結(jié)節(jié)病發(fā)病機制及診治進展

關(guān)于結(jié)節(jié)病發(fā)病機制及診治進展第一頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三概述結(jié)節(jié)病是不明原因的多系統(tǒng)的肉芽腫性疾病，常發(fā)生于中青年人，主要表現(xiàn)為兩肺門淋巴結(jié)腫大、肺部滲出、眼部和皮膚病變，肝、脾、淋巴結(jié)、唾液腺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉、骨骼、和其他器官也可以累及。最常累及的臟器是肺和機體的淋巴系統(tǒng)。AJRCCM.1999,160:736第二頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三遺傳易感性特殊環(huán)境暴露免疫反應(yīng)結(jié)節(jié)病病因與發(fā)病機制第三頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三遺傳因素

人類白細胞組織相容性抗原（HLA）病因與發(fā)病機制保護性?

HLA-typesDR1DR4易感性?

HLA-typesDR3DR17DR18DR8DR9Inaetal,Chest.1989Martinettietal,AJRCCM.1995Berlinetal,AJRCCM.1997第四頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三環(huán)境因素1.感染病毒(皰疹病毒、EB病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、柯薩奇病毒、CMV)伯氏疏螺旋體痤瘡丙酸桿菌、痤瘡棒狀桿菌結(jié)核菌和其他分枝桿菌組織胞漿菌肺炎衣原體病因與發(fā)病機制第五頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三免疫過程（T細胞驅(qū)動的免疫反應(yīng)）2、疾病部位的T細胞聚集和單核細胞的聚集結(jié)節(jié)病患者的支氣管肺泡灌洗液研究顯示和正?；颊呦啾扔蟹闻菥奘杉毎麛?shù)量的增加巨噬細胞數(shù)量的增長反映了局部增生和外周血單核細胞的募集3、肉芽腫的形成和修復(fù)過程病因與發(fā)病機制第六頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三臨床表現(xiàn)肺部累及表現(xiàn)（>90%病人）

呼吸困難、咳嗽、胸痛：30-50%咯血：罕見杵狀指：罕見爆裂音：<20%氣道高反應(yīng)性：20%胸水、胸膜增厚和鈣化、乳糜胸、氣胸：罕見

第七頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三臨床表現(xiàn)肺外受累表現(xiàn)1、上呼吸道結(jié)節(jié)?。?%-10%）鼻腔阻塞鼻痂鼻腔流血、流涕、流膿臉部疼痛喘鳴和失嗅

喉部結(jié)節(jié)?。s19%）間接喉鏡：特征性的會厭上雙側(cè)對稱的彌漫性水腫。

第八頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三臨床表現(xiàn)肺外受累表現(xiàn)2、皮膚損害（25%患者）結(jié)節(jié)性紅斑（erythemanodosum)：提示急性結(jié)節(jié)病，小腿前面的（也可少見于大腿，臀部，手臂）紅色的柔軟的溫暖的高出皮膚的結(jié)節(jié)樣水腫改變，6-8周內(nèi)自然消失；

第九頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三臨床表現(xiàn)肺外受累表現(xiàn)3、神經(jīng)性結(jié)節(jié)?。ǎ?0%）

周圍神經(jīng)和顱神經(jīng)損害最常見腦實質(zhì)損害大約占神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病的50%腦膜受累占20%-40%脊神經(jīng)受累＜1O%腦脊液（CSF）分析（Lym↑,CD4/CD8↑，蛋白↑）并可用來排除結(jié)核、真菌

Neurologist.2010,16:2

CurrOpinPulmMed.2010,16:472第十頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三臨床表現(xiàn)肺外受累表現(xiàn)4、心血管受損臨床估計：5%、尸檢估計：30%最常見：束支傳導阻滯(26%)和完全性房室傳導阻滯室性心律失常發(fā)生率22%-4O%室性早搏和完全性房室傳導阻滯是猝死的主要原因(占67%)心包積液發(fā)生率僅為3%，可呈血性超聲心動圖無特異性（舒張功能障礙，心室填塞以及明顯的A波的存在是左心室壁結(jié)節(jié)病侵犯的特征性表現(xiàn))即使心內(nèi)膜心肌活檢未見肉芽腫，結(jié)節(jié)病患者ECG(24hHolter)異常、鉈201心肌顯象異常，應(yīng)考慮肉芽腫

第十一頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三臨床表現(xiàn)肺外受累表現(xiàn)6、眼部疾病葡萄膜炎（最常見：虹膜睫狀體炎；多見的雙側(cè)典型表現(xiàn)：視神經(jīng)乳頭變形)第十二頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三臨床表現(xiàn)肺外受累表現(xiàn)8、腎臟損害（20%-30%）腎結(jié)石為主要表現(xiàn)9、鈣代謝異常血鈣↑ 2-10%尿鈣↑ 30%10、胃腸道和肝臟損害

胃腸道：＜1%活動性肝炎：發(fā)熱和觸痛性肝腫大肝結(jié)節(jié)病：類似于原發(fā)性膽汁性肝硬化，但抗線立體抗體陰性，AKP和γ-GT與膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶成比例升高第十三頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三診斷方法影像學檢查1、X線胸片檢查胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大（75-90%)：雙肺門及縱隔淋巴結(jié)對稱性腫大伴有肺內(nèi)結(jié)節(jié)狀、網(wǎng)狀或斑片狀陰影；胸內(nèi)結(jié)節(jié)分為5期分期胸部X線表現(xiàn)臨床比例臨床診斷可靠率自愈率0期無異常5-10%13%不詳I期肺門淋巴結(jié)腫大，肺部無異常50%98%60-90%II期肺部彌漫性病變，伴肺門淋巴結(jié)腫大25%89%50-60%III期肺部彌漫性病變，不伴肺門淋巴結(jié)腫大15%52%＜30%IV期肺纖維化5-10%0第十四頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三診斷方法影像學檢查2、CT及高分辨率CT（HRCT）檢查CT：部分患者可出現(xiàn)呈彌漫性分布的肺實質(zhì)性改變，很少形成空洞，一旦形成，則考慮感染或是癌性空洞；HRCT：對于微結(jié)節(jié)的檢出率較普通CT高；改善了對結(jié)節(jié)和網(wǎng)狀病變,增厚的小葉間隔,淡薄的毛玻璃樣高密度影的探知水平，對結(jié)節(jié)病的認知和處理更有價值；第十五頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三診斷方法影像學檢查肺結(jié)節(jié)病HRCT典型特征淋巴結(jié)腫大:肺門，縱隔(右側(cè)支氣管旁)，雙側(cè)、對稱、邊界清楚；結(jié)節(jié):微結(jié)節(jié)(直徑2-4mm，邊緣清楚，雙側(cè))；大結(jié)節(jié)(直徑≥5mm，融合)；淋巴擴散：支氣管血管周圍，胸膜下，小葉間隔；纖維化:網(wǎng)狀致密影，牽拉性支氣管擴張，細支氣管擴張，體積減小；肺實質(zhì)異常改變以上肺和中肺為著

EurRespirJ.2012,40:750第十六頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三診斷方法影像學檢查肺結(jié)節(jié)病HRCT非典型特征淋巴結(jié)腫大:單側(cè)，孤立，前和后縱隔肺泡實變:腫塊樣高密度影，團塊，孤立性肺結(jié)節(jié)；融合的肺泡影(肺泡結(jié)節(jié)型)毛玻璃高密度影纖維囊性改變：肺大泡,肺氣腫,蜂窩肺改變（上肺和中肺為著）粟粒樣高密度影胸膜病變:積液，乳糜胸，血胸，氣胸，胸膜肥厚，鈣化霉菌球,曲霉球

EurRespirJ.2012,40:750第十七頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三蜂窩肺第十八頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三粟粒樣高密度影第十九頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三曲霉腫新月體征第二十頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三診斷方法支氣管鏡檢查2、經(jīng)支氣管鏡肺活檢：

目前確診結(jié)節(jié)病較為簡便和安全的活檢方法。TBLB不僅對Ⅱ期及Ⅲ期患者有診斷價值，對X線胸片陰性而僅有肺門淋巴結(jié)腫大的I期患者也能獲得陽性結(jié)果TBLB對x線胸片有異常的病例的陽性率為50％-80％對肺部無異常病例的陽性率有時也可達50％-60％第二十一頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三診斷方法支氣管鏡檢查3、經(jīng)支氣管鏡淋巴結(jié)針吸：

對于腫大的肺門和縱隔淋巴結(jié)，可經(jīng)支氣管鏡淋巴結(jié)針吸技術(shù)取得組織或細胞進行檢查，總體陽性率在60％左右[1]近年來隨著經(jīng)支氣管鏡超聲引導淋巴結(jié)針吸技術(shù)(EBUS-TBNA)的應(yīng)用，淋巴結(jié)穿刺陽性率陽性率可達95％以上[2]

[1]SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2004,21:147[2]Chest.2007,132:1298第二十二頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三診斷方法支氣管鏡檢查4、支氣管肺泡灌洗特征及臨床意義：

CD4/CD8>5+陽性活檢：證實結(jié)節(jié)病診斷；CD4/CD8>3.6-5，陰性活檢：結(jié)節(jié)病臨床診斷；CD4/CD8正常，陰性活檢：縱隔鏡或開胸肺活檢；CD4/CD8值變化大（敏感性低)50%仍需要行活組織檢查（Biopsy）CD4/CD8>3.5，特異性高50%可以避免Biopsy檢查第二十三頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三診斷方法血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(sACE)檢查sACE由上皮樣肉芽腫分泌sACE水平與病情嚴重程度和體內(nèi)“肉芽腫負荷”無相關(guān)性；活動期結(jié)節(jié)病sACE升高的陽性率只有50%-75%；sACE在結(jié)節(jié)病診斷上的敏感性是57%，特異性是90%;第二十四頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三診斷方法組織病理學檢查結(jié)節(jié)病的典型病理特征是非干酪樣壞死性上皮細胞樣肉芽腫但缺乏特異性結(jié)節(jié)病的病理診斷必須和臨床相結(jié)合，只有在排除了其他與結(jié)節(jié)病相似的肉芽腫病變（結(jié)核病、非典型分枝桿菌病、真菌感染、梅毒、克羅恩病、腫瘤、鈹肺、外源性過敏性肺泡炎等）才能作出結(jié)節(jié)病的診斷。常用的取材部位及方法有：淺表淋巴結(jié)活檢、支氣管鏡黏膜活檢、經(jīng)支氣管鏡肺活檢、支氣管針吸術(shù)以及開胸肺活檢和經(jīng)胸腔鏡活檢及縱隔淋巴結(jié)活檢等第二十五頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三結(jié)節(jié)病活動性判斷1、多系統(tǒng)損害，癥狀明顯或病情進展；2、胸部CT示磨玻璃影，認為它與肺泡炎有關(guān)提示病變?yōu)榛顒有裕?、18FDG-PET提示活動期結(jié)節(jié)病灶代謝明顯增高；4、肺功能的容量指標及彌散指標下降(VC減少≥1O%，CO減少≥1O%），預(yù)示病變惡化；5、BALF：淋巴細胞>28%或CD4/CD8>3.5提示結(jié)節(jié)病處于活動期[(肺泡炎)階段]；6、血清高水平sIL-2預(yù)示疾病進展期及激素治療指征；7、結(jié)節(jié)病活動期血清腺苷酸脫胺酶（ADA）水平增高BALF中ADA活性(67Ga掃描在肺內(nèi)顯著積聚者)明顯高于無肺內(nèi)顯著積聚的結(jié)節(jié)病患者。第二十六頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三治療絕對適應(yīng)癥：（1）肺部有彌漫性浸潤，特別是有癥狀惡化、持續(xù)性或進行性肺實質(zhì)浸潤以及中、重度肺功能損害者；（2）眼結(jié)節(jié)?。唬?）中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病；（4）心肌結(jié)節(jié)病；（5）脾功能亢進；（6）持續(xù)性高鈣血癥。

第二十七頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三治療相對適應(yīng)癥：（1）進行性或伴有癥狀的肺門淋巴結(jié)腫大者；（2）皮膚病變破損者；（3）鼻、咽、支氣管和關(guān)節(jié)病變者；（4）有較明顯全身癥狀者。第二十八頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三治療糖皮質(zhì)激素局部治療虹膜炎/葡萄膜炎鼻息肉支氣管滲出第二十九頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三治療糖皮質(zhì)激素全身治療開始劑量：強的松20-40mg/天，1-3月療效評價治療有效者：減至15mg/天，按計劃治療9-12個月如果3個月無效：提示可能