低分子肝素應用現(xiàn)狀與選擇

低分子肝素應用現(xiàn)狀與選擇第1頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

LMWH應用現(xiàn)狀與選擇第2頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三FRAX.I.S.研究比較

—速碧林與UFH對UA/NSTEMI的療效第1組第2組第3組4周3個月臨床評估6天±2MI死亡PTCACABG安全性

14天輸注肝素輸注速碧林

輸注速碧林第二階段輸注肝素IV：以aPTT調節(jié)速碧林?SC86anti-XaIU/kgbid詢問第三階段第一階段臨床評估臨床評估臨床評估速碧林?

SC86anti-XaIU/kgbid+阿司匹林劑量加到325mg/d+阿司匹林劑量加到325mg/d+阿司匹林劑量加到325mg/dTheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562多中心前瞻性隨機雙盲，3468例患者隨機分組14天復合終點：心源性死亡+MI+難治性心絞痛或UA再發(fā)第3頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三FRAX.I.S6天組*:復合終點速碧林0.1ml/10kgbid與“金標準”UFH療效相當14,913,818,117,80369121518216D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562p=ns*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitUFH速碧林6D速碧林與UFH最佳治療療效相當?shù)?頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三速碧林與UFH最佳治療療效相當FRAX.I.S6天組*:死亡或MI的硬終點第6天時96.9%的患者沒有發(fā)生MI或死亡3,13,14,55,301234566D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitp=nsUFH速碧林

6D第5頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三FRAX.I.S6天組:嚴重出血第6天時99.3%的患者沒有發(fā)生出血10.71.61.500.20.40.60.811.21.41.66D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitinefficacyandleadtoasignificantincreaseinmajorbleedingp=nsUFH速碧林6D速碧林至少與UFH最佳治療同樣安全第6頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

LMWH應用現(xiàn)狀與選擇第7頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三SYNERGY研究設計至少滿足2個條件:年齡

60ST(不穩(wěn)定)或CK-MB或肌鈣蛋白(+)

依諾肝素IVUFH主要終點:30天時死亡或MI事件高風險

ACS患者隨機

(n=10,000)早期介入治療策略其它治療參照AHA/ACCGuidelines(ASA,-blocker,ACE,氯吡格雷,GPIIb/IIIa)60U/kg12U/kg/hr(aPTT50-70sec)1mg/kgSCQ12HTheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90第8頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三1.00HR=0.96(0.86-1.06)0510152025300.800.850.900.95非死亡/心梗率隨機入組天數(shù)UFH(aPTT50-70sec)依諾肝素1mg/kgs.c.bidTheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90針對10,027例具有高風險心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期介入治療的隨機開放研究SYNERGY研究表明依諾肝素對死亡

或MI事件影響與UFH一致第9頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三

依諾肝素 UFH

(n=4993) (n=4985) Pvalue

% %GUSTO嚴重事件 2.7 2.2 0.08TIMI嚴重出血-clinical: 9.1 7.6 0.008

CABG相關 6.8 5.9 0.08

非CABG相關 2.4 1.8 0.03

H/H*drop 15.2 12.5 <0.001輸血 17.0 16.0 0.16顱內出血 <0.1 <0.1 NS*H/H:血紅蛋白和或

紅細胞壓積TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90針對10,027例具有高風險心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期介入治療的隨機開放研究SYNERGY研究中依諾肝素增加了

TIMI嚴重出血事件風險第10頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三TIMI25研究對比依諾肝素與UFH療效STEMI<6h

適用纖溶藥物纖溶藥物由醫(yī)生選擇

(TNK.tPA.rPA.SK)

UFH60U/kg

Inf12U/kg/hfor>48h

依諾肝素

<75歲:30mgIVbolus

sc1.0mg/kgq12h(HospDC)

>75歲:Nobolus

sc0.75mg/kgq12h(HospDC)雙盲30天

主要療效終點:死亡/MI

主要的安全性終點:TIMI嚴重出血ASAUPDATEwExTRACT-TIMI23Reference第11頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三與UFH相比依諾肝素顯著降低主要終點

事件(死亡或非致命性MI)相對風險17％相對風險:0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依諾肝素UFH051015202530天03691215主要終點事件(%)相對風險:0.90(0.80–1.01)

p=0.08相對風險:0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat28AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68第12頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三UFH依諾肝素%事件嚴重出血

(致死+非致死)顱內出血ARD0.7%

RR1.53

P<0.0001ARD0.1%

RR1.27

P=0.14非致死的嚴重出血ARD0.4%

RR1.39

P=0.0141.40.90.72.11.30.8024依諾肝素顯著增加了30天出血終點(TIMI)第13頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

LMWH應用現(xiàn)狀與選擇第14頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三FRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-15.FRISCII研究達肝素與血管重建

對不穩(wěn)定冠心病的療效3048例不穩(wěn)定CAD患者1222例入選介入治療1235例入選非介入治療達肝素150U/kg持續(xù)3個月達肝素150U/kg持續(xù)3個月空白對照空白對照排除591例6個月后評估：主要療效終點:死亡/MI第15頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三FRISCII研究達肝素與血管重建

對不穩(wěn)定冠心病的療效死亡,MI全部事件*MI死亡113(9.4%)94(7.8%)23(1.9%)148(12.1%)124(10.1%)36(2.9%)0.78(0.62–0.98)0.77(0.60–0.99)0.65(0.39–1.09)0.0310.0450.10介入P非介入Riskratio(95%CI)6個月死亡或MI*在介入治療組,在隨機前發(fā)生6(0.5%)例事件FRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-15.雙盲治療期間介入非介入達肝素空白達肝素空白所有嚴重不良事件83(14.8%)61(11.1%)69(11.9%)62(10.6)嚴重出血13(2.3%)7(1.3%)21(3.6%)11(1.9%)輕微出血126(22.5%)38(6.8%)133(23.1%)47(8.1%)在雙盲期間的不良事件第16頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

LMWH應用現(xiàn)狀與選擇第17頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三依諾肝素1mg/kgSCbid+替羅非班隨機分組

速碧林87IU/kgbid+替羅非班

依諾肝素組（n=36)

那屈肝素組(n=32)用藥5天主要心臟事件：難治性心絞痛、急性心肌梗死、死亡、卒中和緊急血管重建研究目的：比較依諾肝素和速碧林對使用血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑治療的高危不穩(wěn)定心絞痛患者主要心臟事件(MACE)的影響患者入選標準：68例不穩(wěn)定心絞痛患者有下列高危因素之一：

1）肌鈣蛋白T或I增高

2）心電圖顯示ST段壓低

3）有心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動脈干預及旁路手術史

4）靜息心絞痛時間延長（發(fā)作時限>10min，24小時內發(fā)作次數(shù)≥2次）速碧林與依諾肝素的對照研究OkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.第18頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三比較速碧林和依諾肝素組患者兩組主要心血管時間發(fā)生率*：P=NSOkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.n=32n=36速碧林和依諾肝素對心臟事件的療效無顯著性差異6123012155.5190014190102030405060708090100急性MI再發(fā)心絞痛死亡中風緊急血管重建主要心血管事件總數(shù)發(fā)生率（％）速碧林組依諾肝素組第19頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三依諾肝素組（n=643)速碧林組(n=628)依諾肝素4000IU(40mg)qd隨機分組

速碧林2850IU(0.3ml)qd用藥9±2天主要有效性終點為第12天混合DVT、有癥狀DVT或PE的發(fā)生率；主要安全性終點為嚴重出血比較速碧林(0.3ml)和依諾肝素(40mg)預防結直腸癌術后患者靜脈血栓的療效和安全性研究SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21第20頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三速碧林(0.3ml,qd)預防VTE療效

優(yōu)于依諾肝素(40mg,qd)比較治療后不同時間速碧林和依諾肝素組患者有癥狀VTE的發(fā)生率*：p=0.01?有癥狀VTE包括肺栓塞*?SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21第21頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三7.311.502468101214速碧林組依諾肝素組發(fā)生率（％）速碧林(0.3ml,qd)的出血發(fā)生率

低于依諾肝素(40mg,qd)

比較速碧林和依諾肝素組患者出血的發(fā)生率（第12天）*：p=0.0012*SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21第22頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三肝素誘導的血小板減少性紫癜(HIT)肝素是目前臨床應用最為廣泛的藥物之一，但是目前對HIT這種潛在的不良事件的認識嚴重不足美國每年有500萬患者接受肝素治療，HIT的發(fā)生率為1-5%，即有10萬人發(fā)生HIT，還有2-5萬人發(fā)生血栓性并發(fā)癥許多發(fā)生HIT的患者沒有得到及時診斷第23頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三肝素誘導的血小板減少癥(HIT)的作用機理免疫球蛋白G抗體(IgG)肝素血小板因子4(PF4)WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisand

Thrombosis;2006(1-2);50-7免疫復合物與血小板Fc受體結合

血小板減少癥

血栓免疫復合物(PF4-肝素-IgG)血小板激活血小板聚集凝血系統(tǒng)激活第24頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三HIT診斷標準血小板計數(shù)從基線水平降低50%，可有也可無血栓性并發(fā)癥典型癥狀出現(xiàn)在使用肝素后5-14天，無論使用多大劑量、何種類型或何種途徑，發(fā)生HIT風險相當1型HIT表現(xiàn)為短暫、輕微和非免疫介導，發(fā)生較早，一般在開始治療后4天內。1型HIT通常沒有癥狀，并可逆轉2型HIT嚴重，為非一過性并且由免疫介導，常發(fā)生在開始肝素治療后4-14天，但也可早至12小時。2型HIT通常有血栓性并發(fā)癥目前PCI患者通常是早期出院，結果給診斷HIT帶來很大困難。許多接受肝素治療的CAD患者可以再次發(fā)生血栓，此時應注意鑒別第25頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

LMWH應用現(xiàn)狀與選擇第26頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三磺達肝素商品名：安卓?預防VTE適應癥已獲中國SFDA批準，2008年下半年上市ACS適應癥2007年歐洲獲得批準，2009年8月中國獲批第27頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三IIaIIaIIII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內源性途徑ATXaXaATAT

磺達肝素XaXa抗凝血酶磺達肝素：第一個Xa因子抑制劑AdaptedwithpermissionfromAdaptedwithpermissionfromTurpieTurpieAGGAGGetal.etal.NNEnEnglglJMed.JMed.2001;3442001;344:619.:619.凝血酶第28頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三NSTEACS患者，胸部不適<24h至少符合下列3項中的2項：年齡>60歲，ST段Δ，心肌壞死標志物磺達肝素OASIS5研究設計：隨機、雙盲,

阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑,

根據(jù)當?shù)貙嶋H情況制定導管/PCI計劃隨機分組依諾肝素1mg/kgsc每日2次主要終點：療效：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI)安全性：第9天嚴重出血風險獲益：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴重出血次要終點：在30天和6個月分別觀察上面每一組分假設：首先檢驗非劣效性，然后檢驗優(yōu)效性結果PCI<6h，不加用UFHPCI>6h，IVUFH同時用IIb/IIIa抑制劑65U/kg不用IIb/IIIa抑制劑100U/kgPCI<6h：IV磺達肝素2.5mg

不用IIb/IIIa抑制劑，沒用應用IIb/IIIa抑制劑PCI>6h：IV磺達肝素2.5mg同時用:以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制劑排除年齡<21歲

存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0002.5mgsc每日1次-第29頁，共34頁，2023年，2月20日，星期三時間（天）累計風險0.00.010.020.030.040123456789風險比0.5395%CI0.45-0.62P<<0.00001OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76依諾肝素磺達肝素OASIS5研究治療9天的嚴重出血風險磺達肝素與依諾肝素相比，降低嚴重出血風險48%第30頁，