MDR時代院內(nèi)感染診療思路

KPC流行現(xiàn)狀第一頁，共64頁。主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療與控制產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染第二頁，共64頁。PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對8類抗菌藥物中3類或3類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對8類抗菌藥物中6類或6類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感PDR（pandrugresistance，全耐藥）對所有代表性抗菌藥物均不敏感李春輝，吳安華.醫(yī)療機構(gòu)耐藥菌MDR、XDR、PDR的國際標準化定義專家建議（草案）.中國感染控制雜志,2011,10（3）：238-240.以銅綠假單胞菌為例8類抗PA抗菌藥物類別及代表性藥物氨基糖苷類（慶大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假單胞菌屬碳青霉烯類（亞胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假單胞菌屬頭孢菌素類（頭孢他啶，頭孢吡肟）；抗假單胞菌屬氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）；抗假單胞菌青霉素+酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦）；單環(huán)內(nèi)酰胺類（氨曲南）；膦酸類（磷霉素）；多粘菌素類（粘菌素，多粘菌素B）第三頁，共64頁。PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對8類抗菌藥物中3類或3類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對10類抗菌藥物中8類或8類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感PDR（pandrugresistance，全耐藥）對所有代表性抗菌藥物均不敏感李春輝，吳安華.醫(yī)療機構(gòu)耐藥菌MDR、XDR、PDR的國際標準化定義專家建議（草案）.中國感染控制雜志,2011,10（3）：238-240.以鮑曼不動桿菌為例10類抗PA抗菌藥物類別及代表性藥物氨基糖苷類（慶大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假單胞菌屬碳青霉烯類（亞胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假單胞菌屬頭孢菌素類（頭孢他啶，頭孢吡肟）；抗假單胞菌屬氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）；抗假單胞菌青霉素類+酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦）；單環(huán)內(nèi)酰胺類（氨曲南）；膦酸類（磷霉素）；多粘菌素類（粘菌素，多粘菌素B）四環(huán)素類（多西環(huán)素，替加環(huán)素）舒巴坦第四頁，共64頁。PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對≥3類抗菌藥物耐藥XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對除1或2種（粘菌素或替加環(huán)素）外的所有抗菌藥物耐藥PDR（pandrugresistance，全耐藥）對所有抗生素耐藥FalagasMEetal.ClinInfectDis2008;41:848-54.主要指革蘭陰性菌第五頁，共64頁。4MagiorakosAP,etal.ClinMicrobiolInfect.2012Mar;18(3)268-81.歐洲疾病預防控制中心（ECDC）和美國疾病控制與預防中心（CDC）對耐藥菌的定義：（耐藥是獲得性耐藥，不包括天然耐藥）多重耐藥multi-drugresistance（MDR）對在抗菌譜范圍內(nèi)的三類或三類以上抗菌藥物不敏感（包括耐藥和中介）在推薦進行藥敏測定的每類抗菌藥中，至少1種不敏感，即認為此類抗菌藥耐藥廣泛耐藥extremely-drugresistance（XDR）除1~2類抗菌藥（主要指多粘菌素和替加環(huán)素）外，幾乎對所有類別抗菌藥物不敏感（抗菌藥類別耐藥的確定同MDR）全耐藥pan-drugresistance（PDR）對目前臨床應用的所有類別抗菌藥物中的所有品種均不敏感MDRXDRPDRXDR定義第六頁，共64頁。臨床面臨問題1、革蘭陰性菌占臨床分離的近3/4

--“陰盛陽衰”7革蘭陰性菌73％（61709/84572）革蘭陽性菌27％（22863/84572）胡付品,中國感染與化療雜志2014;14(5):369-378CHINET2013臨床分離菌中革蘭陰性桿菌所占比例（%）第七頁，共64頁。我國院內(nèi)感染的主要耐藥菌：

產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬

G-菌是導致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.9%（2012）——73.0%（2013）我國耐藥形式嚴峻，耐藥G-菌檢出率高胡付品等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-329胡付品等.中國感染與化療雜志.2014;14(5):369-378產(chǎn)ESBL大腸埃希菌產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌*檢出率(%)*在G-菌中的檢出率革蘭陰性桿菌中的四大金剛54.031.813.3816.39第八頁，共64頁。9中國碳青霉烯類耐藥克雷伯菌屬（CRE）

顯著上升趨勢CHINETData臨床面臨問題2、革蘭陰性菌耐藥性嚴重第九頁，共64頁。10不動桿菌屬對多數(shù)抗菌藥的耐藥率>50%CHINET2009-2012臨床面臨問題2、革蘭陰性菌耐藥性嚴重第十頁，共64頁。MDR菌感染顯著增加患者死亡風險SchwaberMJ,etal.JAntimicrobChemother.2007;60(5):913-20.A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.產(chǎn)ESBLs-腸桿菌科細菌感染顯著增加死亡風險(RR:1.8595%CI:1.39-2.47,P＜0.001)死亡風險因素(RR)一項對納入16項相關(guān)的研究，對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌感染的菌血癥患者的死亡率和延遲治療方案對臨床治療結(jié)果的影響的薈萃分析患者相關(guān)的存活概率隨訪時間(天)

一項前瞻性、觀察隊列研究，對2007年8月至2011年12月，對納入758例因肺炎病情嚴重后入住ICU的患者，進行相關(guān)MDR菌感染風險抗菌臨床治療結(jié)果研究MDR細菌感染顯著增加死亡風險(RR:1.7695%CI:1.16–2.65,P=0.01)第十一頁，共64頁。MDR耐藥菌感染危害嚴重MDR菌感染（%）1..TsengCCetal.AmJInfectControl.2012;40(7):648-522.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(3):240–248MDR菌感染增加VAP患者死亡率1產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院時間更長2非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者P＜0.05住院時間（天）一項來自JMicrobiolImmunolInfect的對照性研究，評估致病菌感染對住院時間的影響。一項回顧性研究，評估臨床嚴重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗性抗菌治療對VAP患者死亡率的影響P=0.00949/9252/71n=19

n=385

第十二頁，共64頁。起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P<0.001起始未充分治療患者的21天死亡率是起始充分治療患者的3倍以上TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治療顯著增加產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率，因此，針對此類患者應采用起始優(yōu)先覆蓋治療第十三頁，共64頁。耐藥革蘭陰性菌對臨床造成嚴重威脅（CDC）CRE被列為“緊急威脅”MDRAB、MDRPA“嚴重威脅”14第十四頁，共64頁。導致革蘭陰性桿菌廣泛耐藥的的危險因素主要是長期的抗生素暴露，尤其是使用超廣譜抗菌藥物。XDR菌感染的危險因素主要是超廣譜抗生素暴露PatelSJ,etal.AmJInfectControl.2014Apr8.多變量分析：一項病例對照研究，納入2007年至2012年16個ICU病房的XDR-GNB感染患者，病例組103例，對照組195例，探討XDR-GNB感染的危險因素。第十五頁，共64頁。臨床面臨問題3、XDR治療棘手，甚至束手無策XDR細菌感染率和死亡率逐年增加，已成為當前細菌感染領(lǐng)域最為棘手的問題XDR感染的診治國內(nèi)外尚缺乏大型臨床研究數(shù)據(jù)的支持臨床醫(yī)生對XDR感染的診斷、治療和預防控制存在諸多困惑國際上也幾乎沒有專門針對XDR治療策略的共識和指南制定XDR共識的目的：為臨床XDR感染的診治、防控提供技術(shù)支持第十六頁，共64頁。XDR共識-規(guī)范化治療XDR/CR第十七頁，共64頁?；颊叽嬖谝韵赂呶Ｒ蛩亻L期住院(>14天)、入住ICU、既往接受抗菌治療、插管、機械通氣考慮可能存在MDR感染風險首先考慮產(chǎn)ESBL菌株感染既往接受頭孢菌素治療既往接受頭孢菌素治療增加產(chǎn)ESBL菌株感染風險，且國內(nèi)產(chǎn)ESBL菌株感染高發(fā)既往接受化療、皮質(zhì)激素治療、粒細胞缺乏等鮑曼不動桿菌定植考慮銅綠假單胞菌感染根據(jù)患者臨床表現(xiàn)/體征評估鮑曼不動桿菌定植可增加感染風險；但另一方面，臨床不動桿菌定植較為多見關(guān)注MDR風險，從容應對多重耐藥MDR感染治療原則：針對可能的致病菌，能單藥的就單藥；不能單藥的，選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療

中國醫(yī)學論壇報.2012年10月11日.A12-A13第十八頁，共64頁。XDR腸桿菌科細菌感染的臨床特征XDR腸桿菌科細菌可較長時間寄殖于腸道（達數(shù)月），導致耐藥菌在的傳播，另有部分攜帶菌可造成臨床感染。XDR感染診治與防控專家共識.2014.第十九頁，共64頁。XDR不動桿菌感染的臨床特征XDR不動桿菌感染最常見于醫(yī)院獲得性肺炎，主要發(fā)生在ICU病房有機械通氣的患者國內(nèi)近期的一項HAP流調(diào)顯示，不動桿菌屬為HAP的最常見病原菌，其中對碳青霉烯類耐藥為76.8%。劉又寧,等.中華結(jié)核與呼吸雜志2012;35(10):739-746.XDR感染診治與防控專家共識.2014.第二十頁，共64頁。XDR銅綠假單胞菌感染的臨床特征1.XDR感染診治與防控專家共識.2014.2.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識第二十一頁，共64頁。主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療與控制產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染第二十二頁，共64頁。2.盡量根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥；在所有藥物均不敏感時，選擇中介或有一定抑菌圈或最低抑菌濃度（MIC值）較接近敏感（或中介）折點的抗菌藥，大劑量聯(lián)合治療治療原則3.聯(lián)合用藥，XDR-GNB感染常需聯(lián)合使用抗菌藥4.根據(jù)PK/PD原理設定給藥方案，如增加給藥劑量、延長某些抗菌藥的滴注時間5.肝腎功能異常者、老年人，抗菌藥物的劑量應作適當調(diào)整6.盡可能消除感染的危險因素，積極處理原發(fā)疾病XDR-GNB感染的抗菌治療原則1.臨床標本中分離到XDR-GNB，特別是XDR鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌時，首先應區(qū)分是感染還是定植首先要區(qū)分是感染還是定植應根據(jù)耐藥菌的MIC值選擇抗菌藥物早期聯(lián)合治療應用PK/PD指導合理用藥充分的劑量和療程引流支持對癥第二十三頁，共64頁。為使抗菌藥物聯(lián)合時在體內(nèi)達到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：1234聯(lián)合應用的兩者中至少一種對病原微生物具較好的抗菌活性高度耐藥的抗菌藥物不應該用于聯(lián)合病原菌對兩者無交叉耐藥性，體外試驗呈協(xié)同或累加作用兩者具相似的藥代動力學特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114聯(lián)合用藥時抗菌藥物應具備的條件第二十四頁，共64頁。產(chǎn)ESBL細菌感染專家共識推薦首選碳青霉烯治療1.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)2010年5月第4卷第2期2.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：院內(nèi)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的肺炎、菌血癥、腹腔感染及復雜尿路感染，推薦碳青霉烯為首選藥物第二十五頁，共64頁。敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1922009年度Mohnarin耐藥監(jiān)測：血標本來源碳青霉烯類敏感率>99%，頭孢哌酮/舒巴坦敏感率<60%

碳青霉烯對大腸桿菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高第二十六頁，共64頁。碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌始終保持強大抗菌活性SMART研究顯示：產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對亞胺培南和厄他培南的敏感率最高亞胺培南厄他培南阿米卡星頭孢西丁頭孢他啶環(huán)丙沙星頭孢吡肟頭孢曲松敏感率(%)(年)一項全球性大型耐藥監(jiān)測，入選2002-2010年的30840株來自腹腔內(nèi)感染大腸埃希氏菌的臨床分離株，監(jiān)測厄他培南對大腸埃希菌的體外抗菌活性HawserSPetal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(3):224-8哌拉西林/他唑巴坦第二十七頁，共64頁。

碳青霉烯類顯著降低患者病死率采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332.Paterson

DLetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;39:31-7.使用碳青霉烯類治療的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者病死率最低，僅為3.7%病死率4/11碳青霉烯類單藥治療1/27喹諾酮單藥治療(環(huán)丙沙星)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑2/4頭孢菌素單藥治療2/5未使用適當抗菌藥物治療7/11第二十八頁，共64頁。產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

中介或耐藥率高PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333抗菌藥物中介或耐藥率(%)接種物效應哌拉西林/他唑巴坦0-53存在阿莫西林/克拉維酸37->80存在接種物效應即在高接種菌量時藥物對細菌的MIC值比標準接種菌量時明顯升高的現(xiàn)象即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應，其臨床療效也可能不佳產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高雖然部分小樣本研究顯示，β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認為其臨床療效還待大型研究進一步證實第二十九頁，共64頁。無論經(jīng)驗性治療還是靶向治療，碳青霉烯類組全因死亡率更低治療組亞組分析碳青霉烯組死亡率合計酶抑制劑組死亡率合計權(quán)重比值比數(shù)據(jù){置信區(qū)間}整體有效性：異質(zhì)性檢驗：全體事件：酶抑制劑復合制劑碳青霉烯類在經(jīng)驗性治療中，與β內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低VardakasKZetal.JAntimicrobChemother.2012Aug21.doi:10.1093/jac/dks301酶抑制劑復合制劑碳青霉烯類權(quán)重比值比數(shù)據(jù){置信區(qū)間}碳青霉烯組死亡率合計酶抑制劑組死亡率合計治療組亞組分析整體有效性：異質(zhì)性檢驗：全體事件：在靶向治療中，與β內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低第三十頁，共64頁。產(chǎn)ESBL腸桿菌科細菌治療中，如果細菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感，可以使用通常應用于輕中度感染的患者主要的治療藥物是哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的地位第三十一頁，共64頁。主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染第三十二頁，共64頁。2012年中國CHINET

非發(fā)酵菌對大多數(shù)常見藥物的敏感率為52%臨床分離的非發(fā)酵菌（包括假單胞菌和不動桿菌屬）對受試藥物的敏感率為52-68%敏感率(%)舒巴坦他唑巴坦汪復等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.第三十三頁，共64頁。針對MDR鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌或產(chǎn)KPC細菌的感染β-內(nèi)酰胺類（碳青霉烯類）+氨基糖苷類喹諾酮類粘菌素類四環(huán)素類利福平β-內(nèi)酰胺類第三十四頁，共64頁。碳青霉烯類聯(lián)合不同藥物對銅綠和不動的體外試驗

均有不同程度的協(xié)同效應KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246第三十五頁，共64頁。2012年中國CHINET

不動桿菌屬對大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<50%敏感率(%)舒巴坦他唑巴坦除多粘菌素B和阿米卡星外，不動桿菌屬細菌對大多數(shù)受試抗菌藥物的敏感率為37-45%汪復等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.第三十六頁，共64頁。以碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

對MDR鮑曼不動的抗菌活性最佳碳青霉烯類加多粘菌素抗菌活性最優(yōu)亞胺培南+多粘菌素美羅培南+舒巴坦美羅培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/3022/3016/30JMedAssoThai2010;93(2):161-71第三十七頁，共64頁。亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強對25株MDR或泛耐藥(PDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亞胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246./2.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MIC文獻中FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用國內(nèi)FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0無關(guān)作用；2.0<FICIs拮抗作用第三十八頁，共64頁。LeeNY,KoWC,etal.Pharmacotherapy2007;27:1506-11.亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合抗耐亞胺培南鮑曼不動桿菌活性體外協(xié)同作用研究,4例患者∑FIC=部分抑菌濃度指數(shù).a

瓊脂稀釋法

b

舒巴坦為固定濃度8μg/mL舒巴坦亞胺培南亞胺培南+舒巴坦b亞胺培南+舒巴坦(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)棋盤法設計(∑FIC)第三十九頁，共64頁。碳青霉烯類與舒巴坦制劑聯(lián)合

對鮑曼不動桿菌具有很好的協(xié)同作用亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染死亡率含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類+氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率(%)KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246第四十頁，共64頁。MDR或PDR鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎的專家共識：

無論何種方案，碳青霉烯類皆是必不可少的藥物碳青霉烯類藥物延長給藥時間能增強對MDR鮑曼不動桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148第四十一頁，共64頁。《熱病》鮑曼不動桿菌感染：

如果碳青霉烯類敏感，則首選碳青霉烯類39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南HAP培養(yǎng)結(jié)果回報后的特異性治療若鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類敏感，首選碳青霉烯類；若碳青霉烯類耐藥，可用多粘菌素E(一線)，或替加環(huán)素(二線)熱病/桑福德抗微生物指南一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23(4):332–339第四十二頁，共64頁。2012年中國CHINET

銅綠假單胞菌大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<80%除多粘菌素B和阿米卡星外，銅綠假單胞菌對大多數(shù)受試抗菌藥物的敏感率為60-75%敏感率(%)他唑巴坦舒巴坦汪復等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.第四十三頁，共64頁。碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類

對銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和(FICIs)，F(xiàn)ICIs=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MICFICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0部分協(xié)同作用；1.0<FICIs≤4.0無關(guān)作用；4.0<FICIs拮抗作用MIC50/90:亞胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12第四十四頁，共64頁。碳青霉烯類聯(lián)合方案覆蓋銅綠假單胞菌的協(xié)同作用RevistadaSociedadeBrasileiradeMedicinaTropical.2013.46(3):299-303,第四十五頁，共64頁。銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對銅綠假單胞菌的有效率>70%有效率(%)對30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究研究采用ETI評估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時乙藥的MICETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI

≥8非常好。有效率為好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42+磷霉素第四十六頁，共64頁。碳青霉烯類聯(lián)合治療KPC感染可增加殺菌活性碳青霉烯類抗生素（如亞胺培南、美羅培南及厄他培南）與阿米卡星聯(lián)合治療KPC感染，殺菌活性較單藥治療強Log菌落數(shù)CFU/mLC16菌株時間(h)Log菌落數(shù)CFU/mLC17菌株時間(h)C38菌株Log菌落數(shù)CFU/mL時間(h)C50菌株Log菌落數(shù)CFU/mL時間(h)GC:細菌生長對照組;AMK:阿米卡星;ETP:厄他培南;IPM:亞胺培南;MEM:美羅培南；采用時間-抑菌曲線方法評估阿米卡星、厄他培南、亞胺培南計美羅培南對4中非重復的KPC菌株，比較聯(lián)合和單藥的殺菌活性LeJ,etal.JClinMedRes.2011May19;3(3):106-10.

第四十七頁，共64頁。含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合方案治療KPC感染

顯著降低死亡率在聯(lián)合治療方案中包含碳青霉烯類抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合治療方案6/3122/72死亡率%DaikosGL,etal.AntimicrobAgentsChemother.2014Apr;58(4):2322-8.第四十八頁，共64頁。含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案

優(yōu)于不含碳青霉烯類方案TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev.2012;25(4):682-707治療失敗率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：≥2種有效藥物，其中之一為碳青霉烯類B：氨基糖苷類單藥C：碳青霉烯類單藥D：≥2種有效藥物，不含碳青霉烯類E：替加環(huán)素單藥F：黏菌素單藥G：治療不當A組優(yōu)于D、E、F和G組（A組相對于D、E、F和G組的P值非別為、0.03、<0.0001和<0.0001）。產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染患者的結(jié)局按治療方案組分類一項系統(tǒng)回顧，納入34項研究的298例患者進行分析。主要目的是了解不同治療方案對產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染的臨床療效5/14第四十九頁，共64頁。雙碳青霉烯類方案

有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長體外恒化器條件下KPC354菌株在24h內(nèi)細菌密度變化(多利培南MIC，4mg/mL)對照組厄他培南單藥多利培南單藥多利培南聯(lián)合厄他培南時間(h)給藥方案D2gq8hD2gq8h+E1gq24hD2gq8h+E2gq24hD：多利培南；E：厄他培南24小時內(nèi)LogCFU/mL變化多利培南單藥或聯(lián)合厄他培南的不同給藥方案在鼠大腿感染模型對KPC354的治療效果比較P

<0.008P<0.006BulikCC,etal.AntimicrobAgentsChemother.201