納米藥物遞送系統(tǒng)在蛋白質(zhì)藥物中應(yīng)用

蛋白質(zhì)藥物可分為多肽和基因工程藥物、單克隆抗體和基因工程抗體、重組疫苗。蛋白質(zhì)藥物定義與以往的小分子藥物相比，蛋白質(zhì)藥物具有高活性、特異性強(qiáng)、低毒性、生物功能明確、有利于臨床應(yīng)用的特點(diǎn)。第一頁，共24頁。1982年美國Lilly公司首先將重組胰島素投放市場，標(biāo)志著第一個(gè)重組蛋白質(zhì)藥物的誕生。截至2014年，全球已批準(zhǔn)適應(yīng)證多達(dá)220種的150個(gè)蛋白質(zhì)藥物上市，其產(chǎn)值和銷售額已超過400億美元。第二頁，共24頁。蛋白質(zhì)藥物的缺點(diǎn)1.結(jié)構(gòu)復(fù)雜，質(zhì)量不易控制和檢測;2.穩(wěn)定性差，使其保存、運(yùn)輸過程均需低溫或凍干;3.一些蛋白質(zhì)藥物的分子量大，口服給藥易受胃腸道pH、菌群及酶系統(tǒng)破壞，生物膜穿透性差，吸收困難，生物利用度低(非注射給藥僅為百分之幾);4.擴(kuò)散差、分配系數(shù)小，使其難通過生物屏障及脂質(zhì)膜，傳遞效率與靶向性較低;5.存在顯著的肝、胃腸首過效應(yīng)，經(jīng)過首過效應(yīng)后僅保留2%-3%;6.生物半衰期短，體內(nèi)清除率高。第三頁，共24頁。NDDS主要有:納米乳藥物遞送系統(tǒng)(NEDDS)

納米脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)(NPDDS)

納米膠束藥物遞送系統(tǒng)(NMDDS)

納米囊藥物遞送系統(tǒng)(NCDDS)

NDDS在蛋白質(zhì)藥物中的應(yīng)用第四頁，共24頁。納米乳藥物遞送系統(tǒng)(nanoemulsiondrugdeliverysystem,NEDDS)是一個(gè)由油、水、表面活性劑和助表面活性劑四部分組成，粒徑為1-100nm，液滴多為球形，大小均勻，透明或半透明，具有熱力學(xué)穩(wěn)定性和各向同性，熱壓滅菌或高速離心穩(wěn)定不分層，制備條件溫和，可自發(fā)形成的膠體分散系統(tǒng)。1.納米乳遞送系統(tǒng)第五頁，共24頁。NEDDS的優(yōu)點(diǎn)1.可抵抗體液的稀釋和蛋白酶降解，從而保護(hù)蛋白質(zhì)免受破壞，增強(qiáng)藥物吸收，提高生物利用率;2.促進(jìn)蛋白抗原攝取和遞呈，提高藥效;3.提高蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定性;4.制備工藝簡單，易于制備與運(yùn)輸，容易保存。第六頁，共24頁。20世紀(jì)70年代Narty首次將納米粒作為DDS，現(xiàn)代納米粒藥物遞送系統(tǒng)(nanoparticlesdrugdeliverysystem,NPDDS)已在藥劑學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。NPDDS是由天然或人工合成的聚合物制成的粒徑小于1000nm的固體膠體粒子遞送系統(tǒng)。2.納米粒遞送系統(tǒng)第七頁，共24頁。NPDDS的優(yōu)點(diǎn)1.可通過被巨噬細(xì)胞吞噬而達(dá)靶部位;2.包裹的藥物沿著靜脈迅速聚集在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的主要器官，降低了由于藥物的非特定聚集而引起的毒性;3.可通過擴(kuò)散或高分子材料的自身降解而達(dá)到緩釋、控釋;4.具有靶向性;5.提高口服藥物的生物利用度;6.提高藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性;7.促進(jìn)藥物透皮吸收與細(xì)胞內(nèi)藥效發(fā)揮第八頁，共24頁。脂質(zhì)體的概念是在1965年由英國科學(xué)家Bangham首次提出的，他將磷脂分散到大量水中后在電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)磷脂在水中自發(fā)形成閉合囊泡并且每一層均為脂質(zhì)雙分子層。迄今為止，脂質(zhì)體仍然是研究和應(yīng)用最成熟的DDS，而新型的納米脂質(zhì)體是人們設(shè)計(jì)的較為理想的脂質(zhì)體DDS。納米脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)(nanoliposomesdrugdelierysystem,NLDDS)是粒徑小于100nm的一類單室脂質(zhì)體。3.納米脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)第九頁，共24頁。NLDDS的優(yōu)點(diǎn)1.由磷脂雙分子層包覆水相囊泡構(gòu)成，生物相容性好;2.對(duì)所載藥物有廣泛的適應(yīng)性，水溶性藥物載入內(nèi)水相，脂溶性藥物溶于脂膜內(nèi)，兩親性藥物可插于脂膜上，而且同一個(gè)脂質(zhì)體中可以同時(shí)包載親水和疏水性藥物;3.磷脂本身是細(xì)胞膜成分，納米脂質(zhì)體注入體內(nèi)無毒，生物利用度高，不引起免疫反應(yīng);4.保護(hù)所載藥物，防止體液對(duì)藥物的稀釋和被體內(nèi)酶的分解破壞;6.對(duì)脂質(zhì)體表面進(jìn)行修飾，如將對(duì)特定細(xì)胞具有選擇性或親和性的各種配體組裝于脂質(zhì)體表面，可達(dá)到尋靶目的。第十頁，共24頁。納米囊藥物遞送系統(tǒng)(nanocapsulesdrugdeliverysystem,NCDDS)是由天然或合成的高分子聚合物膜將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹而形成的、粒徑在10-100nm的一類膠狀藥物載體系統(tǒng)。4.納米囊遞送系統(tǒng)藥物納米粒子第十一頁，共24頁。NCDDS的優(yōu)點(diǎn)1.具有一定的生物組織靶向性，兼具有微囊和納米粒子的優(yōu)點(diǎn);2.它可以保護(hù)藥物免受外界環(huán)境的影響，將不可混合的化合物隔離，使不同類的藥物在同一制劑中具有相容性;3.納米囊顆粒極其微小，可順利通過人體最細(xì)的毛細(xì)血管而不會(huì)造成血管堵塞，用于皮下注射時(shí)有利于藥物集中于注射部位，并使藥物釋放。第十二頁，共24頁。文獻(xiàn)速遞Insulin-coatedgoldnanoparticlesasanewconceptforpersonalizedandadjustableglucoseregulationNanoscale,2015,7,20489–20496第十三頁，共24頁。介紹現(xiàn)階段糖尿病人需要每天注射胰島素和監(jiān)測血糖含量，嚴(yán)重的影響了病人的日常生活，這篇文獻(xiàn)中，把胰島素包裹在金納米粒表面(INS-GNPs)。通過后續(xù)的實(shí)驗(yàn)證明，該類納米粒能夠延長胰島素的作用時(shí)間，并且能夠有效的防止胰島素降解酶對(duì)胰島素的降解作用第十四頁，共24頁。INS-GNPs的合成第十五頁，共24頁。體外檢測第十六頁，共24頁。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)粒徑對(duì)血糖濃度的影響第十七頁，共24頁。納米粒濃度對(duì)血糖濃度的影響第十八頁，共24頁。藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)第十九頁，共24頁。糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果第二十頁，共24頁。胰島素降解酶的降解作用結(jié)果第二十一頁，共24頁。葡萄糖耐量測試第二十二頁，共