F-1980-無菌醫(yī)療器械包裝的加速老化試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)指南

品文檔StandardGuideforAccelertatedAgingofSterileMedicalDevicePackage1范圍1.1本指南提供了開發(fā)加速老化方案的信息，以便快速確定包裝的無菌完好性和包裝材料的物理特性受所經(jīng)歷的時(shí)間和環(huán)境的影響。1.2用本指南獲得的信息可用以支持產(chǎn)品包裝的有效日期。1.3加速老化指南涉及初包裝整體，不涉及包裝與產(chǎn)品間的相互作用或相容性，這在新產(chǎn)品的開發(fā)中可能涉及到。在包裝設(shè)計(jì)之前的材料分析過程中宜涉及包裝與產(chǎn)品的相容性和相互1.4本指南不涉及實(shí)際時(shí)間老化方案，但進(jìn)行實(shí)際時(shí)間老化研究能證實(shí)用同樣評(píng)價(jià)方法的加1.5用于包裝過程確認(rèn)的方法，包括機(jī)械過程、滅菌過程、運(yùn)輸、貯存的影響也不在本指南1.6本標(biāo)準(zhǔn)不打算涉及標(biāo)準(zhǔn)使用中的所有安全問題，本標(biāo)準(zhǔn)的使用者在使用前有責(zé)任建立相2規(guī)范性引用文件2.1ASTM標(biāo)準(zhǔn)D3078用氣泡發(fā)射法測(cè)定軟性包裝的試驗(yàn)方法D4169運(yùn)輸容器和系統(tǒng)的性能試驗(yàn)規(guī)范D4332容器、包裝或包裝組件的試驗(yàn)用狀態(tài)調(diào)節(jié)的規(guī)范品文檔E337用干濕球溫度計(jì)(測(cè)量濕球溫度和干球溫度)測(cè)定濕度的試驗(yàn)方法F88軟質(zhì)屏障材料密封強(qiáng)度的試驗(yàn)方法F1140醫(yī)療應(yīng)用無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)方法F1327醫(yī)用包裝屏障材料的相關(guān)術(shù)語(yǔ)F1585醫(yī)用包裝多孔屏障材料完好性試驗(yàn)指南F1608醫(yī)用包裝多孔屏障材料的微生物等級(jí)的試驗(yàn)方法F1929用染色穿透的方法測(cè)定多孔材料醫(yī)用包裝中密封泄漏的試驗(yàn)方法2.2AAMI標(biāo)準(zhǔn)ANSI/AAMI/ISO11607最終滅菌醫(yī)療器械的包裝AAMITIR17-1997輻射滅菌材料鑒定3術(shù)語(yǔ)3.1定義醫(yī)療器械包裝的一般定義見ISO11607。有關(guān)醫(yī)用包裝屏障材料的術(shù)語(yǔ)見F13273.2本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定術(shù)語(yǔ)的定義：3.2.1加速老化(AA)樣品貯存在嚴(yán)酷的溫度(TAA)，以一種縮短時(shí)間的方式來模擬實(shí)際時(shí)間老化3.2.2加速老化因子(AAF)一個(gè)估計(jì)的或計(jì)算出的與實(shí)際時(shí)間(RT)條件貯存的包裝達(dá)到同樣水平的物理性能變化的時(shí)間比率3.2.3加速老化溫度(TAA)進(jìn)入老化研究的嚴(yán)酷溫度，它是基于估計(jì)的貯存溫度、估計(jì)的使用溫度，或兩者來推算品文檔3.2.4加速老化時(shí)間(AAT)進(jìn)行加速老化試驗(yàn)的時(shí)間長(zhǎng)度3.2.5環(huán)境溫度(TRT)代表貯存條件的實(shí)際時(shí)間老化(RT)樣品的貯存溫度3.2.6包裝貨架壽命包裝在環(huán)境條件下或規(guī)定的貯存條件下保持其關(guān)鍵性能參數(shù)的預(yù)期的貯存時(shí)間長(zhǎng)度。3.2.7實(shí)際時(shí)間老化(RT)在環(huán)境條件下樣品本的貯存時(shí)間3.2.8實(shí)際時(shí)間等同(RTE)對(duì)給定的加速老化條件估計(jì)與實(shí)際時(shí)間老化時(shí)間等同3.2.9零時(shí)刻(t0)3.3符號(hào)Q10=溫度增加或降低10℃的老化系數(shù)mT=玻璃轉(zhuǎn)化溫度TmT=玻璃轉(zhuǎn)化溫度gTT=阿爾法溫度；熱變形溫度4意義和應(yīng)用運(yùn)中發(fā)生的動(dòng)態(tài)事件，可能失去完好性。4.2ISO11607中描述到，“制造商應(yīng)證實(shí)最終包裝至少在醫(yī)療器械聲稱的貨架壽命內(nèi)，在嚴(yán)酷的運(yùn)輸、貯存、搬動(dòng)和老化的情況下、在制造商規(guī)定的貯存條件下，保持其完好性，品文檔且包裝不受損壞或不被打開。”4.3實(shí)際時(shí)間老化程序?yàn)榇_保包裝材料和包裝完好性不隨時(shí)間而降解提供了最佳數(shù)據(jù)。但在產(chǎn)品更新日新月異的市場(chǎng)條件下，新產(chǎn)品需要在盡可能短地時(shí)間內(nèi)投入市場(chǎng)，實(shí)際時(shí)間老化保加與加速研究同步進(jìn)行。實(shí)際時(shí)間研究必須進(jìn)行至產(chǎn)品的貨架壽命。4.4如果對(duì)被評(píng)價(jià)的包裝材料缺乏了解，必須使用保守的加速老化因子。5儀器5.1室(或柜)，其大小可以使樣品容器或包裝可獨(dú)立地暴露于選定的溫度和相對(duì)濕度的循環(huán)空氣中。5.1.1控制儀器，能保持室溫在所需的大氣條件的公差限度內(nèi)。5.2濕度計(jì)，用于指示相對(duì)濕度，精為±2%相對(duì)濕度。干濕球濕度計(jì)可用于直接測(cè)量相對(duì)濕度或用于檢查濕度計(jì)。球溫度計(jì)可用于直接測(cè)量或檢查溫度指示儀器。6加速老化理論6.1材料的加速老化是指材料或包裝的安全性和功能隨時(shí)間而加速變化。6.2在一項(xiàng)老化研究中，在一個(gè)相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)使材料或包裝的外部經(jīng)受一個(gè)比正常環(huán)境更6.3加速老化技術(shù)是基于這樣的假定，即材料在退化中所包含的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯反應(yīng)速度函數(shù)。這一函數(shù)表述了相同過程的溫度每增加或降低10℃，大約會(huì)造成其化學(xué)反應(yīng)的品文檔速率加倍或減半(Q10)4。6.4Q10的確定包括了供試產(chǎn)品在各程溫度下進(jìn)行試驗(yàn)并確定定溫度每改變10℃反應(yīng)速率的差異。要模擬動(dòng)態(tài)條件下的材料退化十分復(fù)雜和困難，因此不在本指南范圍內(nèi)。7加速老化方案7.1材料表征加速老化理論及其應(yīng)用與包裝材料的組成直接相關(guān)。要考慮的方面有：7.1.1組成7.1.2形態(tài)學(xué)(玻璃態(tài)、非結(jié)晶質(zhì)的、半晶體、高晶體，%晶體等)7.1.3熱轉(zhuǎn)化(Tm、Tg、Tα)7.1.4添加劑、過程助劑、催化劑、潤(rùn)滑劑、殘留溶劑和過濾。7.2加速老化方案—設(shè)計(jì)指南7.2.1必須在器械和包裝材料的表征的基礎(chǔ)上考慮溫度限，以確保選擇適宜的保守老化因材料表征和組成是建立加速老化溫度上限的因素，溫度選擇宜限定在防止材料的任何物理轉(zhuǎn)化7.2.2室溫或環(huán)境溫度(TRT)—選擇能代表實(shí)際產(chǎn)品貯存和使用條件的溫度。25℃,25℃的溫度被認(rèn)為是保守值。7.2.3加速老化溫度(TAA)—考慮研究中的材料的表征，選擇一個(gè)加速老化試驗(yàn)的溫度。加速溫度越高，AAF就越大，從而加速老化的時(shí)間就越短。必須注意不能是只靠提高加速老化溫度來縮短加速老化的時(shí)間。溫度過高材料就可能發(fā)生反應(yīng)，而這在實(shí)際時(shí)間溫度或室溫下是不會(huì)發(fā)生的(見附錄X1)。按下列指南選擇老化溫度：7.2.3.1選擇TAA要考慮研究材料的熱轉(zhuǎn)化溫度，宜低于材料的任何轉(zhuǎn)化溫度或低于使材料品文檔17-1997)7.2.3.2將TAA保持在或低于60℃，除非證實(shí)更高的溫度適宜，不推薦使用高于60℃的溫變化的可能性較高。(更多的信息詳見AAMITIR17-1997)7.2.3.3由于材料表征表明提高老化溫度不可行時(shí)，只能選擇實(shí)際時(shí)間老化。7.3加速老化因子的確定7.3.1用阿列紐斯公式，通常取Q10等于2是計(jì)算老化因子的保守方法。詳見AAMITIR17-1997。7.3.2按下式計(jì)算加速老化因子(AAF)的估計(jì)值：式中：TAA≡加速老化溫度(℃)TRT≡環(huán)境溫度(℃)7.3.3加速老化時(shí)間(AAT)用預(yù)期的(或要求的)需用實(shí)際老化時(shí)間和AAF來建立。按下式計(jì)算：加速老化時(shí)間(AAT)≡預(yù)期的(RT)/AAF時(shí)間-溫度關(guān)系的圖示見附錄X1。7.3.4當(dāng)對(duì)研究中的包裝的信息知之甚少時(shí)，以上指南為其提供了選擇相對(duì)保守的老化因，必須以考慮為病人提供最大的安全性，因?yàn)橐揩@取必要的信息來得出精確并另人放心的貨架壽命是不太容易的。品文檔7.4加速老化方案步驟7.4.1選擇Q10值。7.4.2根據(jù)市場(chǎng)需求、產(chǎn)品需求等明確所期望的包裝貨架壽命。7.4.3確定老化試驗(yàn)的時(shí)間間隔，包括零時(shí)刻。7.4.4確定試驗(yàn)條件，室溫(TRT)和加速老化溫度(TAA)。7.4.5用Q10、TRT和TAA計(jì)算試驗(yàn)周期。7.4.6確定包裝材料的特性，密封強(qiáng)度和完好性試驗(yàn)、樣品規(guī)格和可接受準(zhǔn)則。7.4.7以TAA對(duì)樣品進(jìn)行老化，同時(shí)進(jìn)行實(shí)際時(shí)間老化條件(TRT)。7.4.8加速老化后評(píng)價(jià)相對(duì)于初始包裝要求的包裝性能，如包裝密封強(qiáng)度、包裝的完整性。7.4.9在實(shí)際時(shí)間老化后，評(píng)價(jià)相對(duì)于初始包裝要求的包裝和/或包裝性能。這一估計(jì)AAF都必須由實(shí)際時(shí)間老化數(shù)據(jù)來加以證實(shí)。7.5附錄X2給出了包裝貨架壽命試驗(yàn)方案的舉例。8老化后試驗(yàn)指南8.1已經(jīng)歷過老化(包括加速和實(shí)際時(shí)間)后的包裝和材料必須評(píng)價(jià)其物理性能和完好性。8.2所選擇的試驗(yàn)宜能對(duì)材料或包裝的最關(guān)鍵或最容易因老化應(yīng)力而導(dǎo)致失敗的性能進(jìn)行磨性，變黃指數(shù)、微生物屏障(試驗(yàn)方法F1608)、密封強(qiáng)度(試驗(yàn)方法F88)和耐破度 (試驗(yàn)方法F1140)8.4可使包裝經(jīng)受一個(gè)確認(rèn)過的包裝完好性試驗(yàn)，如跟蹤氣體檢測(cè)、染色泄漏(試驗(yàn)方法F1929)、氣泡泄漏(試驗(yàn)方法D3078)或微生物方法(對(duì)整個(gè)包裝進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn))。品文檔這些方法必須經(jīng)過確認(rèn)并形成文件。8.5必須在包裝貨架壽命試驗(yàn)開始前建立可接受準(zhǔn)則。零時(shí)刻的性能數(shù)據(jù)可用于在貨架壽命試驗(yàn)?zāi)┢谂c最終包裝性能數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。件形成9.1加速老化9.1.1必須在試驗(yàn)前以書面的形式規(guī)定加速老化條件(試驗(yàn)溫度、濕度、周期、環(huán)境溫度)、時(shí)間、樣品規(guī)格、包裝描述、對(duì)包裝抽樣的時(shí)間間隔、各時(shí)間間隔內(nèi)所規(guī)定的試驗(yàn)。9.1.2所用柜溫和用于測(cè)量和監(jiān)視老化條件校準(zhǔn)后的儀器應(yīng)形成文件。9.1.3包裝評(píng)價(jià)所用的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和方法應(yīng)形成文件。9.1.4列出物理和微生物試驗(yàn)(包括校準(zhǔn)數(shù)據(jù))所用設(shè)備一覽表。9.1.5老化后試驗(yàn)結(jié)果(包括用于確定包裝是否滿足性能規(guī)范準(zhǔn)則的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法)應(yīng)形成文10關(guān)鍵詞10.1加速老化;阿列紐斯反應(yīng)速度；Q10；貨架壽命。品文檔 (規(guī)范性附錄)X1加速老化聚合物X1.1當(dāng)包裝在選擇溫度(℃)下熱老化相當(dāng)于一年的室溫老化的加速老化。圖X1.1聚合物的加速老化X2包裝貨架壽命試驗(yàn)方案舉例X2.1選擇保守的AAF估計(jì)值，例如Q10=2。(見圖X2.1).X2.2確定與期望的貨架壽命對(duì)應(yīng)的老化時(shí)間點(diǎn)。X征老化對(duì)材料和包裝特性的影響。加速老化時(shí)間點(diǎn)的數(shù)量最少設(shè)一個(gè)，但必須有與期望的貨架壽命相對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)(期望的貨架壽命除以老化系數(shù))；然而，只使用一個(gè)加速時(shí)間點(diǎn)，會(huì)有這樣的風(fēng)險(xiǎn)，即不能從前面的加速老化時(shí)間點(diǎn)得出預(yù)警，從而導(dǎo)致試驗(yàn)失敗。走勢(shì)分析宜考慮至X2.3按確認(rèn)的生產(chǎn)程序制造試驗(yàn)樣品。品文檔X2.4用確認(rèn)過的滅菌過程對(duì)包裝進(jìn)行滅菌。滅菌過程可能影響材料或包裝的穩(wěn)定性。老化研究前，材料和包裝宜經(jīng)受最大的滅菌過程條件或預(yù)期使用的循環(huán)次數(shù)。X2.5如需要，按D4332對(duì)樣品進(jìn)行狀態(tài)調(diào)節(jié)；適當(dāng)時(shí)，按D4169規(guī)程，進(jìn)行模擬運(yùn)輸。這一試驗(yàn)中所用的包裝必須含有真實(shí)產(chǎn)品。化后是否進(jìn)行性能試驗(yàn)，將取決于該研究是否要模擬醫(yī)院貨架或制造商架上的貯存和運(yùn)輸。也可能有沒有必要的情況。如果已知包裝失敗或性能極限(如密封強(qiáng)度、穿透、抗沖擊等)對(duì)包所包裝的具體產(chǎn)品有文X2.6開始進(jìn)行實(shí)際時(shí)間和加速老化。在相應(yīng)的時(shí)間段內(nèi)采用明確的加速老化溫度。樣品在升高的溫度箱內(nèi)放置的時(shí)間長(zhǎng)度可用7.3.2和7.3.3中公式(1)和公式(2)來計(jì)算，式中AAF是加速老化因子，AAT是加速老化時(shí)間。AAF=2.0(55-23)/10;AAF=2.03.2=9.19;AAT=365天/9.19;AAT≡39.7天≡12個(gè)月(等效的實(shí)際時(shí)間)X2.7加速老化后，評(píng)價(jià)包裝性能要求。X2.7.1如果加速老化