十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三法莫替丁的特點(diǎn)目前選擇性最高和作用最強(qiáng)的H2受體拮抗劑，無(wú)西咪替丁的抗雄激素作用。為西咪替丁的20倍，雷尼替丁的7.5倍。作用時(shí)間也長(zhǎng)，每日口服1次?？芍委熚?、十二指腸潰瘍、消化道出血等。第六十頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三4、哌啶甲苯醚類(lèi)得到一系列強(qiáng)效長(zhǎng)效的哌啶甲苯醚類(lèi)H2受體拮抗劑。第六十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三羅沙替丁

Roxatidine具有強(qiáng)效抑制胃酸分泌作用，相當(dāng)于西咪替丁的4~6倍；生物利用度高達(dá)90%以上；耐受性極好，無(wú)抗雄激素副作用。第六十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三第四節(jié)ProtonPumpInhibitor質(zhì)子泵抑制劑第六十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三

質(zhì)子泵抑制劑ProtonPumpInhibitor又稱(chēng)H+/K+-ATP酶抑制劑，直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶。可以治療各種原因引起的消化性潰瘍，比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑作用強(qiáng)、治愈率更高、治愈速度更快。第六十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三奧美拉唑

Omeprazole

第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑。對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和由His、G、Ach、食物等引起的胃酸分泌皆有強(qiáng)而持久的抑制作用。對(duì)胃和十二指腸潰瘍的治療優(yōu)于H2受體拮抗劑，治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少。第六十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期三