抗菌藥物合理應用和監(jiān)護

臨床藥師基本情況臨床藥師有專職臨床藥師7名，其中包括一名信息藥師專業(yè)：呼吸、心血管、ICU、兒科、血液、腎臟臨床藥師培訓專業(yè)：抗菌藥物、心血管、ICU

第一頁，共62頁。臨床藥師培養(yǎng)

2006年獲批衛(wèi)計委臨床藥師培訓基地2007年成為衛(wèi)計委臨床藥師制試點單位專科臨床藥師深入臨床一線參與臨床治療第二頁，共62頁。匯報提綱抗菌藥物相關基本概念抗菌藥物分類及代表藥物抗菌藥物臨床應用特點實踐和體會抗菌藥物臨床應用監(jiān)護第三頁，共62頁。

抗菌藥物病原體抗菌作用耐藥性抗病能力防治作用&不良反應體內過程人體致病第四頁，共62頁。細菌形態(tài)與結構按基本形態(tài)分為球菌雙球菌鏈球菌葡萄球菌桿菌螺形菌弧菌螺菌

第五頁，共62頁?？咕幬?/p>

病原體抗菌作用耐藥性抗病能力防治作用&不良反應體內過程人體致病第六頁，共62頁。1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1941年上市，標志著人類進入抗生素時代第七頁，共62頁。抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展1929AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素1940Florey&.Chain分離提純青霉素G成功，使其成為全身應用的抗生素并應用于臨床1940-1950從土壤中分離到多種抗生素產生菌，研制成功有臨床應用價值的抗生素包括鏈霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、紅霉素、卡那霉素、利福霉素1953Neuton&Abraham發(fā)現(xiàn)頭孢菌素C，對青霉素酶穩(wěn)定1959Beecham研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核，6-氨基青霉烷酸（6-APA）成功第八頁，共62頁。60年代半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽70年代頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素中推出酰脲類青霉素80年代頭孢菌素發(fā)展到第三代，新型β-內酰胺類出現(xiàn)，喹諾酮類抗菌藥崛起80年代后期－90年代中后期耐藥機制研究，針對耐藥機制開發(fā)新品種，主攻方向中仍為β-內酰胺類與氟喹諾酮類二大類。頭孢菌素發(fā)展到第四代。90年代頭孢烯類，碳青霉烯類，β-內酰胺酶抑制劑及口服高效頭孢菌素上市。氟喹諾酮類新品種的開發(fā)，側重在擴大抗菌譜，改變藥代動力學特點與降低不良反應第九頁，共62頁。應用現(xiàn)狀藥物使用和銷售量前100位的藥品中，抗菌藥物占30%；住院患者抗菌藥物的使用率為80%；外科手術患者抗菌藥物使用率為95%；住院患者抗菌藥物費用約占總費用近50%第十頁，共62頁。應用現(xiàn)狀抗菌藥物使用結果：細菌耐藥速度加快大腸埃希氏對喹諾酮類藥物耐藥大于70%金黃色葡萄球菌對青霉素耐藥大于80%不斷涌現(xiàn)的耐藥性問題2.藥物不良反應增多耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐萬古霉素腸球菌（VRE）耐萬古霉素葡萄球菌（VRSA）耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（包括NDM-1）多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）泛耐藥不動桿菌（PDR-AB）產ESBL腸桿菌科細菌

多重耐藥結核桿菌（XTB）第十一頁，共62頁。法律法規(guī)

2004年《抗菌藥物臨床應用指導原則》2008年《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知》482009年《關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》382010

年《中國國家處方集》2011年《醫(yī)療機構抗菌藥物臨床應用管理辦法》84號

2012年《抗菌藥物專項整治活動方案》32號第十二頁，共62頁。抗菌藥物臨床應用基本原則

診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥物盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物按照藥物的抗菌作用特點及體內過程特點選擇用藥（PK/PD)第十三頁，共62頁?？咕幬锱R床應用基本原則

抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂藥物選擇

給藥劑量給藥途徑給藥頻次用藥療程

第十四頁，共62頁?？咕幬锱R床應用基本原則抗菌藥物聯(lián)合應用要有明確指征病原菌尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的嚴重感染單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內膜炎或敗血癥等重癥感染需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產生耐藥性的感染由于藥物協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時應將毒性大的抗菌藥物劑量減少劑量可適當減少第十五頁，共62頁。抗菌藥物預防性應用的基本原則

內科及兒科預防用藥外科手術預防用藥病毒性感染第十六頁，共62頁?？咕幬镌谔厥獠±怼⑸頎顩r患者中應用的基本原則腎功能減退患者抗菌藥物應用的基本原則肝功能減退患者抗菌藥物的應用老年患者抗菌藥物的應用新生兒、小兒患者抗菌藥物的應用妊娠期、哺乳期患者抗菌藥物的應用第十七頁，共62頁。腎功能減退感染患者抗菌藥物的應用

抗菌藥物腎功減退大環(huán)內酯類利福平克林霉素多西環(huán)素氨芐西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林頭孢哌酮頭孢曲松哌酮/舒巴坦氨芐/舒巴坦阿莫/克拉替卡/克拉哌拉/三唑巴坦氯霉素兩性霉素B異煙肼甲硝唑伊曲康唑口服液可應用，按原治療量或略減量青霉素羧芐西林阿洛西林頭孢唑啉頭孢噻吩頭孢氨芐頭孢拉定頭孢呋辛頭孢西丁頭孢他啶頭孢唑肟、頭孢噻肟頭孢吡肟、氨曲南亞胺培南/西司他丁美羅培南氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星環(huán)丙沙星磺胺甲噁唑甲氧芐啶氟康唑吡嗪酰胺可應用，治療量需減少慶大霉素、妥布霉素奈替米星、阿米卡星卡那霉素、鏈霉素萬古霉素、去甲萬古霉素替考拉寧、氟胞嘧啶伊曲康唑注射劑避免使用，有指征應用者調整給藥方案*四環(huán)素、土霉素呋喃妥因、萘啶酸特比萘芬不宜選用注：*需進行血藥濃度監(jiān)測，或按內生肌酐清除率(也可自血肌酐值計算獲得)調整給藥劑量或給藥間期。第十八頁，共62頁。肝功能減退感染患者抗菌藥物的應用

抗菌藥物肝功能減退時的應用青霉素頭孢唑啉頭孢他啶慶大、妥布、阿米卡星等氨基糖苷類萬古霉素去甲萬古多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星按原治療量應用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧芐西林頭孢噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮紅霉素克林霉素甲硝唑氟羅沙星氟胞嘧啶伊曲康唑嚴重肝病時減量慎用林可霉素培氟沙星異煙肼*肝病時減量慎用紅霉素酯化四環(huán)素類氯霉素利福平兩性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺藥肝病時避免應用注：*活動性肝病時避免應用。第十九頁，共62頁。抗菌藥物分級管理非限制使用經(jīng)臨床長期應用證明安全、有效，對細菌耐藥性影響較小，價格相對較低的抗菌藥物。限制使用與非限制使用級抗菌藥物相比較，該類藥物在療效、安全性、對細菌耐藥性影響、藥品價格等某方面存在局限性，不宜作為非限制級藥物使用。特殊使用1.具有明顯或嚴重不良反應2.需要加以保護以免細菌過快產生耐藥而導致嚴重后果的抗菌藥物3.新上市不足五年的抗菌藥物，其療效或安全性任何一方面的臨床資料尚較少，或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物的；4.藥品價格昂貴的抗菌藥物第二十頁，共62頁。相關制度（規(guī)定）手術預防使用抗菌藥物點評制度抗菌藥物處方點評制度抗菌藥物臨床應用相關指標控制抗菌藥物遴選定期評估制度第二十一頁，共62頁。第二十二頁，共62頁。細菌的基本結構細胞壁細胞膜細胞質細胞核第二十三頁，共62頁。第二十四頁，共62頁。第二十五頁，共62頁。青霉素G青霉素類半合成耐酶

廣譜 復合青霉素一代:頭孢唑啉-內酰胺類頭孢菌素 非典型

-內酰胺類

二代:頭孢呋辛三代:曲松、他啶、頭孢哌酮/舒巴坦四代:頭孢吡肟 頭霉素類:頭孢西丁、頭孢美唑 碳青霉烯類:亞胺培能、美羅培南 單環(huán)類:氨曲南

氧頭孢烯類：拉氧頭孢氟氧頭孢臨床使用最廣的、用量最大的抗菌藥物第二十六頁，共62頁。青霉素類特點繁殖期殺菌劑水溶性好，組織分布廣毒低對敏感菌感染療效肯定價廉第二十七頁，共62頁。青霉素類的抗菌譜 不產酶G＋ 產酶葡 腸球 大腸、流感、 綠膿、 沙、痢、奇 沙雷菌青G +++ － ± ± －耐酶青 ++ +++ － － －氨青 ++ － ++ ++ －哌拉 ++ － ++ +++ +++第二十八頁，共62頁。藥名抗菌譜特點青霉素窄譜G+菌不耐酸不耐酶抗菌譜窄容易引起過敏反應磺芐西林廣譜G+菌、G-菌對耐藥金葡菌有效對泌尿、膽道感染優(yōu)勢明顯耐藥性低哌拉西林他唑巴坦廣譜G+菌、G-菌、厭氧菌耐藥的金葡菌基本無效對銅綠假單胞、肺克作用強可通過血腦屏障第二十九頁，共62頁。頭孢菌素抗菌譜

G+G-一代++++二代++++三代++++四代++++++第三十頁，共62頁。一代頭孢

代表用藥：五水頭孢唑林鈉革蘭陽性球菌均有良好抗菌活性心血管、頭頸、胸腹壁、四肢軟組織手術和骨科手術（葡萄球菌）第三十一頁，共62頁。二代頭孢頭孢呋辛、鹽酸頭孢替安、頭孢孟多酯鈉II類切口及III類污染切口手術（革蘭陰性腸道桿）對金葡菌、鏈球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌、克雷伯桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌、志賀菌等限制使用級特殊使用級第三十二頁，共62頁。三代頭孢對G+菌抗菌活性弱于一、二代，對G-桿菌、綠膿桿菌及厭氧菌作用強對β-內酰胺酶高度穩(wěn)定

對腎臟基本無毒性

半衰期長，分布廣用于治療尿路感染及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎等（大腸桿菌、克雷伯氏肺炎）

第三十三頁，共62頁。第三代頭孢

腸桿菌科 綠膿 耐酶 排泄 其他噻肟 +++ + 耐 腎 肝內代謝哌酮 ++ +++ 不耐 肝膽

出血傾向曲松 ++~+++ ++ 耐

肝膽 半衰期長， 腎 入CSF多他定 +++ ++++

耐 腎 免疫缺陷 者感染第三十四頁，共62頁。第三十五頁，共62頁。四代頭孢臨床應用可用于治療對第三代頭孢菌素耐藥的細菌感染。主要用于治療各種嚴重感染，如呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、膽道感染、敗血癥等代表用藥頭孢吡肟頭孢噻利四代頭孢的臨床應用存在一定的爭議！第三十六頁，共62頁。單環(huán)類氨曲南

Aztreonam窄譜：腸桿菌科、氣單胞菌、流感、淋菌對不動桿菌、產堿、厭氧菌差耐酶、低毒與青、頭孢無交叉過敏第三十七頁，共62頁。頭霉素抗菌活性與（二代頭孢+抗厭氧菌）相當代表用藥

頭孢西丁Cefoxitin

頭孢美唑Cefmetazole頭孢咪諾

Cefminox第三十八頁，共62頁。氧頭孢烯類抗菌活性與三代頭孢＋抗厭氧菌相當代表用藥拉氧頭孢Moxalactam （出血傾向）第三十九頁，共62頁。第1類廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(如假單胞菌、不動桿菌)活性較弱(如厄他培南)第2類廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有效(如帕尼培南，亞胺培南和美羅培南)第3類對甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳青霉烯類(Doripenem)碳青霉烯類*ShahPM&IsaacsRD.JAntimicrobChemother2003;52:538-542第四十頁，共62頁。碳青霉烯類抗生素?抗菌譜極廣–需氧G+菌：鏈球菌屬、MSSA等–腸桿菌科，對ESBL穩(wěn)定性高–銅綠假單胞菌（近年耐藥性上升快,厄他培南無活性）–厭氧菌?適應證–多重耐藥的革蘭陰性桿菌所致嚴重感染–脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥患者–病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的經(jīng)驗治療第四十一頁，共62頁。β-內酰胺酶抑制劑第四十二頁，共62頁。臨床常見的復方制劑及其應用

替卡西林+克拉維酸阿莫西林+克拉維酸氨芐西林+舒巴坦阿莫西林+舒巴坦哌拉西林+舒巴坦美洛西林+舒巴坦頭孢哌酮+舒巴坦哌拉西林+他唑巴坦頭孢曲松+他唑巴坦第四十三頁，共62頁。三種酶抑制劑的比較

(注:高++++較高+++中等++低+)第四十四頁，共62頁。大環(huán)內酯類特點抗菌譜窄對G+作用強，對G-球菌、厭氧菌具一定作用對非典型病原體（支原體、衣原體等）具良好作用快效抑菌劑口服吸收,組織分布廣，胞內濃度高不良反應少，酯化物肝毒性較明顯第四十五頁，共62頁。大環(huán)內酯類天然品種（第一代）半合成新紅霉素衍生物（第二代）14元環(huán)紅霉素克拉霉素羅紅霉素氟紅霉素地紅霉素15元環(huán)阿奇霉素16元環(huán)柱晶白霉素羅他霉素麥迪霉素歐美卡霉素交沙霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素第四十六頁，共62頁。

紅霉素阿奇霉素克拉霉素羅紅霉素抗革蘭陽性菌+++++++++～++++++抗革蘭陰性球菌++++～+++++++抗流感桿菌±+++±抗厭氧菌+++～+++抗軍團菌++++++++抗衣原體+++～+++++++～+++++++++++抗肺炎支原體+++～+++++++++++～+++++++抗溶脲脲原體++++++～+++++口服吸收少一般較好完全第四十七頁，共62頁。萬古霉素對革蘭陽性菌包括MRSA，MRSE和腸球菌的作用最優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應于嚴重感染對難辯梭菌作用突出組織分布好，透入房水、腦膜炎和胎盤，達有效濃度不良反應需引起重視(耳、腎毒性、紅人綜合征等)腎功能不全者應作血藥濃度監(jiān)測第四十八頁，共62頁。監(jiān)護要點定期復查尿常規(guī)、腎功能1并注意聽力改變對老年患者及腎功能不全者2應監(jiān)測血藥濃度血藥谷濃度不超過5～10mg/L<說明書舊>谷濃度至少保持在10mg/L以上；復雜感染，谷濃度應達到15-20mg/L

<中國專家共識（2011版）（新）>2.大劑量（谷濃度欲達到15~20mg/L）腎損害高風險（聯(lián)用氨基糖甙類藥物）不穩(wěn)定腎功能（明顯改善或惡化）長程治療（大于3~5天）1.腎毒性判斷標準：數(shù)日后出現(xiàn)血清肌酐濃度持續(xù)升高（增加0.5mg/dl或較基線水平增加50%以上第四十九頁，共62頁。氟喹諾酮類上市時間主要代表藥物抗菌普第1代62－69年萘啶酸、吡咯酸G－第2代69－79年吡哌酸、西諾沙星G－、部分G＋第3代80－96年諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟羅沙星G－或G＋菌分支桿菌、軍團菌、支原體、衣原體第4代97－02年格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星G－或G＋菌、分支桿菌、軍團菌、支原體、衣原體厭氧菌第五十頁，共62頁。氟喹諾酮類廣譜：G－為主，非典型（衣原體，支原體等）口服生物利用度較高，分布廣細菌耐藥快，交叉耐藥小兒，孕婦不宜應用第五十一頁，共62頁。喹諾酮:安全性與耐受性GAT=加替沙星,GRX=格帕沙星,LOM=洛美沙星,LVX=左氧氟沙星,OFX=氧氟沙星,SPX