如何開展新版GMP認證檢查

主要內容一、持續(xù)實施GMP的重要性二、新版GMP修訂的背景與過程三、新版GMP主要變化和特點四、新版GMP的核心內容五、新版GMP逐條解讀六、如何開展新版GMP認證檢查第一頁，共450頁。一、持續(xù)實施GMP的重要性GMP建立的背景GMP的基本概念實施GMP的目的GMP對藥品生產企業(yè)的重要性第二頁，共450頁。GMP建立背景——“反應?！笔录?961年發(fā)生了震驚世界的“反應停”事件，這是上世紀波及世界的最大的藥物災難事件?！胺磻！笔录偈沽薌MP的誕生。1963年，美國FDA頒布了世界上第一部《藥品生產質量管理規(guī)范》，從此，GMP在世界各國或聯(lián)邦組織得到不斷更新和發(fā)展。第三頁，共450頁。GMP的基本概念全稱：《藥品生產質量管理規(guī)范》GMP——GoodManufacturingPractice概念：良好生產制造規(guī)范內涵：貫穿于生產全過程，并應用科學、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證能夠生產出優(yōu)良藥品的一整套科學管理方法。第四頁，共450頁。實施GMP的目的——保證藥品質量藥品生產過程最易發(fā)生的質量風險是什么呢？阻止阻止阻止阻止污染！混淆！人為差錯！第五頁，共450頁。GMP對藥品生產企業(yè)的重要性認證——未達到GMP要求的企業(yè)，不得從事藥品的生產。再認證——不符合GMP要求的，由藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督企業(yè)進行整改，整改期間收回《藥品GMP證書》，不得從事藥品的生產、銷售。第六頁，共450頁。二、新版GMP修訂的背景與過程中國GMP的歷史沿革2010版GMP修訂的背景2010版GMP修訂的過程第七頁，共450頁。中國GMP的歷史沿革1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)制定了《藥品生產質量管理規(guī)范》，并在醫(yī)藥行業(yè)推行1988年3月17日，衛(wèi)生部頒布GMP1992年，發(fā)布修訂版1999年，新成立的國家藥品管理局頒布現(xiàn)行版GMP（1998年修訂）第八頁，共450頁。新版GMP修訂的背景藥品監(jiān)督管理的嚴峻形勢國內制藥企業(yè)實施GMP現(xiàn)狀國內制藥行業(yè)的生存環(huán)境國外當代藥品生產的新特點9第九頁，共450頁。藥品監(jiān)督管理的嚴峻形勢2006年，“齊二藥”—摻假輔料魚腥草注射劑—不良反應嚴重～藥品標準偏低2007年，“欣弗”——F0值＜8～無菌保障不夠人免疫球蛋白（廣州佰易事件）——問題原料“甲氨蝶呤”——交叉污染刺五加注射液——運輸環(huán)節(jié)斷檔2009年，糖脂寧膠囊——擅自改變處方工藝江蘇延申——疫苗中非法添加穩(wěn)定劑狂犬疫苗——地下窩點造假雙黃連注射液——臨床濫用第十頁，共450頁。國內制藥企業(yè)實施GMP現(xiàn)狀GMP流于形式：現(xiàn)代化的廠房設施，原始的管理方式；各項制度形同虛設，僅為GMP認證而制定；質量管理人才流失嚴重，其作用也僅為通過認證。主要表現(xiàn)：“三重三輕”

重認證、輕管理；重硬件、輕軟件；重效益、輕人才。11第十一頁，共450頁。國內制藥行業(yè)的生存環(huán)境低水平重復、新產品匱乏，更新速度過緩利潤空間日趨壓縮、行業(yè)競爭日趨激烈出口以原料藥為主、制劑稀缺—待人作嫁衣

質量管理體系整體落后于其他行業(yè)、落后于其他國家12第十二頁，共450頁。國外當代藥品生產的新特點原輔料品種繁多、劑型豐富多彩生產高度機械化、技術裝備精密復雜質量管理標準化、生產管理法制化產品質量持續(xù)穩(wěn)定、生產過程嚴密可控13第十三頁，共450頁。2010版GMP修訂的過程修訂前的準備——2005年，國家局開展國內外GMP標準對比調研：回顧我國實施GMP的情況闡述先進國家和WHO現(xiàn)行cGMP現(xiàn)狀與特點對我國GMP修訂的指導思想、參照標準、GMP的框架和具體內容提出建議第十四頁，共450頁。GMP修訂的過程2009年5月調研吉林、陜西、四川和江蘇無菌制劑、生物制品、中藥制劑2009年7月部分省的企業(yè)討論2009年9月頒布征求意見稿2009年11月討論修訂2009年12月頒布征求意見稿2011年2月12日正式頒布，3月1日實施第十五頁，共450頁。三、新版GMP的主要變化及特點2010版與1998版的對比:

變化多樣、重點突出新版GMP的主要特點：

“三個強調、兩項關注”第十六頁，共450頁。第十七頁，共450頁。第十八頁，共450頁。第十九頁，共450頁。新版GMP的主要特點-三個強調“三個強調”：強調整個質量管理系統(tǒng)的系統(tǒng)性和流程性強調驗證是質量保證系統(tǒng)的基礎，將對驗證的要求貫穿各個章節(jié)強調風險控制是各個關鍵環(huán)節(jié)的控制目標各章節(jié)的原則明確，具有較高的指導性、可操作性和可檢查性。第二十頁，共450頁。新版GMP的主要特點-兩項關注

※新版GMP非常關注藥品生產企業(yè)質量管理體系的建立和完善，并對此提出更加細致的要求，賦予質量管理、質量控制新的內涵和責任。比如，將變更控制、偏差處理、風險管理、糾正預防（CAPA)、OOS處理、質量回顧等內容作為專門的章節(jié)放到質量保證和質量控制體系中。第二十一頁，共450頁。※新版GMP非常關注人員的作用，強調關鍵人員必須為企業(yè)專職人員，并提高了對相應人員的資質要求。如：對企業(yè)負責人、生產負責人、質量負責人、產品放行人而言，其學歷由原來的大專提高到本科以上。對產品放行人的專業(yè)要求更具體，必須既從事過藥品生產，又從事過質量管理，并具備3~5年的管理經驗。新版GMP的主要特點-兩項關注第二十二頁，共450頁。四、新版GMP核心內容新版GMP修訂的指導思想新版GMP修訂的原則新版GMP的核心控制內容第二十三頁，共450頁。新版GMP修訂的指導思想在1998版基礎上進行完善與提升參照國內制藥工業(yè)發(fā)展的整體技術水平突出藥品生產過程的關鍵要素和環(huán)節(jié)糾正藥品生產質量管理形式化的現(xiàn)象第二十四頁，共450頁。新版GMP修訂的原則結構嚴謹、責權分明、概念清晰語言平實、方法科學、關注指導25第二十五頁，共450頁。GMP的核心控制內容（1）a.生產工藝的實現(xiàn)：生產工藝、工藝驗證、批生產記錄與生產過程控制b.生產管理的實現(xiàn)內部供應鏈的建立與運行公用系統(tǒng)的可靠保證設備穩(wěn)定、持續(xù)的運轉生產計劃體系規(guī)范、有序生產工藝準確、可重復第二十六頁，共450頁。GMP的核心控制內容（2）c.污染與交叉污染的控制設備清洗、存放與使用的方法清潔程序的驗證d.質量控制結果的一致性和可重現(xiàn)性質量標準的建立與方法學驗證實驗室檢驗操作嚴密、可控質量保證機制的建立與有效運行全員GMP意識、培訓到位生產運作系統(tǒng)的績效測量與控制第二十七頁，共450頁。五、新版GMP逐條解讀本章情況概述本章修訂目的本章主要內容條款逐條解讀第二十八頁，共450頁。

原有1條：1；新增2條：2、4；完善1條：3增加了藥品質量體系的概念增加了藥品質量體系及GMP的控制目標增加了企業(yè)執(zhí)行GMP的“誠信”要求作為本規(guī)范執(zhí)行的基礎第一章總則（4條）第二十九頁，共450頁。闡述本規(guī)范的立法依據(jù)闡述本規(guī)范的管理目標闡述本規(guī)范對企業(yè)“誠信”執(zhí)行理念與原則修訂目的第三十頁，共450頁。主要內容規(guī)范起草的法律依據(jù)規(guī)范適用范圍規(guī)范的管理目標規(guī)范實施的“誠信”原則

第三十一頁，共450頁。第一章總則1.立法目的和依據(jù)目的——規(guī)范藥品生產質量管理依據(jù)——藥品管理法+實施條例2.對藥品生產企業(yè)的要求質量管理體系所有影響因素涵蓋藥品質量達到預期確保有組織有計劃第三十二頁，共450頁。第一章總則3.進一步解釋GMP質量管理體系的一部分藥品生產管理、質量控制的基本要求最大限度降低風險，確保生產合格藥品4.企業(yè)應該怎么做？嚴格執(zhí)行，誠實守信遠離虛假，禁止欺騙企業(yè)是第一責任人第三十三頁，共450頁。第二章質量管理四節(jié)、11條：5-15條全部為新增，強調了質量管理體系建設的重要性第三十四頁，共450頁。修訂目的闡述藥品質量管理的控制目標闡述藥品質量管理應具備的管理職責和資源闡述質量保證、藥品生產質量管理規(guī)范與質量控制的關系，作為本規(guī)范編寫原則闡述本規(guī)范的質量風險管理的基本原則，提出基于質量風險的控制理念的實施要求第三十五頁，共450頁。藥品質量管理的質量目標藥品質量管理職責藥品質量管理的資源質量保證與質量管理體系的關系質量保證、藥品生產質量管理規(guī)范、質量控制的關系與各自控制的范圍質量風險管理的原則、評價原則與實施要求主要內容第三十六頁，共450頁。第一節(jié)原則5.制定質量目標，關鍵在于行動符合質量管理要求符合藥品三性（安全、有效、質量可控）要求強化全程管理，確保藥品質量6.企業(yè)高管肩負重任，相關人員各負其責7.軟件、硬件，必要條件預定用途注冊要求毫不松懈每一環(huán)節(jié)控制生產放行貯存發(fā)運廠房人員設施設備質？量？第三十七頁，共450頁。第二節(jié)質量保證8.QA系統(tǒng)9.QA系統(tǒng)應做到十全十美研發(fā)人員——藥品設計與研發(fā)體現(xiàn)GMP要求生產質量相關人員——一切活動符合GMP要求管理人員——職責明確原輔料及包材——采購使用正確無誤過程控制——中間產品有效控制關鍵因素——實施確認+驗證SOP——生產+檢查+檢驗+復核質量受權人——批準放行產品倉儲保養(yǎng)人員——采取措施，保證貯存+發(fā)運+隨后操作中的藥品質量與時俱進——按SOP定期檢查QA系統(tǒng)的有效性+適用性文件體系完整有效第三十八頁，共450頁。第二節(jié)質量保證10.質量管理十大基本要求制定生產工藝，系統(tǒng)回顧并證明其可持續(xù)性+穩(wěn)定性工藝驗證，重大變更也需驗證合理配置資源—人+廠房設施+設備+物料+工藝規(guī)程及SOP+倉儲條件SOP的語言—準確易懂培訓—崗前培訓，正確操作全程記錄，偏差調查并記錄批記錄+發(fā)運記錄具有可追溯性，妥善保管以便查閱發(fā)運過程—采取有效措施，降低質量風險藥品召回—確保發(fā)運的產品均可召回投訴及質量缺陷處理—調查原因，采取措施，避免重蹈覆轍第三十九頁，共450頁。第三節(jié)質量控制11.QC的內容12.QC的基本要求資源—設施+設備+儀器+人員SOP—各物料產品的取樣+檢查+檢驗+穩(wěn)定性考察+環(huán)境監(jiān)測（必要時），確保符合GMP取樣—專人依法—原輔料+包材+中間產品+待包裝產品+成品檢驗方法—驗證/確認記錄—取樣+檢驗+檢查+偏差調查質量標準—檢驗的依據(jù)，有記錄留樣—物料和終產品，相同包裝;包裝過大可用模擬包裝文件系統(tǒng)組織機構取樣檢驗其他物料產品合格放行第四十頁，共450頁。第四節(jié)質量風險管理13.定義采用前瞻性/回顧性的方式評估+控制+溝通+審核14.科學評估風險根據(jù)知識經驗，保證產品質量15.根據(jù)風險等級，采取相應措施綠色？蘭色？黃色？紅色？何種方法應對？采取什么措施？通過什么形式？依據(jù)什么文件？上市退市研發(fā)質量風險第四十一頁，共450頁。42藥品生命周期中的風險管理研究臨床前臨床上市質量ICHQ9安全有效生產和銷售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止第四十二頁，共450頁?？赡苄愿咧械惋L險嚴重性風險=可能性x

嚴重性階段1:風險要素第四十三頁，共450頁。階段2:風險及可測性的相關性風險=可能性

X嚴重性R=PXS低可測性高風險高可測性低風險第四十四頁，共450頁?？赡苄浴乐匦?、可測性(PSD)第四十五頁，共450頁。質量風險管理程序啟動質量風險管理程序風險評估風險控制質量風險管理程序的輸出/結果風險回顧風險管理工具風險確認風險分析風險評價風險降低風險接受風險事件不可接受風險溝通第四十六頁，共450頁。風險評估-定義進行質量風險管理過程中，對用于支持風險決策的信息進行組織的過程：包含危害的確認、以及這些危害相關風險的分析和評估。第四十七頁，共450頁。風險評估風險確認風險分析風險評價預估已確認危害的風險系統(tǒng)的利用信息確認潛在的危害來源用定量或定性的方法，比較估計的風險與已知的風險標準，以確定風險的級別。風險評估第四十八頁，共450頁。風險控制風險降低風險接受為降低危害發(fā)生的可能性和嚴重性所采取的措施接受風險的決定風險控制：執(zhí)行風險管理決定的措施風險控制第四十九頁，共450頁。風險溝通質量風險管理程序決策者與其他相關方在風險和風險管理方面信息的共享。相關各方可在風險管理程序的任意階段進行交流。風險溝通第五十頁，共450頁。風險回顧風險事件回顧并監(jiān)控風險管理程序的輸出/結果?？偨Y關于風險的新的認知及經驗。風險回顧第五十一頁，共450頁?；镜娘L險管理促進方法（流程圖、檢查表、過程映射、因果圖、魚骨圖）故障模式與影響分析(FMEA)故障模式、影響及嚴重性分析(FMECA)故障樹分析(FTA)危害分析及關鍵控制點(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風險分級和過濾其他統(tǒng)計支持工具風險管理工具風險管理工具第五十二頁，共450頁。53質量風險管理工具：過程圖配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包裝

整粒混合過篩

過篩Air空氣Scale第五十三頁，共450頁。片劑硬度因果關系圖片子硬度干燥磨粉制粒起始物料壓片包衣設施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點動力時間效期工具操作者培訓分析方法取樣其它料斗e質量風險管理工具：因果關系圖（魚骨圖）第五十四頁，共450頁。定性風險優(yōu)先等級第五十五頁，共450頁。定量分級RPN風險優(yōu)先數(shù)量等級判定危害:無法確保無菌操作用數(shù)值范圍表示高，中，低等級的風險RPN范圍第五十六頁，共450頁。危害性:最高10分=事件導致無法確保無菌操作因此其結果有可能有對病人造成直接嚴重的影響發(fā)生的可能性:在A級環(huán)境中給膠塞填料桶中添加膠塞頻繁=每小時大于1次→8-10

較小的頻率=每小時少于1次→4-7不頻繁=每班少于一次→1-3可發(fā)現(xiàn)性:對于微粒物質進行頻繁檢測將有利于提高可測性并降低風險對關鍵區(qū)域進行間歇的人工檢測→8-10

對關鍵區(qū)域間歇的使用探頭自動檢測→4-7對關鍵區(qū)域使用連續(xù)不斷的專門探頭自動檢測→1-3RPN:風險優(yōu)先數(shù)量等級判定第五十七頁，共450頁。RPN:風險優(yōu)先數(shù)量等級判定RPN:計算這條分裝線的每個操作危害:可能無法確保無菌操作RPN范圍第五十八頁，共450頁。風險評估確定問題:準備一個簡單的工藝描述和工藝流程圖，時常更新任何時候進行評估時所得的數(shù)據(jù)風險鑒定:對于每個操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴重等級始終為高。風險分析:嚴重性,發(fā)生的（可能性）和可測性分配不同的值，對于事件原因和工藝程序失敗的事件進行風險評價(SEV,OCC,DEV每欄分別用綠色、黃色和紅色表示，這樣從視覺上能夠幫助一目了然)第五十九頁，共450頁。三個風險等級用于評價判定總體RPR，輸入?

RPR

?一欄中；決定是否接受風險(不包含降低風險)填寫在?

riskaccepted

?一欄中風險評估第六十頁，共450頁。風險評估模型基于….危害性發(fā)生的可能性可發(fā)現(xiàn)性風險優(yōu)先等級第六十一頁，共450頁。第三章機構與人員四節(jié)、22條新增條款：6條，19、20、23-25、30完善條款：16條，16-18、21-22、26-29、31-37第六十二頁，共450頁。修訂目的企業(yè)應根據(jù)產品的品種、管理規(guī)模、資源等因素建立質量管理體系，明確各級管理職責并形成文件，加以實施和保持，并持續(xù)改進其有效性。企業(yè)管理層應根據(jù)藥品生產流程和管理要求，確保所分配的職權和職責能夠生產出符合要求產品所需要的生產、質量和管理活動。從事制藥生產與質量管理的人員應具有相應權限和職責，明確管理的責任；必須有數(shù)量足夠、訓練有素的工作人員承擔藥品生產的全部工作；所有人員都應該具備相應的資質和能力，經過相應的培訓，能對藥品質量符合性進行控制。第六十三頁，共450頁。第一節(jié)

原則

機構設置獨立的質量管理部門質量管理人員職責企業(yè)崗位職責第二節(jié)關鍵人員第三節(jié)培訓第四節(jié)人員衛(wèi)生企業(yè)負責人生產管理負責人質量管理負責人質量受權人培訓管理培訓計劃培訓記錄在職繼續(xù)培訓培訓評估高風險操作人員培訓管理人員衛(wèi)生培訓人員衛(wèi)生操作規(guī)程人員健康體檢管理衛(wèi)生操作行為主要內容第六十四頁，共450頁。主要內容藥品生產管理的職能設置與職責明確關鍵管理人員的資質和職責人員培訓管理人員衛(wèi)生管理第六十五頁，共450頁。人員機為人控料為人管法為人創(chuàng)環(huán)為人治第六十六頁，共450頁。人員第六十七頁，共450頁。第一節(jié)原則16.管理機構與藥品生產相適應質量管理部門獨立履行QA和QC職責17.質量管理部門責任重大參與所有質量相關的活動審核所有GMP相關的文件不得將職責委托給外部門18.合理配置人力資源，明確部門崗位職責崗位職責是否遺漏？交叉職責是否明確？個人職責是否過多？明確理解職責，熟悉相關要求，接受必要培訓（崗前和繼續(xù)）19.職責通常不得委托。迫不得已，須有資質質量管理部門只能在內部委托第六十八頁，共450頁。組織機構圖比較第六十九頁，共450頁。討論：組織機構第七十頁，共450頁。該企業(yè)機構圖生產部門負責人伍浩、質量部門負責人王霞，表面上符合“質量部門負責人與生產部門負責人不得互相兼任”的原則。但是，由于伍浩同時是分管生產和質量的副總，他兼任了生產部門負責人，從質量部門的報告系統(tǒng)來看，就不是單一的縱向關系，間接的違背了“質量部門負責人與生產部門負責人不得互相兼任”的原則。結論第七十一頁，共450頁。第二節(jié)關鍵人員第七十二頁，共450頁。第二節(jié)關鍵人員20.關鍵人員全職人員企業(yè)負責人+生產管理負責人+質量管理負責人+質量受權人+其他質量管理負責人與生產管理負責人質量負責人和質量受權人可兼任SOP保駕護航，質量受權人特立獨行21.企業(yè)負責人藥品質量主要責任人全面負責日常管理確保實現(xiàn)質量目標按GMP生產藥品，合理配置資源，保證質管部獨立履則第七十三頁，共450頁。第二節(jié)關鍵人員22.生產管理負責人資質藥學/相關專業(yè)本科/中級職稱/執(zhí)業(yè)藥師3年以上生產質量管理經驗且1年以上生產管理經驗接受過生產產品相關的專業(yè)培訓主要職責（六個確保）藥品生產貯存符合規(guī)程，保證藥品質量嚴格執(zhí)行生產相關的SOP批生產、包裝記錄經專人審核后送交質量部維護保養(yǎng)好廠房設備，運行良好完成各類必要的驗證崗前+繼續(xù)培訓到位，適時調整培訓內容第七十四頁，共450頁。第二節(jié)關鍵人員23.質量管理負責人資質藥學或相關專業(yè)本科/中級職稱/執(zhí)業(yè)藥師5年以上生產質量管理經驗且1年以上質量管理經驗接受過生產產品相關的專業(yè)培訓主要職責（確保、批準、監(jiān)督、審核、評估）1.物料產品，符合標準2.產品放行前，審核批記錄3.批生產、包裝記錄經專人審核后送交質管部4.所有檢驗，需檢則檢5.審核批準，質量變更6.重大偏差，超標結果，必須調查，及時處理7.批準監(jiān)督，委托檢驗8.監(jiān)督廠房設備的維護情況9.審核批準確認驗證方案和報告，確保工作順利完成10.自檢11.評估批準物料供應商12.質量投訴必須調查，及時正確處理13.持續(xù)穩(wěn)定性計劃有序開展14.回顧分析質量15.QA、QC人員的崗前+繼續(xù)培訓，培訓內容適時調整第七十五頁，共450頁。第二節(jié)關鍵人員24.生產、質量管理負責人十大共同職責審文件——工藝規(guī)程、SOP等講衛(wèi)生——監(jiān)督廠區(qū)衛(wèi)生狀況查設備——關鍵設備必須驗證做驗證——工藝驗證確保完成搞培訓——崗前培訓、繼續(xù)培訓、升級培訓委托書——批準監(jiān)督委托生產保存好——確定監(jiān)控物料產品的貯藏條件管記錄——保存記錄抓執(zhí)行——監(jiān)督GMP執(zhí)行情況監(jiān)管控——影響產品質量的因素第七十六頁，共450頁。第二節(jié)關鍵人員25.質量受權人資質藥學/相關專業(yè)大本/中級職稱/執(zhí)業(yè)藥師5年以上藥品生產質量管理經驗藥品生產過程控制+質量檢驗經歷理論專業(yè)知識過硬接受過產品放行有關的培訓主要職責參政議政——質量體系建立+內部自檢+外審+驗證+ADR報告+召回產品放行——確保放行產品批批合規(guī)+合法+合格出具記錄——放行審核記錄應納入批記錄質量受權人概念的新解讀第七十七頁，共450頁。第三節(jié)培訓26.培訓管理指定部門/專人負責培訓方案/計劃須經生產/質量管理負責人審核/批準保存培訓記錄27.培訓要求生產/質量相關人員，不培訓不上崗培訓內容與崗位要求相適應，不能僅限于GMP理論實踐，還有法規(guī)、崗位職責技能培訓效果，定期評估28.特殊崗位專門培訓高風險操作區(qū)三高一傳（高活性、高毒性、高致敏性、傳染性）第七十八頁，共450頁。管理人員生產人員質量人員其他從事影響產品質量工作的人員，包括技術、維修、清潔人員參加培訓人員范圍第七十九頁，共450頁。培訓形式新員工培訓—崗位培訓—繼續(xù)培訓培訓內容藥品GMP相關知識崗位操作理論知識實踐操作技能從事新工作前進行培訓從事特殊要求產品的培訓

人員培訓的形式和內容培訓計劃考核評估提供培訓

考核不合格重新培訓培訓考試第八十頁，共450頁。從事特殊要求產品的培訓第八十一頁，共450頁。理論知識熟知片劑生產工藝，加工物料性質壓片機的結構、工作原理、技術性能實際操作技能會使用，會維護保養(yǎng)，會簡單故障的檢查排除能壓出高質量的片子熟練掌握

設備操作sop

設備清潔、消毒sop

設備維護保養(yǎng)sop

崗位操作sop（包括片子的質量中控檢驗）驗證：熟悉壓片機及壓片工藝的驗證考核：經過考試和考核，符合要求，得到批準方能上崗獨立操作舉例：壓片崗位培訓第八十二頁，共450頁。第四節(jié)人員衛(wèi)生29.衛(wèi)生要求按照衛(wèi)生要求培訓所有人員建立人員衛(wèi)生SOP最大限度降低污染風險30.人員衛(wèi)生SOP相關人員正確理解采取措施確保執(zhí)行31.健康管理建立健康檔案直接接觸藥品生產人員，體檢>1次/年第八十三頁，共450頁。第四節(jié)人員衛(wèi)生32.從事直接接觸藥品生產的受限人員體表有傷口患有傳染病患其他可能污染藥品的疾病33.進入生產區(qū)和質控區(qū)的受限人員參觀人員未經培訓的人員如不可避免，應事先對衛(wèi)生、更衣事項進行指導34.生產區(qū)人員要求按規(guī)定更衣工作服選材+式樣+穿戴方式≌工作性質+潔凈級別第八十四頁，共450頁。第四節(jié)人員衛(wèi)生35.潔凈區(qū)不需要化妝不化妝不佩戴飾物36.生產區(qū)、倉儲區(qū)禁令吸煙、飲食存放食品、飲料、香煙和個人藥品等37.拒絕“裸手直接接觸”藥品與藥品直接接觸的包材設備表面第八十五頁，共450頁。工作服的管理制度人員健康管理制度對外來人員的管理制度生產操作管理制度人員衛(wèi)生管理制度至少包括第八十六頁，共450頁。體檢內容應包括傳染病指示項目（皮膚檢查）從事燈檢的人員應包括視力、色盲等項目檢查從事卡介苗或結核菌素生產人員應定期檢查肺部X光透視人員體檢第八十七頁，共450頁。第四章廠房與設施五節(jié)、33條新增：10條，38-39、42、44-45、59、61、64、66、68完善：23條，40-41、43、46-58、60、62-63、65、67、69-70——變化較大、要求提高第八十八頁，共450頁。修訂目的廠房與設施是藥品生產的重要資源之一，需要根據(jù)藥品生產不同產品劑型的要求，設置相應的生產環(huán)境，最大避免污染、混淆和人為差錯的發(fā)生，將各種外界污染和不良的影響減少到最低，為藥品生產創(chuàng)造良好生產條件。企業(yè)應按照規(guī)范、合理的設計流程進行設計，組織懂得產品知識、規(guī)范要求、生產流程的專業(yè)技術人員來進行設施的規(guī)劃與設計，質量管理部門應負責審核和批準設施的設計并組織相關驗證予以確認其性能夠滿足預期要求。第八十九頁，共450頁。主要內容廠區(qū)的選擇、設計廠房與設施的維護管理必要的通風、照明、溫度、適度和通風設施的設計、安裝和運行于維護廠房與設施必要的防蟲等衛(wèi)生裝置的設置生產區(qū)、倉儲區(qū)與質量控制區(qū)等不同區(qū)域的基本功能第九十頁，共450頁。第一節(jié)原則38.廠房選址設計布局+建造改造維護要求符合GMP最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯方便清潔+操作+維護39.選址綜合考慮廠房+生產防護措施所處環(huán)境最大限度地降低物料產品的污染風險40.整體布局生產環(huán)境整潔地面+路面+運輸不應對藥品生產造成污染生產行政生活總體布局合理人流物流互不干擾第九十一頁，共450頁。第一節(jié)原則41.廠房維護適當維護維修活動不得影響藥品質量按SOP對廠房進行清潔和必要消毒42.必要設施保證照明+溫度+濕度+通風確保生產、貯存的產品質量及設備性能不受影響43.昆蟲動物禁止入內廠房+設施的設計安裝應予考慮不得污染設備+物料+產品:滅鼠藥+殺蟲劑+煙熏劑….44.嚴格準入未經批準,不得入內外區(qū)人員不得直接穿越生產區(qū)+貯存區(qū)+質控區(qū)45.保存圖紙廠房+公用設施+固定管道改造前后——確?？⒐D的信息與現(xiàn)場一致，以保證設施維護、設備驗證、變更控制等工作有效實施第九十二頁，共450頁。潔凈區(qū)布局按潔凈等級合理分區(qū)人流、物流路線盡量短捷消防安全規(guī)定第九十三頁，共450頁。第九十四頁，共450頁。第九十五頁，共450頁。第二節(jié)生產區(qū)46.廠房+設施+設備的設計+布局+使用目的——降低(交叉)污染風險依據(jù)——生產藥品的特性+工藝流程+潔凈級別要求綜合考慮，評估多產品共用的可行性特殊產品（高致敏如青霉素類/生物制品如卡介苗）的廠房設施設備，獨立專用；青霉素類操作區(qū)保持負壓，廢氣凈化處理，排風口遠離其他進風口β-內酰胺類、性激素類避孕藥的設施（如凈化系統(tǒng)獨立）設備專用，與其他藥品生產區(qū)嚴格分開某些激素類、細胞毒類、高活性化學藥的設施（如凈化系統(tǒng)獨立）設備專用；特殊情況下，采取措施并經驗證，可通過階段性生產方式共用獨立的空氣凈化系統(tǒng)的排風需經凈化處理不得生產于藥品質量有不利影響的非藥用產品第九十六頁，共450頁。第二節(jié)生產區(qū)47.生產區(qū)、貯存區(qū)空間要求足夠大確保設備+各物料產品有序存放避免產品/物料的混淆+交叉污染避免生產/質控操作發(fā)生遺漏/差錯48.凈化系統(tǒng)及潔凈度凈化系統(tǒng)視具體情況配置空調凈化系統(tǒng)保證生產區(qū)有效通風控制溫度濕度，過濾凈化空氣潔凈區(qū)不同潔凈級別的區(qū)域，壓差≥10Pa同一潔凈區(qū)不同功能區(qū)，有壓差梯度進入操作崗位人員穿越操作間、存儲間？第九十七頁，共450頁。附錄1無菌藥品第九條第九十八頁，共450頁。第二節(jié)生產區(qū)49.潔凈區(qū)內表面設計特點墻壁、地面、天棚平整光滑、無裂縫接口嚴密、無脫落顆粒物避免積塵，方便清潔必要時進行消毒50.公用設施設計安裝要求各種管道+照明設施+風口+其他方便清潔盡可能在生產區(qū)外部維護51.排水設施大小適宜防止倒灌避免明溝排水不可避免，明溝宜淺，清潔消毒方便第九十九頁，共450頁。第二節(jié)生產區(qū)52.稱量室制劑的原輔料稱量在專門設計的稱量室內進行53.產塵操作間干物料/產品的取樣+稱量+混合+包裝保持負壓或采取措施，防止粉末擴散避免交叉污染+方便清潔54.包裝區(qū)合理設計+布局，避免混淆/交叉污染數(shù)條包裝線時，采取隔離措施55.照明適度照明目視操作區(qū)的照明（如光照度）滿足要求56.中間控制區(qū)中控操作不得對藥品質量產生不利影響第一百頁，共450頁。稱量單元的設計要求防止粉塵飛揚，控制粉塵流向氣流的速度不應對稱重的衡器造成影響物料、衡器、人員的位置應確定并經驗證——不遮擋氣流、不造成風險第一百零一頁，共450頁。舉例：稱量單元第一百零二頁，共450頁。捕塵間的設置很多藥品灰塵是可燃的燃燒性灰塵明顯聚集的操作應做好爆燃防護灰塵收集器一般置于廠房之外也可置于廠房內，此時必須緊貼泄爆面有防爆裝置的，則灰塵收集器可于廠房內任意安置第一百零三頁，共450頁。第三節(jié)倉儲區(qū)57.空間倉儲間本是各類物料產品容身之處合格不合格+退回召回+包裝未包….空間不夠，何以藏身58.設計建造要求確保良好的倉儲條件通風+照明設施滿足物料產品的貯存條件+要求定期檢查，適時監(jiān)控59.特殊物料，安全存放高活性的物料/產品+印刷包裝材料60.接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)保護物料產品，免受雨雪騷擾貨到后，進倉儲區(qū)前，能夠對外包裝進行必要清潔色標管理？第一百零四頁，共450頁。第三節(jié)倉儲區(qū)61.隔離存放待驗物料如在隔離區(qū)有醒目標識非批準勿進入不合格/退貨/召回的物料產品替代物理隔離方法應保證安全62.物料取樣區(qū)單獨設區(qū)潔凈級別與生產區(qū)要求一致若在其他區(qū)或采用其他方式取樣，防止（交叉）污染防污染防混淆保質量保安全第一百零五頁，共450頁。第四節(jié)質量控制區(qū)63.QC實驗室宜與生產區(qū)分開生物檢定、微生物和放射性同位素室宜彼此分開64.實驗室設計確保用于預定用途避免混淆+交叉污染樣品處置區(qū)+留樣區(qū)+穩(wěn)定性考察樣品存放區(qū)+記錄保存區(qū)65.儀器室保證儀器的高靈敏度免受靜電/震動/潮濕/外界因素的干擾66.生物/放射性等特殊實驗室【國家要求】67.動物房遠離其他區(qū)域，符合有關規(guī)定空氣處理設施獨立+動物通道專用第一百零六頁，共450頁。第五節(jié)輔助區(qū)68.休息室不對生產區(qū)/倉儲區(qū)/QC區(qū)造成不良影響69.更衣室+盥洗室出入方便，人數(shù)適宜盥洗室與生產區(qū)/倉儲區(qū)不得直接相通70.維修間遠離生產區(qū)維修用備件+工具若存放在潔凈區(qū)，專區(qū)/專柜存放輔助區(qū)能離我有多遠就離多遠第一百零七頁，共450頁?？諝鈨艋到y(tǒng)不是良好的工藝、設施、設備設計和良好的操作工序的代替物，它不能清潔已經污染的表面。需特別指出的是：它不能控制有過量污染物產生的工藝，也不能作為不良設計或不良設備維護的補償措施。當調查一個普通的受懷疑的區(qū)域，空氣凈化系統(tǒng)很少會是持續(xù)性污染問題的原因或解決方法?？諝鈨艋到y(tǒng)（HVAC）第一百零八頁，共450頁。空調：調整空氣的溫度和濕度空氣凈化系統(tǒng)有空氣凈化能力的空調系統(tǒng)。其功能包括：加熱、冷卻、除濕、加濕對空氣進行預過濾、中間過濾、末端過濾調整送、回風量，控制壓差控制氣流組織形式空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）第一百零九頁，共450頁。HVAC——設計方面的考慮人員保護環(huán)境保護產品保護防止接觸粉塵良好、舒適的環(huán)境防止污染防止接觸煙霧無粉塵排放符合要求的溫、溫度及照度防止人員引入的污染防止交叉污染無活菌活毒排放無煙霧排放GMP生產環(huán)境第一百一十頁，共450頁。潔凈級別及標準新版GMP（2010修訂）和EU-GMP、WHO-GMP2009建議稿標準一致

第一百一十一頁，共450頁。112微生物控制動態(tài)標準潔凈級別及標準第一百一十二頁，共450頁?？諝鈨艋到y(tǒng)（HVAC）注意外部空氣入口環(huán)境——排風口和通風豎管必須盡量遠離入風口暖通排風和通風口的布局和設計問題——位置盡可能高，以減小二次污染風險第一百一十三頁，共450頁?？諝饧訜崞鞅砻媸郊訜崞鳌軆韧ㄟ^熱媒，管外流過空氣電加熱器——空氣與電阻絲直接接觸空氣冷卻器管內通入冷媒，管外流過空氣——等濕降溫：高于空氣露點溫度——減濕降溫：低于空氣露點溫度空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）第一百一十四頁，共450頁?？諝饧訚衿鞯褥始訚瘛獓婌F加濕：將常溫水噴成霧狀混入空氣等溫加濕——噴蒸汽加濕：把水蒸氣噴入空氣中減濕處理固體吸濕劑、液體吸濕劑冷卻盤管系統(tǒng)會產生大量的冷凝水，必須及時排除，以免造成微生物污染液態(tài)和無水的干燥劑系統(tǒng)要注意考察干燥劑被帶入氣流中，對暴露產品造成影響的潛在可能空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）第一百一十五頁，共450頁。空氣過濾器初效過濾器：主要是大于10um塵粒，其計數(shù)效率（對于0.3um的塵粒）小于20%中效過濾器：是1-10um的塵粒，其計數(shù)效率（對于0.3um的塵粒）為20%-90%亞高效過濾器：主要是小于5um的塵粒，其計數(shù)效率（對于0.3um的塵粒）為90%-99.9%高效空氣過濾器：主要是小于1.0um的塵粒，其計數(shù)效率（對于0.3um的塵粒）大于99.97%空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）第一百一十六頁，共450頁。HVAC——過濾器總效率

國際標準

國內標準H10：85G1-4：≥5μmH11：9520%-90%H12：95.5F5-8：≥1μmH13：99.9530%-95%H14：99.995H亞高效：≥0.5μmU15：99.999595%-99.9%U16：99.99995H高效：≥0.5μmU17：99.99999599.9%-99.99%第一百一十七頁，共450頁。空氣過濾器的更換初效過濾器：根據(jù)初阻力值而定中效過濾器：同上高效過濾器：根據(jù)氣流速度空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）第一百一十八頁，共450頁。HVAC——檢漏測試DOP測試（高效過濾器）——FDA可接受的兩種發(fā)生氣溶膠的浮質是金剛砂（或PAO聚α烯）或鄰苯二甲酸二辛酯。該氣溶膠不支持微生物的生長。第一百一十九頁，共450頁。潔凈室送風量單向流潔凈室=潔凈室斷面面積×風速非單向流潔凈室=潔凈室容積×換氣次數(shù)（次／小時）空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）第一百二十頁，共450頁。潔凈室換氣次數(shù)——《潔凈廠房設計規(guī)范》GB50073-200110000級：15—25次∕小時100000級：10—15次∕小時空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）第一百二十一頁，共450頁。系統(tǒng)新風量：取其以下最大值補償室內排風和保持室內正壓值所需的新風量保證室內每人每小時的新風量不少于40立方米亂流潔凈室總送風量的10%，平行流潔凈室總送風量的2%空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）第一百二十二頁，共450頁。系統(tǒng)送風量的減少可能會有以下因素：空氣過濾器容塵量達到限度，從而使空氣阻力加大，風送不出去皮帶傳動的風機在運行一段時間后由于皮帶的拉長，而使風機轉速下降，從而風機輸送風量減少空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）第一百二十三頁，共450頁?！稘崈魪S房設計規(guī)范》GB50073-2001送風、回風和排風系統(tǒng)的啟閉應聯(lián)鎖。正壓潔凈室聯(lián)鎖程序為先啟動送風機，再啟動回風機和排風機；關閉時聯(lián)鎖程序應相反。凈化空調系統(tǒng)的風機宜采取變頻措施空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）第一百二十四頁，共450頁。關鍵性GMP參數(shù)影響藥品質量的GMP標準（壓差,氣流形式）關鍵性部件保持一個GMP的關鍵指標在預先設定的限度以內的部件（高效過濾器,風機）關鍵性儀器測量關鍵性參數(shù)的儀器空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）第一百二十五頁，共450頁?？諝鈨艋到y(tǒng)（HVAC）壓差概念維持足夠的壓差，防止送風倒流；但是壓差亦不應過高，否則會造成亂流應考慮其他方面造成的影響，如設備和房間的排風系統(tǒng)門開啟方向為氣壓高的一方第一百二十六頁，共450頁。空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）氣流組織一般考慮：在生產多種口服制劑的區(qū)域，應防止粉塵在生產不同產品的區(qū)域間流動定向氣流運動和壓差系統(tǒng)有助于防止塵埃擴散一般來說，走廊應對各個房間維持正壓，而各房間的氣壓應高于大氣壓第一百二十七頁，共450頁。單向流/層流置換臟空氣亂流稀釋臟空氣HVAC—兩種氣流形式的布風方案第一百二十八頁，共450頁。空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）安裝確認要點文件確認設備安裝確認風管安裝確認關鍵儀表的校準和確認高效過濾器的布置和安裝確認偏差報告第一百二十九頁，共450頁?？諝鈨艋到y(tǒng)（HVAC）運行確認要點驗證用儀器校準確認?高效過濾器完整性檢查房間風量和換氣次數(shù)?潔凈區(qū)梯度壓差測試房間溫濕度測試?氣流流形（影像記錄）自凈時間測試?潔凈度測試（靜態(tài)）人員確認?偏差報告第一百三十頁，共450頁?？諝鈨艋到y(tǒng)（HVAC）性能確認要點驗證用儀器校準確認?系統(tǒng)標準操作過程確認驗證取樣計劃?潔凈度測試（動態(tài)）房間溫濕度測試?潔凈區(qū)梯度壓差測試潔凈區(qū)微生物測試第一百三十一頁，共450頁。氣流形式的測定通過使用煙霧或其他可視懸浮微粒，形成可視的氣流形式，來證明所有的空氣流均符合要求確認氣流和設備間的相互作用，演示空氣動力學障礙的有效性，這是運行確認階段中最有價值的這個測試，強烈推薦用于以空氣動力學屏障取代物理屏障（A/B區(qū)域）的潔凈區(qū)域建議所有級別潔凈室的關鍵部位，靜態(tài)模式下的初始測試均應采用此法，以顯示潔凈室無死角、回風、泄漏或者擾流波這些測試必須通過影音設備記錄下來第一百三十二頁，共450頁。空氣流動方向檢測發(fā)煙裝置空氣流動方向拍攝第一百三十三頁，共450頁。潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測懸浮粒子的要求：附錄1<無菌藥品>第九、十條1.A級區(qū)確認時的采樣量不少于1m32.潔凈區(qū)的動態(tài)監(jiān)測——懸浮粒子的動態(tài)監(jiān)測關鍵操作的全過程，對A級區(qū)進行粒子連續(xù)監(jiān)測A級區(qū)的監(jiān)測頻率、取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的破壞B級區(qū)：類似于A級區(qū)，采樣頻率、采樣量可以調整C級區(qū)：質量風險管理原則確定D級區(qū)：一般不作要求（法規(guī)：必要時）對于C/D級區(qū)的自凈時間應達到規(guī)定要求第一百三十四頁，共450頁。取樣量和取樣點ISO14644-1B.4.2節(jié)有明確的采樣量的計算公式：采樣量（升）=(20/級別中最大粒子限度）×1000，顯然對于A級，采樣量為(20/20)×1000=1米3

從上式中可見，級別要求越低，取樣量就越小取樣點數(shù)由B.1.1公式：取樣點數(shù)NL=A，A為潔凈區(qū)面積，例如10米×5米的區(qū)域，取樣點應為8（取整數(shù)）取樣點均勻分布，位于工作面高度注意：這里僅指在潔凈區(qū)劃分時加以采用潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測第一百三十五頁，共450頁。空氣浮游菌監(jiān)測沉降菌法--被動法沉降碟在空氣中的暴露時間<4小時監(jiān)控整個灌裝過程只能給出定性和半定量的數(shù)據(jù)應結合空氣浮游菌的數(shù)據(jù)，對沉降碟的結果進行評價定量空氣浮游菌采樣法--主動法撞擊式，離心式和膜過濾（明膠）取樣儀應取一定體積的空氣（取樣體積應有代表性）儀器應經過校驗潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測第一百三十六頁，共450頁。環(huán)境表面監(jiān)測——表面取樣法應對接觸產品表面、設備、地面、墻面等定期監(jiān)測接觸蝶法：適用于平整表面 取樣面積25cm2 培養(yǎng)基略有凸起，高于碟子邊緣，便于取樣 培養(yǎng)基中應含有中和劑/保護劑棉簽擦拭法：適用于不規(guī)則表面 取樣面積－25cm2

定性或定量表面樣應在無菌操作結束時取 以最大限度地降低無菌制造過程中關鍵表面污染的風險潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測第一百三十七頁，共450頁。潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法），取樣時間一般為：工作結束，離開潔凈區(qū)前取樣處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）生產過程中隨時監(jiān)測特別注意不得在剛消毒過后取樣第一百三十八頁，共450頁。潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測每個手套(5只手指)胸口處衣帽結合處帽兜額頭處靴子與工作褲接口處

前臂無菌區(qū)人員更衣確認和監(jiān)測第一百三十九頁，共450頁。其它事項每個受訓者必須經過3次更衣試驗確認合格后才能進入無菌操作區(qū)。資格確認合格的操作員工每年需重復一次更衣試驗。當有已確認合格的人員有違反更衣程序趨向時，須重復l～3次更衣試驗。連續(xù)3次監(jiān)測不合格人員，取消相關資質，需重新培訓和進行更衣驗證。在連續(xù)10次監(jiān)測中，如有4次不合格的人員，取消相關資質，需重新培訓和進行更衣驗證。無菌區(qū)人員監(jiān)測合格標準潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測第一百四十頁，共450頁。環(huán)境監(jiān)控整體要求潔凈區(qū)監(jiān)測年度潔凈級別確認日常環(huán)境監(jiān)測動態(tài)監(jiān)測靜態(tài)監(jiān)測無菌生產區(qū)A/B最終滅菌C級的主要功能間C級區(qū)域D級區(qū)域第一百四十一頁，共450頁。環(huán)境監(jiān)測：舉例第一百四十二頁，共450頁。環(huán)境監(jiān)測：舉例第一百四十三頁，共450頁。環(huán)境監(jiān)測：舉例第一百四十四頁，共450頁。潔凈區(qū)監(jiān)測的位置取樣位置選擇時考慮因素：哪些部位的微生物污染最可能對產品質量造成不良影響？在生產過程中，什么地點最容易長菌？哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋/接觸或最難奏效的部位？什么活動會導致污染的擴散？在某一部位的取樣操作，足以導致測試數(shù)據(jù)的差錯或污染產品？取樣只應在生產結尾換班時進行嗎？第一百四十五頁，共450頁。潔凈區(qū)監(jiān)測的位置應符合“GB16292-2010”

－“GB16294-2010”的要求基于風險的設計監(jiān)測點設置在潛在風險最大的位置藥品容器連接處人流和物流經過的地方監(jiān)測點靠近“工作高度”第一百四十六頁，共450頁。潔凈區(qū)監(jiān)測的位置：舉例1第一百四十七頁，共450頁。潔凈區(qū)監(jiān)測的位置：舉例2無菌灌裝線取樣點應在產品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如：在灌裝針頭處將產品裝載入凍干腔室處膠塞供料桶無菌部件進行連接操作的部位操作人員頻繁活動處（不影響生產過程）原則——靠近產品，但不接觸產品的位置第一百四十八頁，共450頁。粒子在線監(jiān)測布置圖例123第一百四十九頁，共450頁。傳感器低于機器，采樣管伸入灌裝操作區(qū)內粒子在線監(jiān)測布置圖例灌裝后凍干前監(jiān)測點位置：藥瓶是半封閉狀態(tài)（敞口）保證灌裝后，凍干前的環(huán)境區(qū)域是受控的。正確取樣點位置：靠近傳送帶。第一百五十頁，共450頁。浮游菌、沉降菌取樣點沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點位置，高度一般為離地80cm左右，或操作臺面。浮游菌、沉降菌監(jiān)控點的設置根據(jù)生產工藝及污染風險綜合考慮。第一百五十一頁，共450頁。潔凈區(qū)表面微生物取樣點C級區(qū)取樣點：一般為地面、墻面及操作人員十指手套。對C級下的局部A級區(qū)取樣宜在生產結束后進行，避免造成污染。地面取樣墻面取樣灌裝機（A級）產品轉移（A級）第一百五十二頁，共450頁。潔凈區(qū)表面微生物取樣點B級區(qū)接觸碟取樣位置應能及時發(fā)現(xiàn)潛在污染風險，在受污染可能性較高的位置布點。無菌分裝設備門進出B級區(qū)門把手儀器、設備操作鍵、觸摸屏等傳遞窗門把手第一百五十三頁，共450頁。第五章設備六節(jié)、31條新增：10條，73、76、81、83、85、91-92、94-95完善：23條，71-72、74-75、77-80、82、84、86-90、93、96-101第一百五十四頁，共450頁。修訂目的設備是藥品生產的重要資源之一，需要根據(jù)藥品生產不同產品劑型的要求和規(guī)模，選擇和使用合理的生產設備，配備必要的工藝控制及設備的清洗、消毒、滅菌等功能，滿足其生產工藝控制需要，降低污染和交叉污染的發(fā)生，并保證藥品生產的質量、成本和生產效率的管理需要。設備的清潔是防止污染與交叉污染的一個重要手段，應強調清潔方法的有效性和可重現(xiàn)性。建立完善的設備管理系統(tǒng)保證設備的選型，通過完整的驗證流程保證設備的性能滿足預期要求，在使用中通過必要的校準、清潔和維護手段，保證設備的有效運行，并通過生產過程控制、預防維修、校驗、再驗證等方式保持持續(xù)驗證狀態(tài)。第一百五十五頁，共450頁。主要內容設計與安裝維修與維護使用和清潔校準制藥用水第一百五十六頁，共450頁。第一節(jié)原則71.設計選型安裝改造維護符合預定用途防止（交叉）污染+混淆+差錯方便操作+清潔+維護如有必要，便于消毒/滅菌72.SOP+記錄使用+清潔+維護+維修73.文件+記錄采購+安裝+確認硬件要有保證第一百五十七頁，共450頁。第二節(jié)設計和安裝74.不得對藥品質量產生不良影響與藥品直接接觸的設備表面要求平整+光滑+易清洗/消毒+耐腐蝕不得與藥品發(fā)生化學反應不得吸附藥品不得向藥品中釋放物質75.計量儀器衡器+量具+儀器+儀表76.清洗、清潔設備選擇適宜，防止污染77.潤滑劑、冷卻劑防止污染，潤滑劑優(yōu)先使用食品級78.模具SOP專人專柜保管，有記錄采購驗收維護保管發(fā)放報廢第一百五十八頁，共450頁。總體要求設備表面：平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕設備材質：不得與藥品發(fā)生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質衡器、量具、儀器和儀表：適當量程和精度清洗、清潔設備：防止這類設備成為污染源潤滑劑、冷卻劑：不得對藥品或容器造成污染，應當盡可能使用食用級或級別相當?shù)臐櫥瑒墑e相當是指潤滑劑若沒有明確標明符合食用級要求，企業(yè)應進行評估以證明其與食用標準相當?shù)谝话傥迨彭摚?50頁。第三節(jié)維護和維修79.不得影響產品質量80.三有——有計劃有規(guī)程有記錄預防性維護計劃預防性維護操作規(guī)程維護和維修記錄81.再確認經改造/重大維修后，須再確認符合要求，方可用于生產設備管理是一門學問第一百六十頁，共450頁。第四節(jié)使用和清潔82.SOP主要生產和檢驗設備應有盡有83.確認設備要使用，參數(shù)要確認84.清潔SOP細化內容清潔方法+清潔用設備/工具+清潔劑名稱+制法去除前批標識的方法+用前免受污染的方法已清設備最長保存時限+用前檢查清潔狀況的方法保證清潔方法的重現(xiàn)性和有效性如需拆卸，應依法有序如需消毒/滅菌，應規(guī)定消毒/滅菌法，消毒劑名稱制法如有必要，規(guī)定生產結束至清潔前最長允許時限第一百六十一頁，共450頁。第四節(jié)使用和清潔85.已清設備在清潔、干燥條件下存放，防止清潔后被污染86.使用日志——新要求生產檢驗設備應有盡有記錄內容使用+清潔+維護+維修情況日期+時間品名+規(guī)格+批號….87.狀態(tài)標識醒目明顯標明設備編號+內容物（名稱+規(guī)格+批號）無內容物，標明清潔狀態(tài)88.不合格設備盡可能搬出生產/QC區(qū)，之前狀態(tài)標識須醒目89.主要固定管道標明內容物+流向第一百六十二頁，共450頁。第五節(jié)校準90.哪些設備儀器儀表？具體要求？生產檢驗用衡器+量具+儀表+記錄/控制設備/儀器保存校準+檢查記錄校準的量程范圍>【實際生產檢驗使用范圍】91.采取措施，確保校準后的所得數(shù)據(jù)準確可靠92.計量器具校準符合國家規(guī)定校準記錄{所用標準器具名稱+編號+校準有效期+計量合格證編號}記錄具有可追溯性93.校準以后，明顯標識，標明效期94.禁止使用未經校準的+過效期的+失衡的東西95.生產包裝倉儲用自動/電子設備按SOP校準檢查，確保功能正常校準檢查有記錄第一百六十三頁，共450頁?！稄娭茩z定的工作計量器具實施檢定的有關規(guī)定》

（試行）（1991年8月6日，國家技術監(jiān)督局發(fā)布）一、凡列入《中華人民共和國強制檢定的工作計量器具目錄》并直接用于貿易結算、安全防護、醫(yī)療衛(wèi)生、環(huán)境監(jiān)測方面的工作計量器具，以及涉及上述四個方面用于執(zhí)法監(jiān)督的工作計量器具必須實行強制檢定。第一百六十四頁，共450頁。校準要求校準的量程范圍應當涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍應當使用計量標準器具進行校準校準標準操作過程校準應有記錄標識、有效期第一百六十五頁，共450頁。第六節(jié)制藥用水96.水質要求≌用途符合ChP>飲用水97.水處理設備及輸送系統(tǒng)設計+安裝+運行+維護應確保水質合格水處理設備不能超負荷運行98.儲罐及管道所用材料無毒、耐腐蝕儲罐的統(tǒng)計口安疏水除菌濾器管道設計安裝應避免死角、盲管第一百六十六頁，共450頁。第六節(jié)制藥用水99.注意事項制備+貯存+分配防止微生物的滋生純水循環(huán)注射水70℃以上保溫循環(huán)100.監(jiān)測原水+制藥用水,定期監(jiān)測有記錄101.管道消毒按SOP對純水、注射水管路清洗消毒清洗消毒記錄微生物污染不能容忍時按SOP處理第一百六十七頁，共450頁。水純化階段可包括預處理過濾消毒反滲透（RO）或去離子(DI)蒸餾或超濾制藥用水第一百六十八頁，共450頁。制藥用水混凝主要針對原水中藻類、膠體、顆粒物等機械過濾主要針對原水中的固體雜質活性炭吸附吸附粒徑較小的有機雜質吸附水中殘余氯離子第一百六十九頁，共450頁。制藥用水離子交換去除水中的金屬離子陰床、陽床分開，或設計成混床離子交換系統(tǒng)應進行定期再生處理陽離子樹脂：使用鹽酸或硫酸陰離子樹脂：使用氫氧化鉀或氫氧化鈉第一百七十頁，共450頁。制藥用水反滲透技術雜質去除范圍廣、脫鹽率高無機鹽類、有機物雜質、細菌、病毒膜的清洗：低壓水沖洗法：是除去膜表面上的污物，一般在每次運行結束后即進行沖洗化學藥劑清洗法：是除去膜上的金屬氧化物和有機物等，一般應定期進行第一百七十一頁，共450頁。制藥用水電滲析利用半透膜的選擇透過性來分離不同的溶質粒子（如離子）的方法稱為滲析——系統(tǒng)工作效率低，脫鹽率低。EDI系統(tǒng)將電滲析和離子交換技術相結合，從而達到水純化的目的容易實現(xiàn)全自動控制，連續(xù)出水，水質穩(wěn)定不需酸堿再生，不會因再生而停機第一百七十二頁，共450頁。

源水進S型彎至下水道水保持循環(huán)至軟化器或去離子器

預處理示意圖桶式過濾器5微米活性炭過濾器噴淋球緩沖罐空氣隔斷至地漏離心泵空氣過濾器浮球控制閥沙濾器自去離子器循環(huán)回的過量水舉例：制藥用水第一百七十三頁，共450頁。出水或儲存

自軟化器或去離子器

BranchBranch第2步緩沖罐過濾器

1μm第2步RO

第一步的出水進入第二步RO，多余的水回入第一步緩沖罐.第1步廢水空氣隔斷至下水

第2步廢水返回第1步緩沖罐

第2步出水符合藥典標準

第1步緩沖罐返回第1步緩沖罐泵第一步RO高壓泵

典型2步反滲透示意圖第一百七十四頁，共450頁。制藥用水——EDI工作原理圖第一百七十五頁，共450頁。制藥用水水質的監(jiān)測電導率監(jiān)測水中可導電離子雜質（無機物）電導率為電阻率的倒數(shù)，單位為微西門子/厘米（μS/CM）隨溫度變化而變化25℃，純化水為5.1，注射用水為1.3第一百七十六頁，共450頁。制藥用水水質的監(jiān)測總有機碳（TOC）≤0.50mg/L監(jiān)測水中聚合碳雜質（有機物，微生物，部分微粒）注射用水：必做項目純化水：（與易氧化物選其一）第一百七十七頁，共450頁。制藥用水系統(tǒng)安裝確認文件確認制備裝置確認分配系統(tǒng)確認管道焊接頭拍片管道的清洗、鈍化盲管、死角（6D、3D）閥門：隔膜閥儀器儀表校準第一百七十八頁，共450頁。確認項目:安裝確認6D,3D第一百七十九頁，共450頁。制藥用水：安裝確認內窺鏡檢查圖片第一百八十頁，共450頁。制藥用水系統(tǒng)運行確認各個設備按設計要求運行各個設備性能參數(shù)符合要求雜質的去除陰陽離子的去處儲水罐的加熱保溫產量水質的預先測試及分析系統(tǒng)的消毒、滅菌確認第一百八十一頁，共450頁。制藥用水系統(tǒng)性能確認——三階段法第一階段：2-4周產水不能用于藥品生產第二階段：2-4周產水可用于藥品生產第三階段：52周產水可用于藥品生產第一百八十二頁，共450頁。制藥用水系統(tǒng)性能確認——第一階段按計劃進行化學和微生物檢測每日對原水取樣，以檢驗其質量每日在各個純化步驟后取樣檢驗每日對各個使用點以及其他確定的取樣點進行取樣檢驗第一百八十三頁，共450頁。制藥用水系統(tǒng)性能確認——第二階段證明系統(tǒng)在確定的范圍內能夠穩(wěn)定運行證明系統(tǒng)按照SOP運行，能夠保質保量的生產、配送制藥用水第一百八十四頁，共450頁。制藥用水系統(tǒng)性能確認——第三階段證明系統(tǒng)持續(xù)可靠的性能評估季節(jié)等自然條件變化對系統(tǒng)的影響第一百八十五頁，共450頁。制藥用水系統(tǒng)回顧性審核變更情況性能表現(xiàn)質量趨勢偏差及調查監(jiān)測結果超標（OOS）第一百八十六頁，共450頁。壓縮空氣系統(tǒng)壓縮空氣工藝流程吸入過濾器—空壓機—冷卻器—儲氣罐—前置過濾器—精密過濾器—干燥裝置—后置超精密過濾器—除味過濾器—滅菌過濾器—輸氣管網(wǎng)—終端過濾器—使用點應防止壓縮機潤滑油混入空氣本身含有的固體顆粒和水分第一百八十七頁，共450頁。壓縮空氣系統(tǒng)壓縮空氣工藝流程前置過濾器：濾除≥1μm精密過濾器：濾除0.01~1μm超精密過濾器：濾除0.01μm以上除味過濾器：除油、異味除菌過濾器：0.2μm第一百八十八頁，共450頁。壓縮空氣系統(tǒng)精密過濾器Q級：濾除5μm雜質，濾油含量5ppmP級：濾除1μm雜質，濾油含量0.5ppmS級：濾除0.01μm雜質，濾油含量0.01ppmC級（活性炭濾芯）：濾除0.03μm雜質，濾油含量0.003ppm超精密過濾器：濾除0.01μm以上第一百八十九頁，共450頁。壓縮空氣系統(tǒng)壓縮空氣控制指標含水量：含油量：0.01mg/m3CO、CO2：0.005ppm含塵粒量含菌量第一百九十頁，共450頁。第六章物料與產品七節(jié)、36條新增：19條，105-106、109-110、112-113、115-120、123、126、128-129、133-135完善：17條，102-104、107-108、111、114、121-122、124-125、127、130-132、136-137擴大物料范圍、細化接收流程、強化基礎物料管理。第一百九十一頁，共450頁。修訂目的藥品生產的過程是通過生產起始物料的輸入、按照規(guī)定的生產工藝進行加工、輸出符合法定質量標準的藥品。企業(yè)必須建立規(guī)范的物料管理系統(tǒng)，使物料流向清晰，并具有可追溯性。企業(yè)應制訂物料管理的相關流程，物料管理應做到規(guī)范購入、合理儲存、控制放行、有效追溯，現(xiàn)場狀態(tài)應始終保持整齊規(guī)范、區(qū)位明確、標識清楚、卡物相符，以保證物料的輸入到輸出的整個過程，應嚴格防止差錯、混淆、污染的發(fā)生。第一百九十二頁，共450頁。主要內容原輔料包裝材料中間產品和待包裝產品成品特殊管理的物料和產品其他第一百九十三頁，共450頁。第一節(jié)原則102.物料生產用原輔料+直接接觸的包材符合藥用標準直接印字用油墨符合使用標準進口原輔料符合相關進口規(guī)定103.SOP接收+貯存+發(fā)放+使用+發(fā)運，一個都不能少防止（交叉）污染+混淆+差錯按SOP/工藝規(guī)程處理，有記錄104.上游管理供應商確定+變更應進行質量評估由質管部批準后方可采購第一百九十四頁，共450頁。第一節(jié)原則105.物料運輸保質保量特殊要求，確認條件，特殊對待106.物料接收按SOP接收【原輔料、直接接觸包材、印刷包材】檢查所有到貨，供應商經質管部批準？外包裝有標簽，并注明規(guī)定的信息必要時清潔，損壞/其他問題，向質管部報告+調查記錄接收記錄物料名稱+內部用名稱/代碼+接受日期供應商/生產商名稱+批號+接收總量+包裝容器總量企業(yè)指定的批號/流水號+其他說明（包裝狀況）第一百九十五頁，共450頁。第一節(jié)原則107.物料管理物料接收后成品生產后108.周轉原則貯存周轉：有序分批發(fā)放發(fā)運：先進先出，近效先出109.計算機化倉儲管理有SOP防止意外——系統(tǒng)故障、停機等造成物料產品的混淆和差錯完全計算機化識別的，相關信息可不必以書面形式標出按待驗管理放行第一百九十六頁，共450頁。第二節(jié)原輔料110.SOP制定SOP，采取逐一包裝核對/檢驗等措施細致入微，確認無誤111.多批物料同時到112.倉儲區(qū)物料標識物料名稱+企業(yè)內部代碼接收設定批號物料的質量狀態(tài)（待驗/合格/不合格/已取樣）有效期/復驗期113.物料使用必要條件經質管部批準放行有效期/復驗期內按批取樣檢驗放行第一百九十七頁，共450頁。第二節(jié)原輔料114.貯存根據(jù)有效期/復驗期貯存貯存期內，出現(xiàn)異常，及時復驗115.配料專人按SOP配料核對物料—精確稱量/計量——做好標識116.配料復核物料+重量/體積，均需第二人獨立復核有復核記錄117.配好的物料若用于生產同批藥品，集中存放作好標識第一百九十八頁，共450頁。第三節(jié)中間產品和待包裝產品118.貯存條件適當119.標識內容品名+內部產品代碼產品批號數(shù)量/重量（毛重、凈重）生產工序（如有必要）質量狀態(tài)（如有必要）待驗合格不合格已取樣第一百九十九頁，共450頁。第四節(jié)包裝材料120.直接接觸的包材及印刷包材強化管理、嚴格控制，要求同原輔料121.包材發(fā)放按照SOP采取措施、杜絕差錯、避免混淆確保藥品生產用包材無誤122.印刷包材SOP（設計+審核+批準）專門建檔，內容經SFDA核準保存經簽名批準的原版實樣第二百頁，共450頁。第四節(jié)包裝材料123.印刷包材版本變更采取措施，確保版本無誤新模版到舊模銷124.印包存放專門區(qū)域，妥善保存，非準勿入切割式標簽/其他散裝印包，密閉儲運，防止混淆125.印包管理專人保管，按SOP+需求量發(fā)放126.發(fā)放注意事項每批次直接接觸包材/印刷包材的發(fā)放，識別標識？標明品名+批號127.過期/廢棄印包處理銷毀+記錄第二百零一頁，共450頁。第五節(jié)成品128.放行129.貯存根據(jù)穩(wěn)定性試驗結果確定符合注冊批準的要求待驗貯存取樣檢驗批準放行合格第二百零二頁，共450頁。第六節(jié)特殊管理的物料和產品130.特殊管理物品麻醉藥品精神藥品醫(yī)療用毒性藥品（包括包材）放射性藥品藥品類易制毒化學品易燃易爆+其他危險品驗收+貯存+管理應符合國家有關規(guī)定第二百零三頁，共450頁。第七節(jié)其他131.包裝容器各類物料/產品的包裝容器標志醒目清晰妥善保存在隔離區(qū)132.各類物料/產品的處理經質管負責人批準有處理記錄133.產品回收預先批準---質量風險評估---決定---是/否按SOP回收，有記錄回收后的產品按最早批次的生產日期確定效期134.重新加工/返工制劑產品不得進行重新加工不合格制劑中間品、待包裝產品、成品一般不得進行返工返工處理條件：不影響質量+符合標準+根據(jù)SOP+風險評估+記錄第二百零四頁，共450頁。第七節(jié)其他135.非正常生產的成品返工/重新加工/回收質管部應考慮增項檢驗+增加穩(wěn)定性考察136.退貨SOP+記錄記錄內容：品名+批號+規(guī)格+數(shù)量+退貨單位/地址+原因+日期+最終處理意見同品同批渠道不同的退貨應分別記錄+存放+處理137.退貨處理重新包裝、發(fā)運：檢查+檢驗+調查=質量合格+SOP評價評價因素：品性+貯存條件+歷史現(xiàn)狀+發(fā)退時間間隔銷毀：不符合貯存運輸要求，質管部監(jiān)督退貨質量有疑問，不得重新發(fā)運退貨回收的產品應符合質量標準+133條要求記錄：退貨處理過程+結果有風險須謹慎第二百零五頁，共450頁。第七章確認和驗證共12條，未分節(jié)新增：4條，141、145-146、149完善：8條，138-140、142-144、147-148進一步明確驗證范圍和程度的確定原則，提出驗證狀態(tài)維護的理念，對驗證的時機和驗證結果的控制進行了規(guī)定。同時，按照驗證生命周期的劃分，規(guī)定驗證的內容包括設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認、工藝驗證等五個階段。第二百零六頁，共450頁。修訂目的確認與驗證是GMP的重要組成部分。企業(yè)應建立和維護驗證主計劃，明確驗證職責，確定技術要求，以保證驗證方法的一致性和合理性。企業(yè)應根據(jù)藥品生產的工藝要求、復雜性、技術實現(xiàn)性等因素選擇系統(tǒng)、合理的確認和驗證方法對設施、設備、工藝、清潔和滅菌方法、檢驗方法、計算機化系統(tǒng)進行確認與驗證實施，保存驗證文件的相關文件。通過產品，系統(tǒng)系統(tǒng)回顧、生產過程控制、變更控制、再驗證管理等方式界定工藝和設備，保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第二百零七頁，共450頁。主要內容確認與驗證的管理原則確認與驗證的實施確認與驗證的驗證狀態(tài)的持續(xù)保持確認與驗證文件的管理第二百零八頁，共450頁。第七章確認與驗證138.目的證明能有效控制有關操作的關鍵因素根據(jù)需要，確定工作風險評估確定確認/驗證的范圍程度139.必須保持驗證狀態(tài)確認：廠房+設施+設備+檢驗儀器驗證：生產工藝+SOP+檢驗方法140.文件和記錄確認驗證三有：有文件、有記錄、有目標DQ：設計符合預定用途+GMP要求IQ：建造安裝符合設計標準OQ：運行符合設計標準PQ：正常操作方法+工藝條件下能持續(xù)符合標準PV：工藝按規(guī)定參數(shù)能持續(xù)生產出符合預定用途+注冊要求的產品保持狀態(tài)第二百零九頁，共450頁。141.推陳出新新處方/新工藝需驗證規(guī)定的原輔料+設備條件下，始終如一生產合格藥品142.要素變更影響因素：原輔料+直接接觸包材+生產設備+生產環(huán)境（廠房）+工藝+檢驗方法需要驗證，如有必要，向當局提出補充申請批準