心境穩(wěn)定劑在雙相障礙管理中價值

主要內(nèi)容波動性心境是雙相障礙的主要特征心境穩(wěn)定劑是減少心境波動的基礎主要心境穩(wěn)定劑比較第一頁，共39頁。主要內(nèi)容波動性心境是雙相障礙的主要特征心境穩(wěn)定劑是減少心境波動的基礎主要心境穩(wěn)定劑比較第二頁，共39頁。雙相障礙是一種多維度的疾病亞癥狀的躁狂(輕躁狂)

躁狂發(fā)作抑郁發(fā)作躁狂發(fā)作緩解期亞癥狀的抑郁(惡劣心境)第三頁，共39頁。雙相障礙起病癥狀多樣KoukopoulosA,etal.JAffectDisord.

2013;151(1):105-10.抑郁發(fā)作起始躁狂/輕躁狂發(fā)作起始發(fā)生率第四頁，共39頁。雙相障礙的心境極性波動頻率高BirmaherB,etal.DevPsychopathol.

2006;18(4):1023-35.每年心境極性波動頻率超過5次患者超過60%每年心境極性波動頻率（次/年）患者百分比第五頁，共39頁。雙相障礙患者2年隨訪中各種狀態(tài)的時間百分比TohenM.AmJPsychiatry2003;160:2099-107.2年隨訪中一半時間存在癥狀波動第六頁，共39頁。病程中抑郁癥狀占大多數(shù)146例雙相Ⅰ型患者，隨訪12.8年83例雙相Ⅱ型患者，隨訪13.4年占周數(shù)%Judd

LL,etal.ArchGenPsychiatry.

2002.59(6):530-7.Judd

LL,etal.ArchGenPsychiatry.

2003;60(3):261-9無癥狀抑郁輕躁狂/躁狂快速循環(huán)/混合第七頁，共39頁。雙相抑郁間接經(jīng)濟成本更為顯著2009年美國的雙相患者直接和間接費用的估算表明，雙相障礙給個人和社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔，且間接費用約為直接費用的4倍。MillerS,etal.JAffectDisord.2014;169Suppl1:S3-11間接費用（生產(chǎn)力喪失）：$120billion(79%)直接費用：$31billion(21%)對間接費用的影響：抑郁相>躁狂/輕躁狂相對直接費用的影響：躁狂/輕躁狂相>抑郁相第八頁，共39頁。不使用心境穩(wěn)定劑是雙相抑郁患者

心境波動的重要原因中國58.9%的精神科醫(yī)生認為不使用心境穩(wěn)定劑是雙相抑郁患者轉躁的重要原因針對我國大陸具有副高或正高職稱的精神科醫(yī)生的調查，n=56金衛(wèi)東,等.山東精神醫(yī)學,2004,17(3):129-32.58.9%第九頁，共39頁。延遲使用心境穩(wěn)定劑增加自殺風險Nery-FernandesF,etal.JAffectDisord.

2012;136(3):1082-7.自殺比例從第一次發(fā)作到第一次使用心境穩(wěn)定劑的時間（年）第十頁，共39頁。主要內(nèi)容波動性心境是雙相障礙的主要特征心境穩(wěn)定劑是減少心境波動的基礎主要心境穩(wěn)定劑比較第十一頁，共39頁。心境穩(wěn)定劑有效抗躁狂一項薈萃分析，納入18項隨機、對照研究，涉及14256例診斷為雙相障礙Ⅰ型患者，旨在觀察包括心境穩(wěn)定劑在內(nèi)的抗躁狂藥物對急性躁狂的療效，心境穩(wěn)定劑包括鋰鹽、雙丙戊酸、卡馬西平等。主要有效性評估指標為急性躁狂評分和有效率。YildizA,etal.PsycholMed.2015.45:299-317躁狂癥狀評分下降的標準化均數(shù)差有效率

第十二頁，共39頁。心境穩(wěn)定劑有效抗抑郁心境穩(wěn)定劑治療急性抑郁抑郁癥狀量表評分下降明顯，有效率顯著高于安慰劑組SelleV,etal.Pharmacopsychiatry.2014;47(2):43-52.

一項薈萃分析，納入24項隨機、對照研究，涉及7456例診斷為雙相Ⅰ型或Ⅱ型的成年患者，對包括心境穩(wěn)定劑在內(nèi)的治療雙相抑郁藥物的療效進行了評價。心境穩(wěn)定劑包括雙丙戊酸、鋰鹽、卡馬西平等。主要評估指標為MADRS或HDRS治療前后差值和有效率。第十三頁，共39頁。使用心境穩(wěn)定劑，有效減少心境波動宋梓祥,等.精神醫(yī)學雜志.2008.21(1):9-11.聯(lián)合心境穩(wěn)定劑患者比例P<0.01未轉相患者聯(lián)合心境穩(wěn)定劑比例顯著高于轉相患者聯(lián)合心境穩(wěn)定劑比例一項臨床研究，納入150例接受抗抑郁劑治療的雙相抑郁患者，旨在比較不同抗抑郁劑在雙相抑郁治療過程中轉相率的差異。結果顯示，抗抑郁治療中聯(lián)合使用心境穩(wěn)定劑有助于預防轉相。第十四頁，共39頁。

使用心境穩(wěn)定劑有效減少發(fā)作時間抑郁相起始使用心境穩(wěn)定劑治療期間，雙相障礙發(fā)作時間<50%的患者比例高躁狂相起始一項臨床研究，納入855例雙相障礙Ⅰ型或Ⅱ型患者，旨在觀察首發(fā)抑郁或躁狂發(fā)作后病程的變化。結果顯示，使用心境穩(wěn)定劑治療可以有效減少癥狀發(fā)作時間。KoukopoulosA,etal.JAffectDisord.

2013;151(1):105-10.第十五頁，共39頁。基于強有力的循證支持

心境穩(wěn)定劑被納入多國指南指南組織機構發(fā)布年份中國中華醫(yī)學會2015；2007CANMAT&ISBD加拿大心境和焦慮治療指導組聯(lián)合國際雙相障礙學會2013APA美國精神病學學會2002；概覽2005WFSBP世界生物精神病學會聯(lián)合會2012更新TMAP德克薩斯藥物治療規(guī)范2007NICE英國國立健康與臨床優(yōu)化研究所2006BAP英國精神藥理學協(xié)會2009PCN日本精神病學和神經(jīng)病學會2012第十六頁，共39頁。心境穩(wěn)定劑貫穿雙相障礙治療全程中華醫(yī)學會.雙相障礙防治指南,2015.全病程治療急性期鞏固期維持期藥物治療原則急性期：以藥物治療為主鞏固治療期：主要治療藥物(如心境穩(wěn)定劑)劑量應維持急性期治療水平不變；配合心理治療十分必要；維持治療期：確診患者在第二次發(fā)作緩解后即可給予維持治療；密切觀察下適當調整藥物劑量；去除潛在社會心理不良因素及施以心理治療由于雙相障礙幾乎終生以循環(huán)方式反復發(fā)作，其發(fā)作的頻率遠較抑郁障礙為高，尤以快速循環(huán)病程者為甚。因此，雙相障礙常是慢性過程障礙，其治療目標除緩解急性期癥狀外，還應堅持全病程治療原則以阻斷反復發(fā)作。中國雙相障礙防治指南第十七頁，共39頁。癥狀緩解后維持期

指南建議減/停非心境穩(wěn)定劑1.方貽儒,等.雙相障礙抑郁發(fā)作藥物治療專家建議.中國神經(jīng)精神疾病雜志.2013;39(7):385-90.2.中華醫(yī)學會.雙相障礙防治指南,2015.指南關于維持期減/停藥的建議第十八頁，共39頁。CANMAT2013指南對心境穩(wěn)定劑的推薦急性期治療首選躁狂單藥治療：鋰鹽，丙戊酸鹽，雙丙戊酸鹽緩釋劑，奧氮平，利培酮，喹硫平，喹硫平緩釋劑型，阿立哌唑，阿塞那平，帕利哌酮緩釋劑型與鋰鹽或丙戊酸鹽聯(lián)合治療：利培酮，喹硫平，奧氮平，阿立哌唑，阿塞那平抑郁單藥治療：鋰鹽，拉莫三嗪，喹硫平，喹硫平緩釋劑型聯(lián)合治療：鋰鹽或丙戊酸鹽+SSRI，鋰鹽+丙戊酸鹽，鋰鹽或丙戊酸鹽+安非他酮，奧氮平+SSRI維持期治療首選單藥治療：鋰鹽，拉莫三嗪（預防躁狂療效有限），丙戊酸鹽，奧氮平，喹硫平，利培酮長效制劑，阿立哌唑與鋰鹽或丙戊酸鹽聯(lián)合治療：喹硫平，利培酮長效制劑，阿立哌唑，齊拉西酮加粗字體為新推薦或推薦等級變化的藥物；CANMAT：加拿大心境和焦慮治療指導組；SSRI，選擇性血清素再吸收抑制劑YathamLN,etal.BipolarDisorders.2013;15:1-44.第十九頁，共39頁。主要內(nèi)容波動性心境是雙相障礙的主要特征心境穩(wěn)定劑是減少心境波動的基礎主要心境穩(wěn)定劑比較第二十頁，共39頁。探尋心境穩(wěn)定治療藥物

從上世紀40年代已開始起步我國將鋰鹽作為治療躁狂癥的重要藥物第二十一頁，共39頁。鋰鹽預防雙相

發(fā)作最有效MiuraT,etal.LancetPsychiatry.2014;1(5):351-9.

深藍色為任何心境事件復發(fā)，綠色為躁狂/混合發(fā)作復發(fā)，淺藍色為抑郁復發(fā)，深紅色為耐受性，淺紅色為接受度第二十二頁，共39頁。雙相障礙維持治療：鋰鹽顯著優(yōu)于奧氮平、丙戊酸鹽、喹硫平

1995-2013年5089名雙相障礙患者的分析。以治療失敗為標準（定義為停藥或者聯(lián)用其他藥物），當75%的患者治療失敗所需時間為：鋰鹽（2.05年）、奧氮平（1.13年）、丙戊酸鹽（0.98年）、喹硫平（0.84年）HayesJF,etal.WorldPsychiatry.2016;15(1):53-8.第二十三頁，共39頁。藥物濃度安全范圍窄3致畸風險潛在的腎毒性甲狀腺及甲狀旁腺毒性鋰鹽治療雙相障礙存在局限與風險1.KupkaRW,etal.JClinPsychiatry.2003;64(12):1483-94.2.DelGrandeC,etal.JournalofPsychopathology2014;20:6-10.3.GeddesJR.TheLancet,2013,381(9878):1672-1682.研究表明，鋰鹽的預防作用在快速循環(huán)患者中僅為34%

1研究表明，鋰鹽治療混合型發(fā)作有效率僅為42.9%2第二十四頁，共39頁。18年的研究發(fā)現(xiàn)：鋰與腎功能損害、甲狀腺功能減退、血鈣增高有關

60歲以下的女性更容易發(fā)生

ShineB,etal.Lancet.2015;386(9992):461-8.√第二十五頁，共39頁。ShineB,etal.Lancet.2015;386(9992):461-8.從1982-2014年的研究發(fā)現(xiàn)：

鋰與腎功能損害、甲狀腺功能減退、血鈣增高有關

60歲以下的女性更容易發(fā)生

√第二十六頁，共39頁。雙丙戊酸鹽是理想的心境穩(wěn)定劑1.BurtonBS.AmChemJ.1882;3:385-395.2.LempérièreT.Encephale.2001;27(4):365-72.第二十七頁，共39頁。中國臨床使用意向高：一項國內(nèi)研究顯示接受心境穩(wěn)定劑治療的雙相障礙患者中，丙戊酸鈉的使用率最高，達47.4%，鋰鹽為25.9%1嚴保平,等

中國神經(jīng)精神疾病雜志.2014;40(4):241-244.美國FDA批準雙丙戊酸鹽治療躁狂發(fā)作，成為治療躁狂發(fā)作的首選抗驚厥藥中國SFDA批準復方丙戊酸鈉（/丙戊酸）緩釋片近40年臨床應用經(jīng)驗，120多個國家廣泛應用病例報告、開放研究和前瞻性對照研究一致公認丙戊酸鹽的治療作用雙丙戊酸是理想的心境穩(wěn)定劑第二十八頁，共39頁。BowdenCL,etal.IntClinPsychopharmacol.2010;25(2):60-7.臨床緩解：YMRS≤12，CGI-BP減分≥2P=0.025臨床有效率(%)雙丙戊酸鹽對雙相障礙躁狂相的臨床有效率顯著高于鋰鹽一項隨機、開放、平行的非劣效性研究，268例經(jīng)歷過躁狂或混合發(fā)作的雙相I型障礙患者隨機接受雙丙戊酸鹽(n=122，起始劑量為20mg/kg/d)或鋰鹽(n=135，800mg/d)治療12周，比較兩組藥物治療的療效和安全性，主要終點指標是YMRS評分變化，在初始三周的治療上，兩者有效率相當，在治療三月的有效率上雙丙戊酸鹽優(yōu)于鋰鹽（P=0.025）。第二十九頁，共39頁。起始使用雙丙戊酸治療1周

即顯著改善雙相障礙患者情緒狀態(tài)WinsbergME,etal.JAffectDisord.

2001;67(1-3):207-12.抑郁

P<0.0001躁狂

P<0.05周情緒等級一項開放、試點臨床研究，納入19例雙相障礙Ⅱ型患者，旨在觀察雙丙戊酸起始治療（882mgqhs）雙相障礙的療效，為期12周。結果顯示，雙丙戊酸起始治療1周顯著改善雙相II型抑郁和躁狂情緒狀態(tài)。第三十頁，共39頁。雙丙戊酸有效減少雙相障礙患者情緒波動分數(shù)躁狂量表抑郁量表一項臨床研究，納入1例67歲患48小時快速循環(huán)多年的雙相障礙患者，比較治療前和使用雙丙戊酸治療4周后（1800mg/天）患者在情緒、激素和行為等方面的變化，結果顯示，雙丙戊酸有效減少雙相障礙患者躁狂和抑郁的情緒波動。JuckelG,etal.JClinPsychiatry.

2000;61(8):585-93.

第三十一頁，共39頁。雙丙戊酸有效減少雙相障礙患者行為波動加速反轉數(shù)天數(shù)Dep：抑郁日Man：躁狂日雙丙戊酸治療未用藥治療手寫動作一項臨床研究，納入1例67歲患48小時快速循環(huán)多年的雙相障礙患者，比較治療前和使用雙丙戊酸治療4周后（1800mg/天）患者在情緒、激素和行為等方面的變化，結果顯示，雙丙戊酸有效減少雙相障礙患者手寫運動的波動。手寫運動JuckelG,etal.JClinPsychiatry.

2000;61(8):585-93.

第三十二頁，共39頁。雙丙戊酸有效減少雙相障礙患者

激素水平的波動皮質醇人生長激素腎上腺素天數(shù)Dep：抑郁日Man：躁狂日雙丙戊酸治療未用藥治療一項臨床研究，納入1例67歲患48小時快速循環(huán)多年的雙相障礙患者，比較治療前和使用雙丙戊酸治療4周后（1800mg/天）患者在情緒、激素和行為等方面的變化，結果顯示，雙丙戊酸有效減少雙相障礙患者激素水平的波動。JuckelG,etal.JClinPsychiatry.

2000;61(8):585-93.

第三十三頁，共39頁。雙丙戊酸較鋰鹽治療躁狂/混合發(fā)作：

臨床治愈率更高BowdenCL,etal.IntClinPsychopharmacol.2010，25（2）：60-67.P=0.025一項隨機、多中心、開放性實驗，分組：雙丙戊酸組（N=122），鋰鹽組（N=135），療程為12周。入組標準：雙相Ⅰ型。療效評價：主要指標為YMRS差值

，次要指標為有效率、治愈率、MADRS差值

、CGI-BP差值。有效：YMRS減分≥50%，治愈：YMRS≤12，CGI-BP減分≥2。第三十四頁，共39頁。雙丙戊酸應用靈活，聯(lián)合治療證據(jù)充分1.KatagiriH,etal.CurrMedResOpin.2012;28(5):701-13.2.OuyangWC,etal.IntJPsychiatryClinPract