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文檔簡介
遺傳和變異是生命的基本特征之一第四章生命的遺傳與變異遺傳:生物世代間的延續(xù),相似性。變異:生物個體間的差異?!镞M化的保證
第一頁,共207頁。
第一節(jié)遺傳的分子基礎一、DNA結構特征及其生物學意義
親代將遺傳物質DNA以染色體的形式傳給子代。第二頁,共207頁。
1953年,美國科學家沃森和英國科學家克里克,共同提出了DNA分子的雙螺旋結構模型。第三頁,共207頁。DNA雙螺旋結構模型的構建
20世紀30年代,科學家認識到:組成DNA分子的基本元素_______________,基本單位是
。脫氧核苷酸C、H、O、N、P
1分子脫氧核苷酸
=
+________________+______________.1分子磷酸1分子脫氧核糖1分子含氮堿基脫氧核糖含氮堿基磷酸AGCT腺嘌呤鳥嘌呤胞嘧啶胸腺嘧啶第四頁,共207頁。
DNA一級結構是許多脫氧核苷酸經3’-5’磷酸二酯鍵聚合而成DNA鏈。ATGC第五頁,共207頁。DNA二級結構為兩條多核苷酸鏈相互逆向纏繞的雙螺旋結構第六頁,共207頁。AAATTTGGGGCCCATC(1)DNA分子是由兩條平行反向的脫氧核苷酸長鏈盤旋而成的。(2)DNA分子中的脫氧核糖和磷酸交替連接,排列在外側,構成基本骨架;堿基在內側。(3)兩條鏈上的堿基通過氫鍵連結起來,形成堿基對,且遵循堿基互補配對原則。DNA雙螺旋結構的主要特點第七頁,共207頁。二、人類基因組人類細胞中所有的遺傳信息構成了人類基因組。線粒體基因組16569bp,37個基因核基因組30億個bp,3-5萬個基因第八頁,共207頁。人類基因組的組織結構
第九頁,共207頁。三、基因的結構及其功能
基因是指能產生一條肽鏈或功能RNA所必需的DNA片段。
編碼序列在DNA分子中是不連續(xù)的,被非編碼序列隔開,形成鑲嵌排列的斷裂形式,因此稱為斷裂基因。第十頁,共207頁。編碼序列稱為外顯子間隔的非編碼序列稱為內含子內含子在轉錄后的加工中會被切除。啟動子、增強子和終止子均位于編碼鏈上的側翼序列區(qū)域第十一頁,共207頁。第十二頁,共207頁。四、DNA的復制1.概念:指以親代DNA分子為模板合成子代DNA的過程。2.時間:有絲分裂的間期和減數第一次分裂的間期。3.過程:5.特點:
6.意義:通過復制,使遺傳信息從親代傳給了子代,從而保持了遺傳信息的連續(xù)性。模板:原料:能量酶:精確的模板和堿基互補配對原則是準確復制的保證兩條鏈均可作為為模板四種脫氧核苷酸解旋酶、聚合酶等4.復制的基本條件:邊解旋邊復制及適宜的溫度和酸堿度半保留復制、半不連續(xù)復制第十三頁,共207頁。復制的過程①解旋:利用細胞提供的能量,在解旋酶的作用下,把兩條螺旋的雙鏈解開。
②形成子鏈:以解開的每段鏈為模板,以細胞中游離的脫氧核苷酸為原料,在酶的作用下,按照堿基互補配對原則,合成與母鏈互補的子鏈。③螺旋化:在酶的作用下,重新生成兩個雙螺旋結構的DNA分子。第十四頁,共207頁。半保留復制半不連續(xù)復制第十五頁,共207頁。前導鏈:與復制叉移動的方向一致,通過連續(xù)的5ˊ-3ˊ聚合合成的新的DNA鏈。后隨鏈:與復制叉移動的方向相反,通過不連續(xù)的5ˊ-3ˊ聚合合成的新的DNA鏈。又稱滯后鏈。復制叉:剛分開的模板鏈與未復制的雙鏈DNA間的連接區(qū)。第十六頁,共207頁。復制子:每個復制起點到終點間的DNA復制區(qū)段稱為復制子。第十七頁,共207頁。五、基因表達與調控
基因表達:DNA分子中蘊藏的遺傳信息通過轉錄和翻譯生成具有生物活性的蛋白質或通過轉錄形成RNA發(fā)揮功能的過程。
第十八頁,共207頁。
第十九頁,共207頁。真核生物基因表達調控水平:轉錄前轉錄加工翻譯修飾DNAhnRNAmRNA蛋白活性第二十頁,共207頁。1、轉錄前水平調控染色質結構的變化:常染色質和異染色質組蛋白的修飾:改變核小體結構。DNA的甲基化修飾基因表達的多級調控第二十一頁,共207頁。2、轉錄水平調控啟動子終止子增強子第二十二頁,共207頁。3、轉錄后水平調控帽結構:(1)防止mRNA降解、延長mRNA壽命(2)與核糖體小亞基結合(3)被翻譯起始因子識別作用。Poly(A)尾:(1)保護作用(2)轉運作用。內含子剪接:選擇性剪接。第二十三頁,共207頁。內含子選擇性剪接外顯子選擇:選擇性保留外顯子。內含子選擇:選擇性保留內含子。外顯子互斥:兩個外顯子保留其一。剪接位點選擇:改變剪接位點,保留或不保留部分內含子。第二十四頁,共207頁。4、翻譯水平調控核糖體的數量。mRNA穩(wěn)定性的調控。mRNA結構對翻譯的影響。mRNA翻譯成蛋白質的速率。第二十五頁,共207頁。5、翻譯后水平的調控肽鏈中氨基酸的共價修飾:磷酸化,糖基化,乙?;谆?。第二十六頁,共207頁?;蛲蛔?是指DNA分子中核苷酸組成或排列順序發(fā)生改變。生物進化的基礎Gene突變產生新的基因遺傳病產生的原因六、基因突變第二十七頁,共207頁。突變的方式有三種:堿基替換移碼突變動態(tài)突變第二十八頁,共207頁。1、堿基置換DNA分子中一個堿基被另一個不同的堿基所替代.是DNA分子中發(fā)生的單個堿基的改變,也稱為點突變。類型:1、轉換:嘌呤和嘌呤、嘧啶和嘧啶之間發(fā)生的替換.是最常見的.2、顛換:嘌呤和嘧啶之間的替換.第二十九頁,共207頁。堿基置換產生的效應:
同義突變:堿基被替換之后,產生了新的密碼子,但新舊密碼子同義,所編碼的氨基酸種類保持不變,因此同義突變并不產生突變效應。
錯義突義:堿基替換使編碼某種氨基酸的密碼子變成編碼另一種氨基酸的密碼子,從而使多肽鏈的氨基酸種類和序列發(fā)生改變。
第三十頁,共207頁。無義突義:突變后不構成任何一個氨基酸的密碼,形成了終止密碼,導致多肽鏈合成提前終止。終止密碼突變:突變后使原來的終止密碼子變成編碼氨基酸的密碼子,導致多肽鏈延長。第三十一頁,共207頁。2、移碼突變:基因的堿基序列中增加或減少一個或幾個(不是3或3的倍數)堿基對,造成在缺失或插入點及其以后的密碼子全部發(fā)生移位性改變。移碼突變導致嚴重的遺傳病。第三十二頁,共207頁。3、動態(tài)突變:
重復序列的重復次數增加。正常情況下重復的拷貝數有一定的變異范圍,當重復的拷貝數擴展,超過了正常的范圍就表現為疾病。第三十三頁,共207頁。第三十四頁,共207頁。第二節(jié)遺傳的細胞基礎一、染色質(一)染色質的分子結構(二)常染色質與異染色質(三)性染色質1.X染色質2.Y染色質第三十五頁,共207頁。染色質
定義:間期細胞核中伸展開的DNA蛋白質纖維。分類:常染色質異染色質第三十六頁,共207頁。間期核中的染色質,根據其螺旋化程度及染色程度分為常染色質和異染色質兩類。常染色質異染色質間期染色程度染色淺染色深分布核中央核膜附近螺旋化程度低高呈疏松狀態(tài)呈凝集狀態(tài)DNA序列單一序列和高度重復序列部分重復序列功能狀態(tài)活躍的DNA分子部分不活躍的DNA分子部分進行轉錄和翻譯不能轉錄和翻譯常染色質與異染色質
第三十七頁,共207頁。染色體:是遺傳物質(基因)的載體。它由DNA和蛋白質等構成,具有儲存和傳遞遺傳信息的作用。第三十八頁,共207頁。人類染色體的基本特征染色質和染色體實質上是同一物質在不同細胞周期、執(zhí)行不同生理功能時不同的存在形式。染色質和染色體第三十九頁,共207頁。概念:指間期核中染色質的異染色質部分顯示出來的一種特殊結構。分為X染色質和Y染色質。1、X染色質:雌性哺乳動物間期細胞核中染色很深的濃縮小體。又稱之為性染色質體或巴氏小體。性染色質第四十頁,共207頁。
X染色質A、B、C、D、E:分別為含0、1、2、3、4個X染色質
第四十一頁,共207頁?!驗槭裁凑E缘拈g期細胞核中有巴氏小體,而男性沒有?這種差異的原因?◎為什么正常女性兩條X染色體的基因產物并不比男性多?第四十二頁,共207頁。Lyon假說的要點:(1)雌性哺乳動物體細胞中,兩條染色體中僅有一條在遺傳上有活性;另一條在遺傳上是失活的,在間期核中異固縮為X染色質;(2)失活發(fā)生在胚胎早期,如人類大約在妊娠的第16天;(3)X染色體的失活是隨機的。
也就是說在女性細胞中的兩條X染色體只有一條有活性,另一條無轉錄活性,在間期細胞核異固縮而失活。保證了雌雄兩性細胞中都只有一條x染色體具有轉錄活性。這樣男女X連鎖基因產物數量保持相同水平,這種效應稱為劑量補償。
Lyon假說:第四十三頁,共207頁。
●正常男性的間期細胞用熒光染料染色后,在核中可見到一個圓形或橢圓形的強熒光小體,稱為Y染色質。
●位于Y染色體長臂遠端2/3的區(qū)段;
●是男性細胞中特有的;
●細胞中Y染色質的數目與Y染色體的數目相同;
●正常男性的間期細胞中有一個Y小體;
2、Y染色質第四十四頁,共207頁。Y染色質第四十五頁,共207頁。染色質的化學組成
染色質=蛋白質+DNA組蛋白:H1H2A
H2BH3H4
非組蛋白:種類多
第四十六頁,共207頁。(一)DNA雙螺旋結構3種序列:①單一序列;②中度重復序列(101~5);③高度重復序列(>105)。第四十七頁,共207頁。帶正電荷,為結構蛋白,共5種,分為:核心組蛋白:H2A、H2B、H3、H4;連接組蛋白:H1(二)組蛋白第四十八頁,共207頁。序列特異性DNA結合蛋白。特性:帶負電,屬酸性蛋白。整個細胞周期都合成,組蛋白只在S期合成。能識別特異DNA序列,結合靠氫鍵和離子鍵。功能:幫助DNA折疊、復制;調節(jié)基因表達。(三)非組蛋白第四十九頁,共207頁。從DNA到染色體核小體:一種串珠狀結構,由核心顆粒和連結線DNA兩部分組成,通過酶消化實驗建立。核小體單位包括約200bp的DNA、一個組蛋白核心和一個H1。第五十頁,共207頁。由H2A、H2B、H3、H4各兩分子形成八聚體,構成核心顆粒;DNA分子以左手螺旋纏繞在核心顆粒表面,每圈80bp,共1.75圈,約146bp,兩端被H1鎖合;相鄰核心顆粒之間為一段60bp的連接線DNA。第五十一頁,共207頁。在低鹽親水介質中展開的染色質,示串珠狀的核小體(JA,Gall1981)第五十二頁,共207頁。核小體核心顆粒核心DNA連接部動畫第五十三頁,共207頁。第五十四頁,共207頁。AB第五十五頁,共207頁。核小體與核小體連接形成串珠狀的染色質動畫第五十六頁,共207頁。螺旋管頂面觀二級結構:螺線管第五十七頁,共207頁。三級結構
--超螺線管超螺線管直徑為300nm,長約11一60um。第五十八頁,共207頁。染色質的組裝DNA雙螺旋染色質“串珠”“螺旋管”“袢環(huán)”“放射環(huán)”中期染色體一級結構二級結構三級結構“超螺旋管”四級結構第五十九頁,共207頁。二、染色體的形態(tài)結構、類型與數目
在染色體狹窄處是著絲粒。著絲粒將染色體分為短臂(p)和長臂(q)。第六十頁,共207頁。人類染色體的類型根據著絲粒在染色體上的位置,可以把染色體分為3種類型中部著絲粒染色體亞中部著絲粒染色體近端著絲粒染色體第六十一頁,共207頁。人類染色體的3種類型圖解
第六十二頁,共207頁。人類染色體的數目1965年,美籍華人蔣有興證實:人類染色體數目是46條,而不是48條。第六十三頁,共207頁。三、人類的正常核型(一)人類染色體非顯帶核型
核型:指一個細胞的全部染色體,按照大小、形態(tài)特征順序排列成的圖像。
核型分析:對核型進行染色體數目、形態(tài)特征的分析。第六十四頁,共207頁。
根據人類細胞遺傳學國際命名體制(ISCN),根據染色體的形態(tài)、大小和著絲粒的位置將染色體分為七組:A組:1~3,大B組:4、5大C組:6~12+X中D組:13~15中E組:16~18,小,F組:19、20,小G組:21、22+Y,最小第六十五頁,共207頁。人類核型分組與各組染色體形態(tài)特征(非顯帶標本)
組號染色體號大小著絲粒位置次溢痕隨體可鑒別程度A1~3最大中(1、3號)亞中(2號)1號常見
可鑒別B4~5次大亞中
難鑒別C6~12、X中等亞中9號常見
難鑒別E17~18小中(16號)亞中(17、18號)
16號可鑒別,17、18難鑒別F19~20次小中
難鑒別G21~22、Y最小近端
21、22號有,Y無難鑒別第六十六頁,共207頁。第六十七頁,共207頁。核型的描述
染色體總數,性染色體正常男性46
,XY正常女性46,XX第六十八頁,共207頁。(二)染色體顯帶技術染色體顯帶:經不同的方法處理染色體,經染色后使染色體在縱軸上顯示寬窄不一、亮度不同的橫紋即顯帶(Banding)。這種帶對每一條染色體來說都是獨特的,可以區(qū)分和確認每一條染色體。第六十九頁,共207頁。第七十頁,共207頁。
每條染色體由一系列連續(xù)的帶紋組成,沒有非帶區(qū);
界標(landmark):是識別染色體的重要指標。包括:長短臂的末端、著絲粒和帶。
區(qū)(region):是指相鄰界標之間的區(qū)域。人類染色體顯帶核型的識別
描述特定的帶需寫明的4個內容:①染色體號;②臂號;③區(qū)號:④帶號。第七十一頁,共207頁。
核型分析中常用的符號和術語符號術語意義符號術語意義A-G染色體組的名稱1-22常染色體序號→從…到…+或-在染色體和組號前表示染色體或組內染色體增加或減少;在染色體臂或結構后面,表示這個臂或結構的增加或減少/表示嵌合體?染色體分類或情況不明:斷裂::斷裂與重接ace無著絲粒斷片(見f)cen著絲粒chi異源嵌合體chr染色體ct染色單體del缺失der衍生染色體dic雙著絲粒dir正位dis遠側dmin雙微體dup重復e交換end(核)內復制f斷片fem女性第七十二頁,共207頁。
fra脆性部位g裂隙h副縊痕i等臂染色體ins插入inv倒位mal男性mar標記染色體mat母源的min微小體mn眾數mos嵌合體p短臂pat父源的ph費城染色體pro近側psu假q長臂qr四射體r環(huán)狀染色體rcp相互易位rea重排rac重組染色體rob羅伯遜易位s隨體tan串聯(lián)易位ter末端tr三射體tri三著絲粒var可變區(qū)核型分析中常用的符號和術語第七十三頁,共207頁。
第四節(jié)人類與遺傳疾病第七十四頁,共207頁。遺傳性疾病的類型(一)染色體?。╟hromosomedisorders):由染色體的結構或數目變異引起的疾病。如:唐氏綜合征,即21-三體綜合征;(二)單基因遺傳?。╯ingle-genedisorders)由單個基因的突變所引起的遺傳病。如:遺傳性舞蹈病、先天聾啞、紅綠色盲、血友病、抗維生素D性佝僂病等。(三)多基因遺傳病(polygenicdisorders):由多對基因和環(huán)境因素共同作用所引起的疾病。如:高血壓、糖尿病、精神分裂癥、哮喘及某些先天畸形如脊柱裂、唇裂、先天性心臟病等。(四)線粒體?。╩itocondrialgeneticdisorders):由線粒體DNA的變異所引起的疾病。如:遺傳性視神經?。ㄓ蒻tDNA錯義突變所致);母系遺傳的肌病和心肌病、另外,帕金森病、非胰島素依賴性糖尿病、氨基酸糖苷誘發(fā)的耳聾等與mtDNA的突變有關。(五)體細胞遺傳?。╯omiticcellgeneticdisorders):由體細胞遺傳物質的突變所引起的疾病。如:腫瘤、某些先天畸形等。第七十五頁,共207頁。導致遺傳物質缺失、重復、重排
染色體畸變人類染色體畸變數目畸變結構畸變第七十六頁,共207頁。染色體畸變的原因:1、化學因素:藥物、農藥、工業(yè)毒物、食品添加劑2、物理因素:射線、電離輻射、工業(yè)放射性物質3、生物因素4、母親年齡第七十七頁,共207頁。染色體異常與變異(一)染色體數目畸變1、染色體整倍性改變:體細胞中染色體數目以N為基數成倍增加或減少,形成單倍體或多倍體。NNN3N多倍體形成機制:雙雌、雙雄、核內復制、核內有絲分裂(1)雙雄受精是兩個精子同時進入一個卵細胞形成三倍體的受精卵。第七十八頁,共207頁。(2)雙雌受精:二倍體的異常卵子和一個正常精子受精,產生一個三倍體的合子。NNN3N(3)核內復制:DNA復制兩次,細胞分裂一次精(卵)原細胞有絲分裂2N2N2N2N生殖細胞4N2N2N第七十九頁,共207頁。(四)核內有絲分裂細胞分裂時,染色體正常復制一次,至分裂中期,核膜沒有破裂消失,也無紡錘絲的形成,細胞分裂沒有進入后期和末期,細胞內含有四個染色體組。第八十頁,共207頁。2、染色體非整倍性的改變非整倍性是指體細胞中個別染色體數目增加或減少了一條或數條。形成非整倍體(aneuploid)亞二倍體超二倍體第八十一頁,共207頁。⑴單體型(2n–1)
例:21單體45,XX(XY),–21第八十二頁,共207頁。(2)三體型(2n+1)
例:47,XX(XY),+21(21三體)47,XXX⑶非整倍體產生的機理
①染色體不分離A、不分離發(fā)生在受精卵的卵裂早期或在體細胞的有絲分裂過程中B、減數分裂時發(fā)生染色體不分離②染色體丟失第八十三頁,共207頁。生殖細胞形成過程(示減數分裂)精(卵)原細胞第八十四頁,共207頁。卵原細胞(46,XX)47,XXX45,X減Ⅰ同源染色體不分離圖示兩條X染色體卵子精子47,XXX個體45,X第八十五頁,共207頁。卵原細胞(46,XX)減Ⅰ同源染色體丟失46,XX46,XX45,X45,X圖示兩條X染色體卵子精子個體第八十六頁,共207頁。
由兩種或多種不同核型的細胞系所組成的個體例:46,XX/47,XX,+2145,X/46,XX/47,XXX產生機理:①受精卵卵裂染色體不分離②受精卵卵裂染色體丟失3.嵌合體(mosaic)第八十七頁,共207頁。第二次有絲分裂后期染色體不分離45,X/46,XX/47,XXX47,XXX45,X合子(46,XX)(圖示兩條X染色體)第一次有絲分裂正常46,XX46,XX例:第二次卵裂中X染色體不分離正常異常第二次有絲分裂第八十八頁,共207頁。例:第二次卵裂中X染色體丟失46,XX45,X46,XX合子(46,XX)(圖示兩條X染色體)第一次有絲分裂46,XX45,X/46,XXX染色體丟失第八十九頁,共207頁。(二)染色體結構畸變原因:染色體斷裂,斷裂片斷的重接染色體結構畸變:染色體斷裂后未在原位重接:即斷裂片斷移動位置與其他片斷相接或丟失。1、染色體結構畸變的描述方法A、簡式:染色體總數、性染色體組成、用字母寫明重排染色體的類型,在括弧內寫明染色體的序號、在第二個括弧內寫明斷裂點B、詳式:最后在括弧中描述重排染色體的帶的組成第九十頁,共207頁。染色體結構畸變的描述方法①簡式:對染色體結構的改變只用其斷點來表示
46,XX(XY),del(1)(q21)②詳式:除了簡式中應寫明的內容外,與簡式有所不同,即是在最后一個括弧中不是只描述斷裂點,而是描述重排染色體帶的組成。
46,XX(XY),del(1)(pter-q21:)第九十一頁,共207頁。2、染色體結構畸變的類型
q211號46,XX,
del(1)1號q21q2346,XX,del(1)(q21q23)(q21)末端缺失1.缺失(del):染色體臂的丟失中間缺失:(斷裂后重接)第九十二頁,共207頁。第九十三頁,共207頁。2.環(huán)狀染色體(r):p21q312號46,XY,r(2)(p21q31)染色體臂發(fā)生兩次斷裂后,有著絲粒的斷端相接成環(huán).46,XY,r(2)(p21→q31)第九十四頁,共207頁。第九十五頁,共207頁。3.等臂染色體(i):一條染色體的兩臂的形態(tài)和遺傳相同,并借一或兩個著絲粒相連.X46,X,i(Xq)pqppqq46,X,i(X)(pter→cen→per)46,X,i(X)(qter→cen→qer)ppqq46,X,i(Xp)第九十六頁,共207頁。第九十七頁,共207頁。4.倒位(inv):2號p21q3146,XY,inv(2)(p21q31)()某一染色體中間片段發(fā)生兩個斷裂,斷片倒轉180°后重接。46,XY,inv(2)(pterp21::q31p21::q31qter)第九十八頁,共207頁。第九十九頁,共207頁。5.易位(t):一條染色體的斷片接到另一條染色體上.⑴單方易位(轉位)第一百頁,共207頁。2號q215號q3146,XY,t(2;5)(q21;q31)兩條染色體斷裂后相互交換無著絲粒斷片后重接2號5號⑵相互易位(平衡易位):46,XY,t(2;5)(2pter→q21::5q31→5qter;5pter→5q31::2q21→2qter;)第一百零一頁,共207頁。第一百零二頁,共207頁。⑶羅伯遜易位(羅氏易位、著絲粒融合)14號21號21q14q45,XX,t(14q21q)–14,–21,兩條近端著絲粒染色體在著絲粒區(qū)斷裂后,兩長臂彼此連接成一條衍生染色體.兩短臂構成的小染色體往往丟失羅氏易位攜帶者表型一般正常,但形成配子的時候會出現異常造成胚胎死亡或先天畸形.第一百零三頁,共207頁。第一百零四頁,共207頁。6.雙著絲粒染色體(dic):具兩個著絲粒的染色體第一百零五頁,共207頁。7.重復(dup)同一染色體某一區(qū)段含兩份或兩份以上(發(fā)生在兩條同源染色體或兩條姐妹染色單體上).2號2號重復第一百零六頁,共207頁。(三)染色體病
(chromosomaldiseasesa)染色體?。╟hromosomaldiseasesa)
:先天性的染色體數目或結構異常所引起的疾病。共有表型:智力低下,發(fā)育遲緩類型常染色體病性染色體病第一百零七頁,共207頁。染色體病在臨床上和遺傳上一般有如下特點:
染色體病患者均有先天性多發(fā)畸形(包括特殊面容)、生長、智力或性發(fā)育落后、特殊膚紋絕大多數染色體病患者呈散發(fā)性,這類患者往往無家族史少數染色體結構畸變的患者是由表型正常的雙親遺傳而得,這類患者常伴有家族史。第一百零八頁,共207頁。
染色體異常發(fā)生率
懷孕3個月以內流產母齡>35歲的胎兒活產兒異常核型(總)數目異常結構異常平衡結構異常不平衡50%96%—4%2%85%10%5%0.625%60%30%10%第一百零九頁,共207頁。新生兒與胎兒中Down綜合征的發(fā)生率與母齡關系
母親年齡發(fā)生率出生時羊水(16周)絨毛(9-11周)15~191/1250
20~241/1400
25~291/1100
301/900
311/900
321/750
331/6251/420
341/5001/325
351/3501/2501/240361/2751/2001/175371/2251/1501/130381/1751/1201/100391/1401/1001/75401/1001/751/60411/851/601/40421/651/451/30431/501/351/25441/401/301/20≥451/251/201/10
第一百一十頁,共207頁。染色體分析的臨床指征“三聯(lián)征”患者性發(fā)育異常生育異常染色體結構異常家族史高齡孕婦(大于35歲)有致染色體畸變因素接觸史者第一百一十一頁,共207頁。是由于1~22號常染色體數目異?;蚪Y構畸變而引起的疾病。
1、常染色體?。╝utosomaldiseases)第一百一十二頁,共207頁。共有表型:
①智力低下(先天性、非進行性)②生長發(fā)育遲緩
③先天性心臟病
④皮紋改變:通貫手、atd角增大、弓形紋多
⑤五官、四肢畸形第一百一十三頁,共207頁。常染色體病先天愚型(21三體綜合征,Downsyndrome)第一百一十四頁,共207頁。羅賓別墅--賴特第一百一十五頁,共207頁。Down綜合征
是發(fā)現最早、最常見、也是最重要的染色體病具有母親生育年齡偏大和單卵雙生的一致性兩個特點第一百一十六頁,共207頁。DS的一般特點
多數情況下,都是新發(fā)生的、散在的病例同卵雙生具有一致性男性患者沒有生育力,而極少數女性患者可生育隨母親年齡增加該病的發(fā)生率也升高,尤其當母親大于35歲時發(fā)病率明顯升高患者免疫功能缺陷、易患先天性心臟病第一百一十七頁,共207頁。臨床表現1、智力低下:IQ35~702、特殊面容:出生后即已明顯眼:眼距寬,眼裂小,兩眼裂外側上斜,內眥贅皮鼻:鼻梁低平,腭弓高口:半張,舌常伸出口外,流涎多第一百一十八頁,共207頁。Down(唐氏)綜合征患者第一百一十九頁,共207頁。第一百二十頁,共207頁。21三體綜合征一呆二吊三頭小四高五低六落后第一百二十一頁,共207頁。第一百二十二頁,共207頁。第一百二十三頁,共207頁。第一百二十四頁,共207頁。第4、5指橈箕增多通貫掌atd角>58°皮膚紋理第一百二十五頁,共207頁。第一百二十六頁,共207頁。第一百二十七頁,共207頁。并發(fā)征:30%伴有先天性心臟病白血病的發(fā)生率增高(10~30倍)第一百二十八頁,共207頁。第一百二十九頁,共207頁。
Down綜合征的臨床特征特征頻率(%)特征頻率(%)斜眼裂82頸部皮膚松弛81腭窄76身材矮小75多動73鼻梁扁平68第1、2趾間距寬68手短而寬64頸短61齒畸形61內眥贅皮59第5指短58張口58第5指內彎57Brushfield斑56舌有溝55通貫掌53耳廓畸形50舌外伸47
第一百三十頁,共207頁。孕中期應用母血清生化指標聯(lián)合超聲檢查篩查胎兒唐氏綜合征,結合產前診斷是減少患兒出生的有效方法。DS診斷第一百三十一頁,共207頁。
較為典型的病例可以根據患兒的面容、智力低下、發(fā)育落后、皮紋特點等特征進行確診。但最好是進行染色體檢查,以便排除其他原因引起的先天性智力低下。第一百三十二頁,共207頁。
★妊娠前后,孕婦有病毒感染史,如流感、風疹等;★受孕時,夫妻一方染色體異?!锓蚱抟环侥挲g較大;★妊娠前后,孕婦服用致畸藥物,如四環(huán)素等★夫妻一方長期在放射性熒幕下工作或污染環(huán)境下工作;★有習慣性流產史、早產或死胎的孕婦多發(fā)人群第一百三十三頁,共207頁。治療21三體綜合征患兒并非不可矯正,通過早期干預,可以和正常人一樣學習生活和工作。無特效藥物,以進行長期耐心的教育和訓練為主,采用綜合措施,包括醫(yī)療和社會服務。母親通常生下患有唐氏綜合征嬰兒對母親是很大的打擊,所以針對患者母親的精神護理尤為重要。早期干預第一百三十四頁,共207頁。47,XY;+21第一百三十五頁,共207頁。產生機理:母親的卵子形成過程中21號染色體不分離.第一百三十六頁,共207頁。②嵌合型:占2~4%,核型:46/47,+21由于胚胎發(fā)育早期卵裂時21號染色體不分離所致。細胞遺傳學檢查:①21三體型:占95%,核型:47,XX(XY),+21由于減數分裂時21號染色體不分離所致其發(fā)病率隨母親年齡增高而增大。第一百三十七頁,共207頁。易位型:占5%,核型:46,XX(XY),-14,+t(14q21q)由平衡易位攜帶者親代傳來或突變。親代核型:45,XX(XY),-14,-21,+t(14q21q)第一百三十八頁,共207頁。第一百三十九頁,共207頁。先天性甲狀腺功能低下患兒
第一百四十頁,共207頁。先天性甲狀腺功能減低癥(先天性甲低)是由于先天因素使甲狀腺激素合成障礙、分泌減少,導致患兒生長障礙,智能落后,是兒科最常見內分泌疾病之一。特殊面容:頭大,頸短,面部臃腫,眼瞼水腫,眼距寬,舌外伸,毛發(fā)稀疏,表情淡漠,反應遲鈍。智能低下,運動發(fā)育障礙,行走延遲,常有聽力下降,感覺遲鈍,生長發(fā)育遲緩,身材矮小。骨齡發(fā)育落后。
第一百四十一頁,共207頁。先天性甲狀腺功能低下21三體綜合征智力低下++發(fā)育落后++面容粘液性水腫愚笨面容皮膚粗糙基本正常染色體檢查正常異常鑒別診斷第一百四十二頁,共207頁。治療:
無根本治療手段加強智、體訓練預防感染對癥治療第一百四十三頁,共207頁。
18三體綜合征第一百四十四頁,共207頁。18三體綜合癥是次于先天愚型的第二種常見染色體三體征。1960年Edwards等首先報道1例多發(fā)畸形患兒,相繼多學者陸續(xù)報道了相似的觀察,證實這些臨床綜合征與18號染色體異常有關.第一百四十五頁,共207頁。發(fā)病率1/4,000~5,000,活嬰男女比例為1:4
生長發(fā)育障礙,小眼,眼距寬,內眥贅皮小口,腭弓窄,唇裂或腭裂先天性心臟病(95%)特殊握拳姿勢;搖椅樣畸形足。主要臨床特征:第一百四十六頁,共207頁。第一百四十七頁,共207頁。第一百四十八頁,共207頁。第一百四十九頁,共207頁。第一百五十頁,共207頁。
智力嚴重低下,45%患兒在一個月內死亡,90%患兒在六個月內死發(fā)病率與母親年齡有關
核型:47,XX(XY),+1880%為純合型,10%為嵌合型其他為各種易位第一百五十一頁,共207頁。第一百五十二頁,共207頁。中樞神經系統(tǒng)嚴重發(fā)育缺陷發(fā)育遲緩,嚴重智力低下小眼或無眼,眼距寬,內眥贅皮唇裂或腭裂預后不佳,45%在出生1月內死亡主要臨床特征:群體發(fā)病率約0.07‰~0.20‰新生兒中的發(fā)病率約為1/25000女性明顯多于男性
常染色體病13三體綜合征第一百五十三頁,共207頁。核型:(1)47,XX(XY),+13------80%
機理:高齡孕婦減數分裂中13號染色體不分離.(2)嵌合型:46/47,+13易位型:多為羅伯遜易位如:t(13q14q)t(13q13q)-----20%第一百五十四頁,共207頁。第一百五十五頁,共207頁。第一百五十六頁,共207頁。第一百五十七頁,共207頁。第一百五十八頁,共207頁。貓叫樣哭聲,隨年齡增長而消失智力低下,發(fā)育遲緩,滿月臉眼距寬,外眼角下斜,內眥贅皮腭弓高,下頜小先天性心臟病(20%)主要臨床特征:發(fā)病率1/50,000女性患者多于男性患者常染色體病5p-綜合征(貓叫綜合征,)第一百五十九頁,共207頁。5p-綜合征(“貓”叫綜合征)核型:46,XX(XY),del(5)(5p15)80%為純合體,10%為不平衡易位,少數為環(huán)型染色體。第一百六十頁,共207頁。第一百六十一頁,共207頁。第一百六十二頁,共207頁。第一百六十三頁,共207頁。第一百六十四頁,共207頁。第一百六十五頁,共207頁。幾種常見染色體病的主要臨床特征發(fā)生部位臨床表現21三體綜合征18三體綜合征13三體綜合征5p-綜合征神經系統(tǒng)嚴重智力低下、肌張力低下智力低下、肌張力亢進嚴重智力低下、肌張力異常嚴重智力低下
頭部小頭畸形、枕部扁平頭長、枕部凸出小頭畸形小頭、滿月臉、腦萎縮、腦積水
頸部頸短、頸蹼頸短
眼部眼距寬、外眼角上斜、內眥贅皮眼距寬、內眥贅皮、眼球小虹膜缺損、偶有獨眼或無眼畸形眼距寬、內眥贅皮、外眥下斜耳部耳廓小、低位耳廓畸形(動物耳)、低位耳低位伴耳廓畸形耳低位鼻部鼻梁低平
塌鼻梁口部張口伸舌、流涎小口、小頜、唇裂和/或腭裂唇裂/腭裂小頜、腭弓高牙錯位咬合心臟先天性心臟?。ǚ恐懈羧睋p與房室畸形常見)95%以上有先天性心臟病各種類型心臟病
腹部胃腸道畸形腸息肉、腹股溝疝或臍疝胃腸道畸形
泌尿、男性可有隱睪腎畸形、隱睪腎畸形、隱睪小陰莖、小生殖系統(tǒng)男性無生育力
雙陰道、雙角子宮睪丸、隱睪、腎畸形手短而寬、第5指橈側彎、短特殊握拳狀多指、特殊握拳狀如18三體手小足短而寬、第1、2趾間距寬搖椅樣足多趾、足內翻足小皮膚紋理通貫手、atd角增大、第5指一條褶紋30%有通貫手指弓形紋增多形紋增多通貫手、atd角增大、指弓
第一百六十六頁,共207頁。2、性染色體病共有表型
性發(fā)育不全或兩性畸形,有的患者只表現為生殖能力差,原發(fā)性閉經,智力稍差等。第一百六十七頁,共207頁。發(fā)病率:男性中1/800,精神發(fā)育不全的男性中1/100,男性不育個體中1/10.臨床特征:身材高大,四肢細長,生殖器官發(fā)育不全,睪丸不發(fā)育,或隱睪,曲細精管萎縮,無精子生成,不育,第二性征發(fā)育不良,體毛稀少,無須,無喉結,乳房發(fā)育女性化,皮下脂肪發(fā)達。先天性睪丸發(fā)育不全征(Klinefelter綜合征)第一百六十八頁,共207頁。先天性睪丸發(fā)育不全征(Klinefelter綜合征)核型:47,XXY------------------80%
產生機理:雙親的配子形成過程中染色體不分離46,XX/47,XXY46,XY/47,XXY46,XX/46,XY--------20%第一百六十九頁,共207頁。第一百七十頁,共207頁。第一百七十一頁,共207頁。第一百七十二頁,共207頁。
1938年,Turner首先描述
1954年,發(fā)現患者的X染色質呈陰性
1959年,Ford證實患者核型為45,X
發(fā)病率為1/2,500~1/5,000女性先天性卵巢發(fā)育不良綜合征(Turner綜合征)第一百七十三頁,共207頁。發(fā)病率:新生女嬰中1/2500,自發(fā)流產兒中7.5%.臨床特征:身材矮小,身高約為120-140之間,性腺呈條索狀,原發(fā)閉經,子宮發(fā)育不全,外生殖器發(fā)育不良。第二性不發(fā)育,乳距寬,盾狀胸,乳不發(fā)育,無生育能力。后發(fā)際低,肘外翻,50%患者有頸蹼。新生兒手腳常呈淋巴性水腫,第4、5指(趾)骨與掌跖骨短或畸型,常伴發(fā)先天性心臟病。核型:45,X,部分為45,X/46,XX產生機理:母親卵子形成過程中X染色體不分離第一百七十四頁,共207頁。第一百七十五頁,共207頁。第一百七十六頁,共207頁。第一百七十七頁,共207頁。第一百七十八頁,共207頁。XYY綜合征
發(fā)病率:男性中1/750-1/1500
臨床特征:表型正常,有生育能力,少數外生殖器發(fā)育不良,智力正常,但性格暴躁粗魯,行為過火,常發(fā)生攻擊性行為,身材高大,具有隨身高增高,發(fā)生率增高的趨勢核型:47,XYY少數46,XY/47,XYY第一百七十九頁,共207頁。發(fā)病機理:父親減數第二次分裂產生了Y染色體不分離第一百八十頁,共207頁。第一百八十一頁,共207頁。XXX綜合征(trisomyXsyndrome)發(fā)病率在女性新生兒中1/1000,女性精神病患者中4/1000.臨床特征:大多數患者為外表正常的女性,具有生育能力,但常見智力低下,甚至精神失常。間歇性閉經,卵巢功能障礙,乳腺不發(fā)育等。核型:多為47,XXX,此外,尚有48,XXXX;49,XXXXX核型的患者,又稱為X綜合征。第一百八十二頁,共207頁。第一百八十三頁,共207頁。真兩性畸形
假兩性畸形兩性畸形兩性畸形(hermaphroditism):即性別發(fā)育畸形,患者的性腺、外生殖器、副性征具有不同程度的兩性特征。第一百八十四頁,共207頁。群體患病率為0.09‰約40%的患者卵巢、睪丸各在一側;約40%患者一側為卵睪丸,另一側為卵巢或睪丸;約20%患者兩側均為卵睪丸
核型:57%為46,XX;12%為46,XY;5%為46,XX/46,XY或其他異常真兩性畸形真兩性畸形(truehermaphroditism)患者體內兼有睪丸和卵巢兩種性腺組織,其外生殖器不同程度地介于兩性之間,其外表可為男性或女性。第一百八十五頁,共207頁。第一百八十六頁,共207頁。男性假兩性畸形
女性假兩性畸形
假兩性畸形
假兩性畸形(pseudohermaphroditism)患者只有一種性腺,但其第二性征和外生殖器卻有不同程度的異性化畸形。假兩性畸形個體的染色體核型與其表現型常常一致。核型一般正常,大多為基因問題,常表現出單基因遺傳特性。
第一百八十七頁,共207頁。第一百八十八頁,共207頁。男性第一百八十九頁,共207頁。第一百九十頁,共207頁。脆性X染色體綜合征脆性部位:在染色體的某一特定部位上恒定地出現裂隙和趨向于斷裂的部位,是可遺傳的特征.發(fā)病率:男性為1/1250,女性為1/2000,女性攜帶者為1/7000,臨床特征:
男性發(fā)病率1/1000—1/1500,智力低下10%—20%,大睪丸、長臉、大頭、大耳、前額突出,下頜大而前突,嘴大唇厚發(fā)音障礙。核型:46,fraX(q27)Y第一百九十一頁,共207頁。第一百九十二頁,共207頁。第一百九十三頁,共207頁。第一百九十四頁,共207頁。第一百九十五頁,共207頁。脆性部位(fragilesite):Xq27.3—FraX第一百九十六頁,共207頁。第一百九十七頁,共207頁。1.常染色體病
(1)21三體綜合征(trisomy21syndrome)又稱先天愚型(Downsyndrome)
(2)18三體綜合征(Edwardssyndrome)
(3)13三體綜合征(Patausyndrome)
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