胃癌治療原則和化療方案

關于胃癌治療原則和化療方案第一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三

新輔助化療/圍手術期化療

局部進展期胃癌治療新模式!第二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三新輔助化療的適應征新輔助化療的目標：實現(xiàn)腫瘤降期；提高手術切除率減少術后復發(fā)轉移延長患者生存期盡量減少對患者身體狀況和臟器功能的影響以減少圍手術期并發(fā)癥

新輔助化療適用于：無遠處轉移的局部進展期胃癌（2A）第三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三新輔助化療藥物及方案的選擇來源于晚期胃癌化療：非單藥！高效、低毒：降期、安全手術根治性切除率高循證醫(yī)學證據個體化第四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三MagicStudy:圍手術期ECF化療

RANDOMIZEECFX3N=250N=253可切除的遠端食道和胃腺癌ECFX3手術手術入組時間:1994·7-2002·4CunninghametalNEJM2006第五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三MAGIC:術前ECF化療是否提高切除率?70%(166/240)16624014天單純手術N=2530.03P66%166/2530.6468%R0切除率-ITT169/250R0切除-ITT79%(169/219)R0切除率169R0切除219接受手術患者99天中位術前治療時間術前ECFN=250第六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三MAGIC:無進展生存時間*Logrankp-value=0.0001HazardRatio=0.66

(95%CI0.53-0.81)PatientsatriskCSCS25015999684632232531245742281580.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072163250190253EventsTotalCSCSProgression-freeSurvivalrate*包括疾病復發(fā)、進展、和任何原因導致的死亡第七頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三MAGIC:總體生存期PatientsatriskLogrankp-value=0.009HazardRatio=0.75

(95%CI0.60-0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072149250170253EventsTotalCSCSSurvivalrate第八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三可切除的胃和低位食道癌的圍手術期化療:明顯提高無進展生存時間明顯延長總體生存期MAGIC:結論CunninghametalNEJM2006第九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三新輔助化療評價及手術時機首方案無效的患者不在手術前再選擇二線化療新輔助化療盡量及時評價，最好不超過6周新輔助化療有效患者應根據分期和患者對治療的反應程度，決定手術時機。如達到目的，盡早手術，如患者一般狀況允許，化療停止三周左右手術為佳.第十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三新輔助化療推薦方案及療程應遵循高效低毒的原則，選擇聯(lián)合化療方案，盡量避免選擇單藥；可考慮的化療方案有：ECF（推薦分級為1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑（推薦分級為2），聯(lián)合紫杉烷類（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等術前化療周期數為2-3周期（2B）新輔助化療多結合術后輔助化療同時進行第十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三術后輔助化療第十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三術后輔助化療目前術后輔助化療尚未達成共識適用人群：有淋巴結轉移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神經受侵）國內推薦方案：ECF（ECX/EOX/EOF？)氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合紫杉烷類（?）卡培他濱、S1單藥第十三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三術后輔助化療基本原則術后輔助化療開始時間：術后各臟器功能基本恢復正常，應盡早進行，最好在術后4周左右開始，不宜超過8-12周如超過3月再進行輔助化療可能難以帶來生存益處手術分期越晚、淋巴結清掃越不徹底、高危因素越多，術后輔助化療的力度就應該越強。還需結合患者術后體力恢復情況、年齡和伴隨基礎疾病來進行選擇。如分期較早、高齡、體質差、營養(yǎng)攝入不足而又具有輔助化療適應征者，推薦采用口服氟尿嘧啶類單藥如卡培他濱化療。第十四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三胃癌術后輔助化療的療程尚無一致結論，歐美傾向于數月，日本多施行1年由于沒有進一步的循證醫(yī)學依據，部分專家建議沿用結腸癌的經驗

?以6月為合適??最長不超過12月？第十五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三術后放化療術后放化療目的：減少局部復發(fā)D0或D1切除術后患者，放化療有助于改善生存期。D2根治術后局部復發(fā)并非是主要的遠期生存影響因素，術后放化療是否會改善D2根治術后患者的遠期生存有待探討第十六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三列一下常用術后輔助化療方案第十七頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三晚期胃癌的姑息化療第十八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三晚期胃癌的姑息化療治療的目的：緩解癥狀，改善QOL，延長OS適應證：可能從全身化療中受益者基本條件：

?KPS評分≥60?預期壽命≥2個月

?重要臟器功能、血液生化學檢查基本正常禁忌證：

?伴有任何不可控制的內科疾病或嚴重感染需要治療者；

?伴有完全或不全腸梗阻、消化道活動性出血、穿孔等；

?生化、血液學檢查存在禁忌癥者第十九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三進展期胃癌三聯(lián)方案總生存研究治療方案n中位(months)1year(%)pWilsetal.JCO1991FAM1037.3220.004FAMTX10510.541Vanhoeferetal.

JCO2000FAMTX96NR280.73(FAMTXvsELF)ELF906.725FUP917.2270.77(FAMTXvsFUP)Webbetal.JCO1997FAMTX1306.1220.0005Watersetal.BJC1999ECF1268.737Rossetal.JCO2002MCF2858.732.70.315ECF2899.440.2之前，ECF是治療進展期胃癌的標準三聯(lián)治療方案第二十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三REAL-2:試驗設計未經治療的,胃癌-食管癌或胃癌(n=1002)Epirubicin+cisplatin+5-FU(ECF)Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)Epirubicin+oxaliplatin+5-FU(EOF)Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX)隨機化Cunninghametal.NEJM2008第二十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三REAL-2:療效（Efficacy）EfficacyECF

N=263ECX

N=250EOF

N=245EOX

N=244P:ECFvsEOXRR(%)41464248

1yearOS(%)37.740.840.446.8OS(mo)9.99.99.311.20.025Cunninghametal.ASCO2006LBA4017第二十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三REAL-2:總生存*卡培他濱非劣效于靜脈5-FU奧沙利鉑非劣效于順鉑Capecitabine (n=480)5-FU (n=484)10.99.612Estimatedprobability24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.80–0.99)*PerprotocolpopulationMonths244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.8–1.1)601.00.80.60.40.20.0

Oxaliplatin (n=474)Cisplatin (n=490)EstimatedprobabilityMonths00Cunninghametal.NEJM2008第二十三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三REAL-2:生存獲益*–ECFvsEOX*ITTpopulation12Months24360.80.60.40.20.01.00HR=0.80(95%CI:0.66–0.97)

Log-rankp=0.0211.29.9Estimatedprobability1-yr生存(95%CI)EOX(n=244)46.8

(40.4–52.9)ECF(n=263)37.7

(31.8–43.6)Cunninghametal.NEJM2008第二十四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三ECFEOFECXEOXGrade3/4non-haematologicaltoxicity,%36423345Grade3/4neutropenia,%42305128p-value

0.0080.00430.001REAL2:安全性綜合各項安全指標，EOX相對最好Cunninghametal.ASCO2006LBA4017第二十五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三REAL-2結論奧沙利鉑可以替代順鉑卡培他濱可替代5-FUEOX較ECF提高生存EOX是治療進展期胃癌的新標準Cunninghametal.NEJM2008第二十六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三晚期姑息化療與最佳支持治療相比化療可改善生存聯(lián)合化療優(yōu)于單藥三藥療效優(yōu)于兩藥，但毒性明顯增加對于老年體弱患者可選擇單藥希羅達或S1腫瘤全身播散、惡液質，腫瘤出血并發(fā)貧血等并發(fā)癥，這些患者無法耐受常規(guī)的聯(lián)合化療，臨床上可給予個體化的單藥化療，如化療有效，一般情況改善后可獲得聯(lián)合化療的機會療程尚未達成共識

第二十七頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三胃癌常規(guī)方案的選擇所有的選擇:1.5FU/CAPE/S-12.DDP+5FU3.OXA+CAPE/5FU4.ECF（ECX/EOX/EOF？)5.DCF（PF/DF/wDCF/DC/DX）6.CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP7.分子靶點藥物第二十八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三生物標志物的療效預測第二十九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三個體化化療

通過藥物基因組學對患者的基因進行檢測，如對一些疾病相關基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)檢測，進而發(fā)現(xiàn)對特定藥物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP差異，指導臨床開出適合每個個體治療的“基因處方”。不僅患者能獲得最佳治療效果，而且能避免藥物不良反應，真正達到“用藥個體化”的目的。第三十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三胃癌常用藥物氟尿嘧啶類（5-Fu、卡培他濱、S-1）鉑類（順鉑、草酸鉑）紫杉類（紫杉醇、多西他賽）蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素）伊立替康靶向藥物第三十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三5-Fu①——TS胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)DNA合成途徑中的一種限速酶。TS基因位于18號染色體p11.32，有7個外顯子、6個內含子，長16kb。5-FU通過尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷

(FdUMP)，F(xiàn)dUMP抑制TS而阻止腫瘤細胞DNA的合成。TS的高表達因為需要釋放足夠多的5-FU來抑制TS的活性，這就導致了對5-FU的耐藥。TS蛋白和基因的表達水平與5-FU

為基礎的胃癌患者化療療效呈負相關。第三十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三5-Fu②—二氫嘧啶脫氫酶,DPD)二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD)

1.DPD是一種內生嘧啶，是5-FU分解代謝的限速酶。2.DPD活性缺乏可導致5-FU體內清除受阻，半衰期顯著延長，分解減弱而合成增加，細胞毒性也相應增強；相反，當DPD高表達即活性增加時，5-FU分解增加而合成減少這樣就導致了耐藥。第三十三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期三胃癌的應用（2）——鉑類藥物ERCC1（ExcisionRepairCrossComplementGroup1，核苷酸切除修復交叉互補基因1）是第一個被發(fā)現(xiàn)的人類DNA損傷修復基因，位于19號染色體長臂，其編碼產物是高度保守的單鏈DNA核酸內切酶，參與DNA鏈的切割和損傷