急性髓系白血病的診斷治療

1急性髓系白血病的診斷治療AML的臨床表現(xiàn)貧血發(fā)熱出血器官和組織浸潤舉例

APL—由于易并發(fā)DIC而出現(xiàn)全身廣泛出血。急性粒單核細胞白血病和急性單核細胞白血病—由于白血病細胞浸潤易出現(xiàn)牙齦增生、腫脹、皮膚結(jié)節(jié)等。2實驗室檢查血細胞計數(shù)：骨髓檢查:

(1)細胞形態(tài)學—骨髓涂片（診斷）、細胞化學、病理活檢、電鏡超微結(jié)構(gòu)；

(2)免疫表型分析（分型）

(3)細胞遺傳學（判斷預后）

(4)分子遺傳學（判斷預后）

組成MICM診斷模式。3血細胞計數(shù)：

(1)多數(shù)患者確診時有不同程度的貧血—正細胞、正色素。

(2)白細胞(WBC)常增高(APL多正?；驕p少)。

WBC100x109/L稱高白細胞白血病。

(3)90%以上的患者血小板減少。

(4)外周血涂片可出現(xiàn)比例不等的原始及幼稚細胞。4骨髓

(1)有核細胞增生明顯或極度活躍，少數(shù)可呈增生活躍、減低。

(2)原始或幼稚髓系細胞大量增生，比例明顯增加。紅細胞系統(tǒng)通常減少(紅白血病時增多，且伴形態(tài)異常)。

(3)巨核細胞一般減少。

(4)白血病細胞形態(tài)：可出現(xiàn)Auer小體(鑒別AML與ALL)。5常見急性白血病的細胞化學特點ALL急性粒細胞急性單核細胞POX(—)分化差的原始細胞(-)—(+)(-)—(+)

分化好的原始細胞

(+)—(+++)PAS(+)塊狀或(-)或(+)，彌漫性(-)或(+)，彌漫顆粒狀淡紅色性淡紅或顆粒狀非特異(-)(-)或(+)，NaF抑制(+),NaF抑制率酯酶(NCE)率50%50%ALP增強減低或(-)正?；蛟鰪?1976年法(F)、美(A)、英(B)三國協(xié)作組提出了一個急性白血病的形態(tài)學分型方案(FAB分型)及診斷標準，將急性白血病分為ALL和AML兩大類及其亞型。ALL分為L1、L2、L3，AML分為M1—M6。

1985年進行修改(主要是將急性巨核細胞白血病劃為M7)，1991年又提出AML未分化型(M0)。目前FAB分型已被各國廣泛采用,幼稚細胞比例30%。(?)

急性白血病分型7

骨髓形態(tài)學分類(FAB)

原、幼紅細胞≥50%ANC原、幼紅細胞<50%ANC原始細胞≥30%原始細胞<30%原始細胞<30%原始細胞≥30%NECNECNECNECAML-M6MDSAML,M0–M5,M7

圖1.急性髓系白血病診斷步驟

ANC:全部骨髓有核細胞；NEC:非紅系骨髓有核細胞8AML的FAB分類:1．M0(急性髓系白血病微分化型)

骨髓中原始細胞≥90%(非紅系)，形態(tài)為胞漿大多透亮或中度嗜堿，無嗜天青顆粒及Auer小體，核仁明顯。細胞化學過氧化酶及蘇丹黑B染色3%。免疫表型證明為髓系。NEC計數(shù)是指不包括漿細胞、淋巴細胞、組織嗜堿細胞、巨噬細胞及所有有核紅細胞的骨髓有核細胞計數(shù)。92．M1(急性粒細胞白血病)

骨髓原粒細胞(Ⅰ+Ⅱ型)≥90%(非紅系),其中至少有3%的原粒細胞過氧化酶或蘇丹黑染色陽性，早幼粒細胞以下的各階段粒細胞或單核細胞<10%。3.M2(急性粒細胞白血病)

原粒細胞(Ⅰ+Ⅱ型)占30%～<90%(非紅系)，早幼粒細胞以下至中性分葉核粒細胞>10%，單核細胞<20%。104．M3（急性早幼粒細胞白血病，APL）：骨髓中以異常的多顆粒早幼粒細胞為主。5．M4(急性粒單核細胞白血病)6．M5(急性單核細胞白血病)：又分二種亞型。

M5a:骨髓原始單核細胞Ⅰ+Ⅱ型≥80%(非紅系)。

M5b:骨髓原始單核細胞Ⅰ+Ⅱ型<80%(非紅系),

其余為幼稚及成熟單核細胞等。11急性粒單核細胞白血?。∕4）：有下列多種情況

(1)骨髓原始細胞>30%(NEC)，原粒細胞加早幼、中性中幼及其他中性粒細胞占30%～<80%，不同成熟階段的單核細胞(常為幼稚及成熟單核細胞)>20%。

(2)骨髓象如上述，外周血中單核細胞系（包括原始、幼稚及成熟單核細胞）≥5×109∕L。

(3)骨髓象如上述，外周血單核細胞<5×109/L,而血清溶菌酶以及細胞化學支持單核系細胞數(shù)量顯著者。

(4)骨髓象類似M2而單核細胞>20%，或血清溶菌酶超過正常（11.5±4㎎∕L）的3倍，或尿溶菌酶超過正常（2.5㎎/L）的3倍。

(5)骨髓象類似M2,而外周血單核細胞≥5×109∕L時亦可劃分為M4。12M4Eo（急性粒單核細胞白血病伴嗜酸粒細胞增多）：除具有上述M4各型特點外,骨髓嗜酸粒細胞>5%（NEC）,其形態(tài)除有典型的嗜酸顆粒外，還有大而不成熟的嗜堿顆粒，核常不分葉，細胞化學氯乙酸酯酶及PAS染色明顯陽性。

AML-M4Baso：急性粒單核細胞白血病伴嗜堿粒細胞增多。137．M6(紅白血病)：(有核紅)紅細胞系≥50%，骨髓原始細胞(原粒細胞或原單核細胞，非紅系)Ⅰ+Ⅱ型≥30%。8.M7(急性巨核細胞白血病)：骨髓原巨核細胞≥30%，如原始細胞呈未分化型，形態(tài)不能確定時，應作電鏡血小板過氧化物酶活性檢查，或用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa或Ⅲa或ⅧR:Ag以證明其為巨核細胞系。如骨髓干抽，有骨髓纖維化，則需骨髓活體組織檢查，用免疫酶標技術證實有原巨核細胞增多。

14我國AML的形態(tài)學分型

1980年9月和1986年9月分別在我國蘇州市和天津市召開了全國白血病分類分型討論會。兩次會議在討論FAB分類的基礎上，提出國內(nèi)AML的形態(tài)學分型診斷標準，使國內(nèi)的診斷標準盡可能地與國外的FAB分型相吻合。15

我國首次提出的亞急性粒細胞白血病列為AML-M2b：粒細胞系比例明顯增多，以異常的中性中幼粒細胞為主，形態(tài)明顯異常，核漿發(fā)育顯著不平衡，胞漿呈橘黃色或偏堿，含中性顆粒，常有空泡，有1～2個大核仁，有時中性晚幼粒細胞仍可見核仁，核可有凹陷，在核凹陷處有一淡染區(qū)(細胞化學常在此處呈團塊狀染色)。

原粒細胞常增多，但可<30%。FAB分型對該類型的描述為：AML-M2，以II型原始粒細胞為主，部分細胞具有粒系成熟分化的特點。16異常中幼粒，核旁“朝陽紅”

17

國際上組成了白血病的MIC研究協(xié)作組，并分別于1985年、1986年、1987年提出了ALL、AML和骨髓增生異常綜合征(MDS)的MIC分型。

目前，急性白血病的診斷是以形態(tài)學為基礎，結(jié)合免疫學、細胞遺傳學和分子生物學檢驗(MICM)的綜合性診斷——WHO診斷分型。18WHO與FAB的兩大區(qū)別AlowerblastthresholdforthediagnosisofAMLintheWHOclassification（原始細胞下限從30%降為20%）thecategorizationofcasesofAMLintouniqueclinicalandbiologicsubgroupsintheWHOclassification.

（對AML根據(jù)臨床和生物學特性進行分組）19ItisimportanttoemphasizethattherapeuticdecisionsforpatientswithMDS-relatedAMLshouldbebasednotonlyonthepercentageofblastsbutalsoonclinicalfindings,therateofdiseaseprogression,andgeneticdata.20AML的WHO分型2001年3月里昂會議上，國際血液學及血液病理學專家推出一個造血和淋巴組織腫瘤WHO新分型方案，該分型將FAB分型與MICM分型技術結(jié)合。

WHO2001分類中診斷AML的血或骨髓原始細胞下限從30%降為20%；當證實有克隆性重現(xiàn)性細胞遺傳學異常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)時，即使原始細胞<20%，也應診斷為AML。21FAB與WHO分型BLOOD，2013121:2424-2431newlydiagnosedpatientswith“AML,NOS.”22FAB與WHO分型BLOOD，2013121:2424-2431NPM1–andNPM1–/CEBPA–patientswithnewlydiagnosed“AML,NOS.”23I.AML伴有重現(xiàn)性細胞遺傳學異常

AML伴有t(8;21)(q22;q22).AML1(CBFα)/ETOAPL[AML伴有t(15;17)(q22;q11-12)及其變體.PML/RARα]AML伴有骨髓異常嗜酸粒細胞[inv(16)(p13;q22)或

t(16;16)(p13;q11).CBFβ/MYH11X]AML伴有11q23(MLL)異常

II.AML伴MDS相關改變此前有MDS

此前無MDSIII.AML，治療相關性烷化劑相關性表鬼臼脂素相關性（有些可能是淋巴細胞性）其他

IV.AML不另做分類（沿用FAB標準）

M0M1M2M4M5M6M7

急性嗜堿粒細胞白血病急性全髓增殖癥伴有骨髓纖維化

V.系列不清的急性白血病急性髓系白血病(AML)*(WHO)24AML-myelodysplasia-relatedchangesBlood.2009;113(9):1906252008WHO關于AML和相關的前體腫瘤分類伴重現(xiàn)性細胞遺傳學異常的AML

AML伴t(8;21)(q22;q22);RNUX1-RNUX1T1AML伴inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11APL伴t(15;17)(q22;q12)；PML-RARAAML伴t(9;11)(p22;q23)；MLLT3-MLLAML伴t(6;9)(p23;q34)；DEK-NUP214AML伴inv(3)(q21q26.2)或t(3;3)(q21;q26.2)；RPN1-EVI1AML(原始巨核細胞)伴t(1;22)(p13;q13)；RBM15-MKL1AML伴NPM1突變(建議分類)AML伴CEBPA突變(建議分類)26伴骨髓增生異常改變的AML治療相關性髓系腫瘤AML，不另做分類型(NOS，或非特指型)AML微分化型

AML不成熟型

AML成熟型急性粒單核細胞白血病急性原始單核細胞和單核細胞白血病急性紅白血病純紅血病紅白血病(紅系/髓系)

急性原始巨核細胞白血病急性嗜堿粒細胞白血病急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化27髓系肉瘤Down綜合征相關的髓系增殖性疾病一過性髓系造血異常

Down綜合征相關的髓系白血病原始漿細胞樣樹突細胞腫瘤

系列不清的急性白血病單獨分類，沒有歸入AML。281.AML伴有t(8;21)(q22;q22).AML1(CBFα)/ETO(RUNX1-RUNX1T1

)

形態(tài)學多為FAB分型的AML-M2(國內(nèi)形態(tài)學分型的AML-M2b)。約占AML的5%，占FAB分型中M2型的10%，

免疫表型：髓系標志CD13+、CD33+、MPO+，淋系抗原常有CD19+、CD56+,通常CD34+,有時TdT呈弱陽性。具有特異的t(8;21)(q22;q22)和AML1-ETO融合基因；部分患者無t(8;21)，但融合基因陽性；多數(shù)還伴有性染色體丟失或del(9)(q22)等繼發(fā)性染色體異常。MDS伴t(8;21)的問題？一.伴重現(xiàn)性細胞遺傳學異常的AML292.急性早幼粒細胞白血病(APL)伴t(15;17)(q22;q12);PML-RARA：

約占AML的5-8%。形態(tài)學為FAB分型的AML-M3。分為M3（粗顆粒型）和M3v(細顆粒型)兩型。

M3的核形和大小不規(guī)則，常為腎形核或雙葉核；胞漿內(nèi)充滿粗大的嗜天青顆粒，部分細胞胞漿則充滿細小的粉塵狀顆粒；Auer小體粗大，常呈“柴束狀”，電鏡表現(xiàn)為六邊形的管狀結(jié)構(gòu)；MPO染色強陽性；近25%的患者AE染色弱陽性。30M3v白血病細胞胞漿中嗜天青顆粒細小而密集分布，也可無顆?；蛏兕w粒，多為雙葉核形，易與急性單核細胞白血病混淆，但仍可見少量的白血病細胞有典型的M3細胞特點。

患者WBC常顯著增高，MPO染色強陽性，與急性單核細胞白血病不同；ARTA治療復發(fā)的患者異常早幼粒細胞的胞漿常呈強嗜堿性。313233

免疫表型：CD33+、CD13+，CD34和HLA-DR常陰性，CD15-或弱陽性，常共表達CD2和CD9。

M3和M3v都有特征性的t(15;17)和PML-RARα融合基因，少數(shù)患者因復雜易位而檢測不到t(15;17)，但PML-RARα融合基因陽性。343.AML伴inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11：

約占AML的5%-8%，主要見于年輕患者。

形態(tài)學多為FAB分型的AML-M4(國內(nèi)形態(tài)學分型的AML-M4E0)。有粒細胞和單核細胞分化特征，偶見僅粒系而無單核系成分，或僅單核系的病例。骨髓可見各階段嗜酸粒細胞，數(shù)量通常增多，但有時可<5%。

免疫表型：CD13+、CD33+、MPO+；單核細胞分化標志可有CD14+、CD4+、CD11b+、CD11c+、CD64+、CD36+和溶菌酶，亦可共表達CD2。35

細胞遺傳學異常：以inv(16)居多，而t(16;16)較少；兩者都形成CBFβ-MYH11融合基因。inv(16)有時核型分析不易發(fā)現(xiàn)，這時融合基因檢測應陽性。

由于inv(16)/t(16;16)和t(8;21)均涉及組成核心結(jié)合因子（CBF）的CBFβ和AML1基因易位，發(fā)病機制上存在共同之處，因此常將二者并稱為CBFAML。3637384.AML伴t(9;11)(p22;q23)；MLLT3-MLL：

發(fā)生于各年齡段，但以兒童多見。占成人AML的2%，兒童AML的9-12%。

臨床上有兩類AML患者易見11q23或MLL基因異常，一為嬰兒AML，一為拓樸異構(gòu)酶Ⅱ(TopoII)抑制劑治療相關性AML。細胞形態(tài)常表現(xiàn)為M4或M5，以M5a多見。39

免疫表型：白血病細胞CD33、CD65、CD4和HLA-DR高表達，CD13、CD14和CD34通常較弱。大部分成人病例表達單核細胞分化標志CD14、CD4、CD11b、CD11c、CD64、CD36和溶菌酶，不成熟標志CD34、CD117和CD56表達程度不一。

與11q23易位相關的染色體區(qū)帶或基因多達30余種，均涉及MLL基因重排。在AML中最常見的易位類型為t(9;11)(p21;q23)、t(11;19)(q23;p13.1)和t(11;19)(q23;p13.3)，分別形成MLL-AF9、MLL-ELL和MLL-ENL融合基因。少數(shù)正常核型或＋11的患者MLL基因不重排，而是發(fā)生內(nèi)部部分竄聯(lián)重復突變。405.AML伴t(6;9)(p23;q34)；DEK-NUP214：

占AML的0.7-1.8%。兒童及成人發(fā)病的中位年齡分別在13歲和35歲，預后差。

多具有AML成熟型或急性粒-單核細胞白血病的形態(tài)特征。

免疫表型：MPO、CD13、CD33、CD38和HLA-DR陽性。大多數(shù)患者表達CD117、CD34和CD15，部分患者表達單核細胞標志CD64。約50%的患者TdT陽性，但其它淋系標志罕見。

416.AML伴inv(3)(q21q26.2)或t(3;3)(q21;q26.2)；

RNP1-EVI1：

占AML的1-2%。多以貧血就診，血小板數(shù)多正常或升高，巨核細胞病態(tài)造血明顯。

原始細胞通常表達CD13、CD33、CD34、CD38和HLA-DR。部分病例CD41和CD61陽性。427.急性巨核細胞白血病伴t(1;22)(p13;q13)；

RBM15-MKL1：

占AML的不到1%。最常見于Down綜合征的嬰幼兒(≤3歲)，尤其是女嬰；發(fā)病中位年齡4個月。多有臟器腫大，尤其是肝臟。

PB和BM中原始細胞類似非特指的急性巨核細胞白血病所見。

原始巨核細胞表達CD41和/或CD61、MPO陰性，更為成熟的血小板相關抗原CD42較少表達。粒系相關抗原CD13和CD33可以陽性。通常不表達CD34、CD45、HLA-DR、TdT及淋系標志。CD36陽性是本型特征之一。438.AML伴基因突變(建議分類)：

(1)AML伴NPM1突變:

發(fā)病率隨年齡增高，占兒童AML的2-8%，成人的27-35%。核型正常的成人AML中45-64%存在NPM1突變。

(2)AML伴CEBPA突變：

占所有AML的6-15%，在核型正常的AML中占15-18%。44強調(diào)：

(1)伴AML伴t(8;21)(q22;q22);RNUX1-RNUX1T1

(2)AML伴inv(p13.1q22)或

t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11

(3)APL伴t(15;17)(q22;q12)；PML-RARA

只要出現(xiàn)即可診斷，不強調(diào)骨髓原始細胞比例20%。45二.AML伴MDS相關改變：

分為兩種情況：

(1)繼發(fā)于MDS或MDS/MPD；

(2)MDS相關遺傳學改變。

(3)有多系病態(tài)造血。主要見于老年人，常伴有嚴重全血細胞減少。46MDS相關遺傳學改變47

主要特征：(1)細胞形態(tài)學—治療前周血或骨髓中原始細胞≥20%，且髓細胞系中至少兩系≥50%的細胞有病態(tài)造血。

粒細胞病態(tài)造血表現(xiàn)為中性粒細胞胞漿顆粒減少、核分葉減少或異常分葉，該特征有時血比骨髓涂片更明顯；紅細胞病態(tài)造血表現(xiàn)為巨幼樣變、核碎裂、核分葉或多核、環(huán)狀鐵粒幼細胞，胞漿空泡，PAS陽性；巨核細胞病態(tài)造血表現(xiàn)為小巨核、單葉核或多核巨核細胞。48(2)免疫表型—通常CD34+、CD13+、CD33+，常異常表達CD56和/或CD7，原始細胞多表達多藥耐藥糖蛋白(MDR1)。

(3)遺傳學—細胞遺傳學異常類似于MDS所見，如-7/del(7q)、-5/del(5q)、+8、+9、+11、del(11q)、del(12p)、-18、+19、del(20q)、+21以及t(2;11)、t(1;7)；累及3q21和3q26的易位如inv(3)(q21;q26)、t(3;3)(q21;q26)或ins(3;3)常有血小板增多，累及3q25者常無血小板增多。49三.治療相關性髓系腫瘤(2008WHO)：

(AML和MDS，治療相關性2001WHO)

烷化劑相關性

放射治療相關性

表鬼臼脂素相關性(有些可能是淋巴細胞性)

其他(抗代謝藥、抗微管類藥物)50

治療相關性AML和MDS由于使用細胞毒化療和/或放射治療所致，主要分為烷化劑/放射治療相關性和拓樸異構(gòu)酶Ⅱ(TopoⅡ)抑制劑相關性兩類。

如有特異的形態(tài)或遺傳學異常可歸類到其它相應的類別，但需冠名“治療相關”。511.烷化劑/放射治療相關性AML/MDS：

常在接受這些致突變劑5～6年(10～192個月)內(nèi)發(fā)病。約2/3患者表現(xiàn)為MDS,多符合難治性血細胞減少伴多系病態(tài)造血(RCMD)，1/3患者為有多系病態(tài)造血AML或RAEB。

主要特征：(1)細胞形態(tài)學—髓系細胞呈病態(tài)造血表現(xiàn)，約25%病例有嗜堿粒細胞增多，少數(shù)可有Auer小體，轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽≌叨酁锳ML成熟型、次為急性粒單核細胞/單核細胞白血病、紅白血病和急性巨核細胞白血病，但很少轉(zhuǎn)為APL。骨髓活檢25%病例呈低增生性，15%病例有不同程度骨髓纖維化。52(2)免疫表型—呈現(xiàn)異質(zhì)性，常CD34+、CD13+、CD33+，可異常表達CD56和/或CD7，原始細胞MDR1高表達。

(3)遺傳學—細胞遺傳學異常類似MDS、伴多系病態(tài)造血AML所見，復雜核型異常更為常見。532.TopoⅡ抑制劑相關性AML：

常在使用鬼臼毒素(VP16、VM26)、阿霉素、表阿霉素者發(fā)生，從接受這些治療到白血病發(fā)病的潛伏期為2～3年(6個月～5年)。患者常無先期MDS階段，一開始即表現(xiàn)為急性白血病，且多為急性粒單核/單核細胞白血病，或為AML有成熟型、APL、伴病態(tài)造血AML、急性巨核細胞白血病等，偶有ALL。

細胞遺傳學多累及11q23(MLL)異常，如t(9;11)、t(11;19)、t(6;11),也有21q22易位如t(8;21)、t(3;21),以及inv(16)、t(8;16)、t(6;9)。轉(zhuǎn)為APL者有t(15;17)(q22;q12),轉(zhuǎn)為ALL者有t(4;11)(q21;q23)。54四.AML不另做分類(沿用FAB標準)AML微分化型(占AML的不到5%)—M0AML不成熟型—M1AML成熟型；約占AML的10%。M2急性粒單核細胞白血病—M4急性原始單核細胞∕急性單核細胞白血病—M5急性紅白血病根據(jù)有無原始細胞顯著增多而分為M6a(紅白血病，即FAB分型中的M6)和M6b(純紅血病)兩類。

M6a骨髓中有核紅細胞比例≥50%，且原始細胞(原粒/單核)≥20%(NEC)；

M6b為有核紅細胞惡性增殖性疾病，紅系比例80%(形態(tài)像未分化的細胞或原紅細胞)，且無原始粒細胞顯著增多。急性巨核細胞白血病55骨髓有核細胞中紅系前體細胞50%時的可能診斷BM紅系周血/骨髓診斷前體細胞比例50%周血或骨髓有核細胞中AML伴多系病態(tài)造血原始細胞20%不成熟紅系前體細胞原始細胞少見純紅血病80%

50%周血和骨髓有核細胞中急性紅/髓白血病原始細胞20%(紅白血病)(骨髓非紅系20%)50%周血和骨髓有核細胞中MDS原始細胞20%(骨髓非紅系20%，20%？)56M0AML微分化型：

白血病細胞形態(tài)上難以確認為AML或ALL，POX、SBB和CE染色陰性(原始細胞陽性率<3%)(未再強調(diào)原始細胞≥90%，NEC)，AE和NBE染色陰性或弱陰性，與單核細胞不同。電鏡下可見原始細胞胞漿內(nèi)的小顆粒、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)胞漿、高爾基體或核膜上MPO染色陽性。

免疫表型：多數(shù)表達CD13、CD34、CD38、CD117和HLA-DR，不表達粒-單核細胞成熟相關抗原CD11b、CD14、CD15、CD64和CD65。60%的患者CD33陽性。B和T細胞特異標志cCD22、cCD79a、cCD3均陰性。

57急性巨核細胞白血病

要求骨髓原始細胞20%，其中50%的原始細胞為巨核系。約占AML的3-5%。原始巨核細胞胞體積較大，核圓或稍不規(guī)則，呈鋸齒狀，染色質(zhì)細網(wǎng)狀，有1-3個核仁；胞漿嗜堿性，常無顆粒，可有明顯空泡或假偽足；一些患者以小原始細胞為主，核漿比高，類似于淋巴；同一患者中可見大、小原始細胞。原始細胞偶呈小簇分布。58急性嗜堿粒細胞白血病

為AML的一種罕見類型(<1%)?？捎衅つw浸潤、器官腫大及高組胺血癥的表現(xiàn)。患者白血病細胞向嗜堿性粒細胞分化，部分患者為CML的急性變。外周血可有或無原始細胞。59急性全髓增殖癥伴有骨髓纖維化

是一類罕見的AML類型，主要見于成人?？蔀樵l(fā)性，也可繼發(fā)于烷化劑或放療后。

骨髓穿刺不易成功。骨髓病理顯示髓系增生活躍以上，紅系、粒系和巨核系均有不同程度增生；包括原始細胞在內(nèi)的不成熟粒細胞散布于骨髓切片，較晚期階段有核紅細胞成簇分布可較明顯；大量巨核細胞異常增殖，大小不一，且發(fā)育異常：核常不分葉，染色質(zhì)松散；胞漿嗜酸性，可使PAS反應更為明顯；VIII因子相關抗原和CD61可為陽性。骨髓纖維化程度不一，網(wǎng)狀纖維顯著增生，而膠原纖維增生較少見。60髓系肉瘤(myeloidsarcoma)

為原粒細胞或幼稚髓系細胞腫瘤。既可在急、慢性髓系白血病、MPD、MDS發(fā)生之前、發(fā)生同時出現(xiàn)，也可作為AML復發(fā)時的首發(fā)表現(xiàn)。好發(fā)于顱骨、副鼻竇、胸骨、肋骨、脊柱、骨盆的骨膜下骨結(jié)構(gòu)，以及淋巴結(jié)和皮膚。

免疫表型：粒細胞肉瘤可表達CD13、CD33、CD117、MPO；原單核細胞肉瘤可表達CD14、CD11b、CD11c、溶菌酶和CD68。髓系肉瘤多表達CD43,對不明來源而CD43+、CD3-的腫瘤應考慮髓系腫瘤，應進一步檢測MPO、溶菌酶、CD61等更特異標志。61系列不明的急性白血病診斷時確定某一細胞群是否具有多系特征所需的標記(WHO2008)髓系髓過氧化物酶(流式、免疫組化或細胞化學)或單核細胞分化(至少具備以下兩條：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶)T細胞系胞漿CD3(CyCD3，流式或免疫組化)或膜CD3(混合型急性白血病中少見)。B細胞系(需要多種抗原)(1)CD19強表達。另外，CD79a、CyCD22、CD10至少一種強陽性?；?/p>

(2)CD19弱表達，CD79a、CyCD22、CD10至少兩種強陽性62急性未分化型白血病(AUL)伴t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1的混合型急性白血病伴t(v;11q23);MLL重排的混合型急性白血病B-髓混合型急性白血病(不另做分類)T-髓混合型急性白血病(不另做分類)混合型急性白血病(不另做分類),罕見類型其它系列不明的白血病自然殺傷(NK)細胞淋巴母細胞白血病/淋巴瘤系列不明的急性白血病(WHO2008)

具體分類63急性未分化型白血病缺乏T或髓系特異性標記：無cCD3和MPO表達，無B細胞系特異標記cCD22、cCD79a表達或強表達CD19。缺乏巨核細胞或漿細胞樣樹突細胞的特征原始細胞表達HLA-DR、CD34，和/或CD38，TdT可以陽性。起源于造血干細胞64急性白血病的鑒別診斷與再生障礙性貧血等的鑒別與骨髓增生異常綜合征的鑒別與類白血病反應的鑒別實體腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移的鑒別65

AML的療效標準

2003年Cheson等報道的國際協(xié)作組(包括美國、意大利、西班牙、英國、荷蘭等)關于急性髓系白血病診斷、治療反應標準的修訂報告。

形態(tài)學無白血病狀態(tài)

骨髓穿刺涂片中幼稚細胞5%(至少計數(shù)200個有核細胞)，無Auer小體和髓外白血病持續(xù)存在。66形態(tài)學完全緩解(CR)

患者應達形態(tài)學無白血病狀態(tài)，脫離輸血，無髓外白血病表現(xiàn)。中性粒細胞絕對計數(shù)1.0109/L，血小板100109/L。

(1)細胞遺傳學完全緩解(CRc)治療前有染色體異常的患者緩解后染色體恢復為正常核型。

(2)分子水平完全緩解(CRm)指分子生物學和多維流式細胞儀檢測結(jié)果。主要用于治療前有特殊遺傳學標志和免疫表型特點的患者，治療后轉(zhuǎn)為陰性。

(3)形態(tài)學完全緩解而血細胞計數(shù)未完全恢復(CRi)符合CR的臨床和骨髓標準，但仍有中性粒細胞減少(1.0109/L)或血小板減少(100109/L)67部分緩解(PR):

血細胞計數(shù)符合CR標準，骨髓幼稚細胞比例5%-25%(同時應較治療前下降50%以上)。若仍可見Auer小體，即使幼稚細胞5%也應定為PR。治療失敗包括治療后未能達CR，甚至達不到PR的患者。治療失敗分為5型：

(1)耐藥：誘導治療結(jié)束后生存7天，患者的外周血或骨髓內(nèi)仍存在白血病細胞。

(2)骨髓抑制期死亡。

(3)原因尚不肯定(A誘導治療結(jié)束后7天內(nèi)死亡；B誘導治療結(jié)束7天后死亡，外周血無幼稚細胞；C在誘導治療期間死亡)。

(4)形態(tài)學復發(fā)。

(5)分子或細胞遺傳學復發(fā)。68復發(fā)

(1)形態(tài)學復發(fā)：CR患者外周血中又出現(xiàn)白血病細胞，骨髓中幼稚細胞5%或出現(xiàn)新的病態(tài)造血。髓外出現(xiàn)形態(tài)學可證實的白血病細胞亦為復發(fā)。

(2)分子和/或遺傳學復發(fā)：已達細胞遺傳學或分子水平完全緩解的患者又出現(xiàn)細胞遺傳學或分子異常。69急性白血病的治療支持治療化療干細胞移植70支持治療高白細胞白血病的處理：羥基脲、預防腫瘤溶解感染的防治：感染是AL最常見的并發(fā)癥占AL死亡原因的第一位。及時抗生素的應用，中性粒細胞絕對值低于1.0109/L時可預防性抗感染。糾正貧血：80g/L，濃縮紅細胞出血合并癥預防及治療：出血原因—(1)血小板減少，血小板輸注—；(2)白血病細胞促凝物質(zhì)釋放、凝血因子消耗—血漿、凝血因子補充；(3)白血病細胞浸潤血管壁；(4)藥物。營養(yǎng)支持：維持水電解質(zhì)平衡，保證熱量。易進食高蛋白、高熱量、易消化食物。71

白血病的化療

腫瘤/白血病化學治療起始于第二次世界大戰(zhàn)，即以氮芥治療惡性淋巴瘤，以葉酸拮抗劑治療兒童急性淋巴細胞白血病。由于新的化療藥物的不斷發(fā)現(xiàn)，以及采用聯(lián)合化療等策略的實施，近二十年來白血病的治療獲得長足進步。72急性白血病化療流程診斷誘導緩解治療維持治療鞏固強化治療治愈復發(fā)緩解后治療CRNR干細胞移植73成年及老年患者治療的進步FrederickRetal,Hematology2010:62-8674AML的治療

合適的誘導治療方案準確地判斷危險度恰當?shù)木徑夂笾委?，分層治療老年性AML難治、復發(fā)AML的治療75AML治療中的問題

合適的誘導治療方案

準確地判斷危險度恰當?shù)木徑夂笾委熇夏晷訟ML難治、復發(fā)AML的治療76CRAML誘導治療的細胞動力學77

完全緩解率不同預后危險組的緩解率遠期生存不同危險組的遠期生存非移植患者的遠期生存誘導治療的風險如何評價誘導治療？78AML治療的發(fā)展歷史AML的現(xiàn)代治療始于1960s的晚期。30多年前美國CALGB的一系列研究證明：

(1)阿糖胞苷連續(xù)輸注更有效；

(2)DA3+7方案優(yōu)于2+5方案；

(3)DNR較阿霉素毒副作用小；

(4)DNR用量小于45mg/m2療效明顯下降；

(5)AraC200mg/m2/d的療效并不優(yōu)于100mg/m2/d，6-TG不增加療效。

因此奠定了DA3+7方案的地位。79DA3+7thegoldenstandardofAMLinductiontherapy(?)DNR45mg/m2dd.13ARA-C100/200mg/m2c.i.dd17CRrate:60-70%80誘導治療中涉及的一些問題不同蒽環(huán)類、蒽醌類藥物的優(yōu)劣？DNR的合適劑量？中、大劑量AraC的應用價值？其他化療藥物的聯(lián)合應用—HHT老年AML誘導治療劑量是否應降低？繼發(fā)性白血病或預后不良細胞遺傳學的患者是否應改變方案？柔紅霉素45-60mg/m2/dx3d，AraC100-200mg/m2/dx7d(3+7方案)是否仍是標準的一線方案？8145mgVs90mgDNR-ECOGstudyDNR90mg/m2,3dAra-C100mg/m2,7dDNR45mg/m2,3dAra-C100mg/m2,7dAML17-60yrsN=657

CytogeneticstratificationUnfavorable,intermediateAllo-SCTFavorableAuto-SCTRCRInductionPost-remission

NEnglJMed2009;361:1249-1259.8245mgVs90mgDNR

CompleteremissionandoverallsurvivalP=0.003P=0.004P=0.45P＜0.00183InductionTherapyForAMLPatientsWithDaunorubicinDoseOf60Mg/m2and90Mg/m2ResultsInSimilarCompleteResponseRate,Relapse-FreeandOverallSurvival(France,2013ASH)年齡60歲，非APL和CBF-AMLDNR60mg/m2組340例，DNR90mg/m2組62例60mg/m2

組CR率72%，至少CRi78%(p=0.412)90mg/m2

組CR率74%，至少CRi87%(p=0.073)84BertoliSetal.Blood2013;122:6685IDA與DNR誘導治療的比較方案病例數(shù)CR率（%）OS（月）參考文獻IA6080*19.5*Blood,1991,77:1666DA605813.5IA1077012.9*Blood,1992,79:313DA107598.7IA10571*24.7JClinOncol,1992,10:1103DA1135823.1DNR45mg/m2,Ara-C100mg/m2,IDA12-13mg/m2*p<0.0586DNRvs.IDA大于50歲Ara-C200mg/m27天DNR180或240mg/m2

分3-4天Ara-C200mg/m2

7天IDA36mg/m2

分3-4天JCO2013，31:321.87SurvivalOSDNR的3年預期治療率為9.8%IDA的3年預期治愈率為16.6%P=0.18JCO2013，31:321.P=0.1388IDA與DNR的meta分析比較BrJHaematol.2013;161:19289EORTC-GIMEMAAML-12JCO2014，32:21990HA——DA(1983)

HAD(1991)

HAD、HAM、HAA(安丫啶)、HAE(2002年報道)

HAD(中劑量Ara-C)(2009年報道)

HAD(標準量)：HAD(中劑量)隨機比較HHT為基礎的誘導方案91用法：HHT2.5-3mg/m2.d7天，

AraC100mg/m2.q12h7天；

DNR40mg/m2.d3天。治療144例患者，總CR率73.6%。HA方案為76.0%DA方案為70.2%

兩方案均可使75%的CR患者在用藥1-2療程內(nèi)達到緩解。本組患者中單用HA或DA方案治療未獲緩解，再互換方案(HA治療不緩解者換用DA，反之亦然)重新誘導的28例中，14例(50%)又獲CR。HA、DA的比較5年生存率達39%。1988年第一次報道結(jié)果(90、93年)92AML誘導治療中大劑量ARA-C的應用2.DA“3+7+3”方案

DNR45mg/m2/dAraC100mg/m2/d,d1-72g/m2/q12h,d8-10PetersdorfSH，etal.SWOG-9500.

Am.J.Hematol.82:1056–1062,2007ALSG－DAT方案：

DNR50mg/m2/d，d1-3；

Ara-c3g/m2/q12h,第1、3、5、7天；

VP1675mg/m2/d7天

932006年Kern和Estey比較分析了ALSG、SWOG、AMLCG三家采用大劑量或標準劑量AraC誘導治療AML的結(jié)果。結(jié)果表明HD-AraC可以改善60歲以下原發(fā)AML:

CR率無提高不延長OS顯著延長LFS緩解質(zhì)量好Cancer2006,107:11694EORTC-GIMEMAAML-12DNR50mg/m2/d，d1，3，5VP16：50mg/m2/d，d1-5Ara-C100mg/m2/d，d1-10DNR50mg/m2/d，d1，3，5VP16：50mg/m2/d，d1-5Ara-C3g/m2/q12h，d1，3，5，7JCO2014，32:21995OSJCO2014，32:219P=0.00996IDAC-HADvs.SDAC-HAD**CRrate(%)*P<0.05Am.J.Hematol.2009,84:422–427.97IDAC-HADvs.SDAC-HAD**3year-OS*P<0.05Am.J.Hematol.2009,84:422–427.98誘導治療方案IDAC-HADHHT2mg/m2/d,7dDNR40mg/m2/d,3dAra-c100mg/m2,4dAra-c1g/m2/Q12h,3dSDAC-HADHHT2mg/m2/d,7d，DNR40mg/m2/d,3d，Ara-c100mg/m2,7d99總體治療反應P=0.041P=0.003P=0.149100不同危險組CR率P=0.894P=0.061P=0.023101誘導治療與OSP=0.224P=0.347ID-Ara-cSD-Ara-cID-Ara-cSD-Ara-c102雙誘導治療(doubleinduction)：第二階段誘導治療于誘導治療的第20-22天開始?？梢蕴岣呔徑赓|(zhì)量、延長緩解期。序貫誘導治療(timed-sequentialinduction)：于誘導治療的第8-10天開始。理論基礎是—第一階段治療后相對靜止的白血病細胞開始進入細胞周期，第二階段的應用可以最大限度的殺傷白血病細胞。

HD-AraC的應用，可以提高RFS。其它誘導治療方案103CRAML雙誘導、序貫治療104CladribineIntegration-PALGstudyDNR60mg/m2,dAra-C200mg/m2,7dFlud25mg/m2,5dDNR60mg/m2,3dAra-C200mg/m2,7dAML16-60yrsN=652CytogeneticstratificationIntermediate,adverseAllo-SCTifhaddonorFavorableintermediateandadversewithoutdonorMaintenance2yearsRCRInductionPost-remission

JClinOncol.2012;30:2441-8DNR60mg/m2,3dAra-C200mg/m2,7d2-CdA,5mg/m2,5d105CR-DACvs.DAp=0.02p=0.02p=0.01106Survival(DACvs.DA3+7)DACvs.DAP=0.02JClinOncol.2012;30:2441-2448107NCCN關于(2013、2014年齡60歲，無前驅(qū)血液病史患者)AML的誘導治療建議：

(1)臨床試驗

(2)SD-AraC(100-200mg/m2/d7天，連續(xù)輸注)+IDA12mg/m2/d或DNR90mg/m2/d(3天)(7+3方案。I類推薦)

(3)SD-AraC(200mg/m2/d7天，連續(xù)輸注)+DNR60mg/m2/d(3天)+cladribine

5mg/m2x5天(I類推薦)

(4)HD-AraC2g/m2/q12hx6d或3g/m2/q12hx4d+IDA12mg/m2/d或DNR60mg/m2/d(3天)(1療程，2B類推薦）

(配型相合的同胞或無關供體移植(2B類推薦)2012年以前）108AML治療中的問題

合適的誘導治療方案

準確地判斷危險度

恰當?shù)木徑夂笾委熾y治、復發(fā)的治療老年性AML109AML不良預后因素主要包括年齡≥60歲此前有MDS或MPN病史治療相關性/繼發(fā)性AML高白細胞(100109/L)合并CNS-L伴有預后差的染色體核型或分子學標志誘導化療2療程未達CR（再評估指征）……110急性髓系白血病的遺傳學預后因素遺傳學

細胞遺傳學分子遺傳學

FLT3突變

MLL-PTD

NPM突變、WT1突變

C/EBP突變、IDH1、IDH2突變、TET2……

表觀遺傳學？

BAALC表達、ERG、MN1

……

1112009ASH112Blood.2010;116(3):354113成人AML細胞遺傳學與完全緩解率的關系GrimwadeD,etal,Blood,92:2322,1998.BloomfieldCD,etal,CancerRes,58:4173,1998.SlovakM,etal,Blood,96:4075,2000，秘營昌，卞壽庚，王建祥等，中華血液學雜志，2005，114成人AML細胞遺傳學與5年生存率的關系GrimwadeD,etal,Blood,92:2322,1998.BloomfieldCD,etal,CancerRes,58:4173,1998.SlovakM,etal,Blood,96:4075,2000，秘營昌，卞壽庚，王建祥等，中華血液學雜志，2005，115染色體核型正常AML的遺傳學改變116

染色體核型正常AML遺傳學改變的預后意義

分子改變定位預后意義

FLT3-ITD13q12OS：縮短DFS：縮短

CRD：縮短

ERG過表達21q22.3OS：縮短

CIR：縮短

BAALC過表達8q22.3OS：縮短DFS：縮短

EFS：縮短

NPM1突變5q35OS：延長

CR率：提高

CEBPA突變19q13.1OS：延長DFS：延長

CRD：延長

MLL-PTD11q23OS：縮短EFS：縮短

CRD：縮短117

NCCN(2013、2014)建議的根據(jù)診斷篩查時的遺傳學特征將AML進行危險度分組:

危險組細胞遺傳學分子學異常

預后良好組inv(16);t(8;21)細胞遺傳學正常伴單純

t(16;16)NPM1突變或雙位點CEBPA突變

t(15;17)(無FLT3突變)

中等預后組正常核型t(8;21)、inv(16)、

＋8t(16;16)伴c-KIT突變

單純t(9;11)

其他非良好和不良的異常

預后不良組復雜核型(3種異常)細胞遺傳學正常伴單純

－5，－7，5q-，7q-FLT3-ITD突變

除t(9;11)外的11q23異常

T(3;3),t(6;9),t(9;22)

單體核型118歐洲專家委員會推薦的AML遺傳學預后分組(2009)119AML治療中的問題

合適的誘導治療方案準確地判斷危險度

恰當?shù)木徑夂笾委?/p>

難治、復發(fā)的治療老年性AML120緩解后治療根據(jù)危險度的分層治療鞏固治療治療周期的問題大劑量Ara-C(劑量、周期)

藥物/方案組合造血干細胞移植—異基因、自體移植維持治療靶向治療新的藥物121NCCN2013關于AML緩解后治療建議(60歲患者)122預后良好細胞遺傳學和/或分子異常組

(1)臨床試驗

(2)HD-AraC(3g/m2/q12h，第1，3，5天)3-4療程

(3)1-2療程HD-AraC為基礎的鞏固，后行auto-HSCT預后中等細胞遺傳學和/或分子異常組

(1)臨床試驗

(2)配型相合的同胞或無關供體移植

(3)HD-AraC(1.5-3g/m2/q12h，第1，3，5天)3-4療程

(4)1-2療程HD-AraC為基礎的鞏固，后行auto-HSCT(2014)治療相關性疾病或預后不良細胞遺傳學和/或分子異常組

(1)臨床試驗

(2)配型相合同胞或無關供體移植123AML的緩解后治療討論(一)短期強烈鞏固強化模式鞏固強化周期維持治療問題CALGB均為4個療程AML-92韓國5-6療程(3個療程

HD-AraC)124AMLn=1088DNR45mg/m2,d1-3(≤60y)30mg/m2,d1-3(＞60y)Ara-C200mg/m2,d1-7INDUCTIONCRn=693RANDOMIZEAra-C,4courses100mg/m2,d1-5400mg/m2,d1-53g/m2/12h,d1,3,5INTENSIFICATIONCALGB8525NEnglJMed.1994Oct6;331(14):896-903125中大劑量Ara-C早期臨床應用OSforPatients60YearsorYounger

DFSforAllPatientsOSforAllPatientsDFSforPatients60YearsorYounger

DFSforPatientsolderthan60Years

GALGB（1994）126中大劑量Ara-C對不同危險分層AML影響

（低危組）

GALGB（1998）

JALSGAML20113-4周期中大劑量Ara-C鞏固強化治療作為低危組的標準治療方案

大劑量Ara-C

對CBFAMLOS的影響127中大劑量Ara-C對不同危險分層AML影響

（中危組）CALGB1998OS，DFSforNormalcytogeneticsCALGB2005OSDFS128DFS,OSfortheintermediatecytogeneticriskgroup.JALSGAML2011MiyawakiSetal.Blood2011;117:2366-2372中大劑量Ara-C對不同危險分層AML影響

（中危組）129AML緩解后應予幾個療程的鞏固治療130MRCAML-12治療流程JClinOncol.

2010Feb1;28(4):586-595.131鞏固治療（4療程vs5療程）OSRFSP=0.8P=0.1JClinOncol.

2010Feb1;28(4):586-595.132MRC-AML15JClinOncol.2013;31(27):3360133鞏固治療（4療程vs5療程）OSRFSP=0.9P=0.7JClinOncol.2013;31(27):3360134HOVON/SAKK1353療程治療的遠期療效OSEFSNEnglJMed.2011;364(11):1027136

探討增強治療強度，縮短治療周期的可能性。緩解后標準劑量化療6療程可以明顯改善中位DFS和5年生存率。

(根據(jù)緩解后治療的療程數(shù)進行分組)A組鞏固強化治療<6療程104例

B組鞏固強化治療6療程40例

C組鞏固強化治療8療程20例血研所緩解后治療周期的探討秘營昌等,中華血液學雜志，2001，22：520137138AML緩解后治療的周期：

(1)一般為強化3-4療程化療。

(2)應參考MRD監(jiān)測結(jié)果：

MRD持續(xù)存在、逐漸增高者應調(diào)整治療；

MRD水平呈下降趨勢者可繼續(xù)原治療方案；

MRD轉(zhuǎn)陰性者可以停止治療。139NCCN指導原則中基本沒有提到AML的維持治療問題化療重組白細胞介素-2的治療HistamineIL-2+HistamineAML的緩解后治療討論(二)—維持治療140AML治療中的問題

合適的誘導治療方案準確地判斷危險度

恰當?shù)木徑夂笾委?/p>

難治、復發(fā)的治療老年AML141NCCN(2013、2014)關于年齡60歲AML患者的誘導治療建議

臨床一般情況較好(PS2)：(1)無預后不良細胞遺傳學和分子標志(良好細胞遺傳學和分子學標志)，無MDS病史、非治療相關性AML

(A)臨床試驗；

(B)標準劑量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2(優(yōu)先)或DNR45-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案；

(C)低強度治療，如皮下注射小劑量AraC、5-azacytidine或decitabine(IIB類)。(2014強調(diào)“更適合于老年患者，相對不適合于有并發(fā)癥的患者”；疾病不進展即可繼續(xù)應用)(D)中等強度治療(Clofarabine，IIB類)(2014已去除)142NCCN(2013、2014)關于年齡60歲AML患者的誘導治療建議臨床一般情況較好(PS2)：(2)治療相關性AML、繼發(fā)于MDS，預后不良核型或分子標志

(A)臨床試驗；

(B)低強度治療，如5-azacytidine或decitabine。

(C)中等強度治療(Clofarabine，IIB類)(D)標準劑量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2或(優(yōu)先)DNR45-60mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案。(2014強調(diào)“更適合于后續(xù)有可能行HSCT的患者”)143PS2；PS0-3，伴嚴重并發(fā)癥：

(A)臨床試驗；

(B)低強度治療，如5-azacytidine或decitabine。或皮下注射AraC(C)最好的支持治療(羥基脲、輸血)。PS0-3，伴嚴重并發(fā)癥：

(A)最好的支持治療(羥基脲、輸血)。

(B)小劑量化療，如5-azacytidine或decitabine?；蚱は伦⑸銩raCNCCN(2013、2014)關于年齡60歲AML患者的誘導治療建議144CR率Leukemia(2005)19,1324–1327145Leukemia(2005)19,1324–1327146Leukemia(2005)19,1324–1327147HOVONandSAKKDNR45mg/m23daysAra-C100mg/m27daysDNR90mg/m23daysAra-C100mg/m27daysOnecourseofAra-C1g/m26daysInductionregimenPostremissionNEnglJMed20