特殊人群藥物治療課程課件-范嵐

什么是特殊人群？妊娠期及哺乳期婦女小兒老年人第一頁，共61頁。第一節(jié)、妊娠期及哺乳期的臨床藥理孕婦用藥的統(tǒng)計情況，平均3-4種，甚至可達10種：焦慮、煩燥—鎮(zhèn)靜、安眠藥環(huán)境污染、流產先兆—保胎藥感染、感冒—抗生素妊娠高血壓—降壓、利尿藥妊娠糖尿病—降糖藥第二頁，共61頁。孕婦用藥著名的“反應停”事件20世紀60年代，著名的“反應?！笔录?，動物無致死量，“無毒性”鎮(zhèn)靜劑，1957西德上市，在歐洲被廣泛用于妊娠反應，1961年報告與海豹肢畸胎有關（妊娠4-6周100mg即致），59-62年發(fā)生10000余例。第三頁，共61頁?！胺磻！笔录c“海豹肢”畸形第四頁，共61頁。“反應?！焙喗榉磻＃═halidomide）其他名稱：沙利度胺太胺呱啶酮太谷山亞胺太咪呱啶酮主要成分：α-苯酞茂二酰亞胺性狀：片劑。

功能主治：為一種鎮(zhèn)靜劑，對于各型麻風反應如發(fā)熱、結節(jié)紅斑、神經痛、關節(jié)痛、淋巴結腫大等，有一定療效，對結核樣型的麻風反應療效稍差。對麻風本病無治療作用，可與抗麻風藥同用以減少反應。第五頁，共61頁?！胺磻！笔录寄?957年德國公司作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市；“反應?！憋L靡歐洲各國和加拿大，聯(lián)邦德國一個月賣出了一噸；美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應?！钡慕涗N權，于1960年向FDA提出上市銷售的申請；負責審批該項申請的是剛到FDA工作的弗蘭西斯·凱爾西；她發(fā)現，“反應?！睂θ擞蟹浅：玫拇呙咦饔茫珓游锎呙咝Ч幻黠@；凱爾西堅持要有更多的研究數據；梅里爾公司的不滿；澳大利亞產科醫(yī)生威廉·麥克布里德在英國《柳葉刀》雜志上報告“反應停”能導致嬰兒畸形。從1961年11月起，“反應?！痹谑澜绺鲊懤m(xù)被強制撤回；梅里爾公司也撤回了申請；研發(fā)“反應?！钡牡聡颈黄鹊归]；肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章。弗蘭西斯·凱爾西第六頁，共61頁。一、藥物代謝與轉運1.1孕婦的藥物代謝（1）藥物的口服消化與吸收：胎盤分泌一種絨毛促性腺激素懷孕抑制胃酸分泌消化酶活性降低藥物在胃腸停留時間延長對藥物的口服吸收更慢而且更安全消化功能減弱惡心、嘔吐、食欲下降、喜酸第七頁，共61頁。（2）藥物的靜脈注射與吸收：

血液量增長20%以上妊娠晚期下肢靜脈血液回流不暢影響藥物經皮下或肌內注射的吸收胎兒和增大的子宮壓迫盆腔靜脈和髂靜脈如需快速起效者應靜脈注射一、藥物代謝與轉運第八頁，共61頁。一、藥物代謝與轉運（3）藥物分布：血容量增加，最高可增加50%孕婦血漿藥物被稀釋需提高藥物需要量第九頁，共61頁。一、藥物代謝與轉運（4）藥物與蛋白結合：血容量增加孕婦單位體積血清蛋白含量降低低血清蛋白血癥結合型藥物減少血內游離藥物增多到組織和胎盤的藥物增加對于蛋白結合率高的藥物而言：妊娠期用藥效率增加如：地西泮、苯巴比妥、地塞米松第十頁，共61頁。（5）肝臟代謝作用：一、藥物代謝與轉運雌激素水平增高孕婦膽汁在肝臟中淤積藥物從肝臟的代謝和清除減慢依賴肝臟代謝的藥物劑量可能需要調整如：米達唑侖、瑞格列奈等第十一頁，共61頁。（6）藥物的排出：一、藥物代謝與轉運腎血流量增加35%孕婦藥物從腎臟的排泄加速腎小球濾過慮增加50%第十二頁，共61頁。1.2胎盤與藥物轉運（1）轉運部位：幾乎所有藥物都能透過胎盤，轉運到胎兒體內，也能從胎兒轉運到母體，轉運部位在胎盤的血管合體膜（VEM）。胎盤絨毛面積成正比藥物交換的速度藥物轉運加速胎盤厚度成反比妊娠晚期VEM厚度為早期1/10絨毛面積約為中期12倍第十三頁，共61頁。（2）影響因素：分子量小血漿蛋白結合率低非離子化程度高脂溶度高容易透過胎盤1.2胎盤與藥物轉運非離子型藥物可以自由穿透，而離子型藥物就被限制在膜的一側，這種現象稱為離子障（iontrapping）。第十四頁，共61頁。2.1胎兒藥理特點（1）藥物吸收：二、藥理特點主要通過胎盤其次吞咽羊水（5-70ml/小時）皮膚吸收第十五頁，共61頁。（2）藥物分布：二、藥理特點正常時藥物在胎兒體內分布與胎兒血液循環(huán)一致缺氧時分布于血流量大的腦和肝臟主要分布于腦第十六頁，共61頁。（3）藥物代謝和排泄：二、藥理特點腎臟發(fā)育不完全對藥物解毒能力低通過胎盤經母體排泄和解毒藥物肝藥物酶系統(tǒng)發(fā)育不完全排泄緩慢易蓄積中毒易中毒胎兒第十七頁，共61頁。（1）藥物吸收：2.2新生兒藥理特點胃產酸少藥物吸收增加胃腸道相對吸收面積大、通透性強藥物失活減少藥物吸收增加新生兒第十八頁，共61頁。（2）藥物分布：2.2新生兒藥理特點新生兒液體約占體重70%早產兒高達85%藥物分布于不相關組織（如脂肪）的比例相對少通過血液循化到達靶器官和靶點的比例高藥物作用強第十九頁，共61頁。（3）藥物代謝和排泄：腎小球濾過率低肝藥物酶系統(tǒng)發(fā)育不完全藥物排泄慢作用時間長新生兒藥物解毒能力低半衰期延長2.2新生兒藥理特點總而言之，新生兒對藥物敏感！第二十頁，共61頁。2.3哺乳期藥理特點案例：貴州省某醫(yī)院母親生育胎兒平產過程中實施外陰側切術使用可待因鎮(zhèn)痛2.持續(xù)母乳喂養(yǎng)3.13天后，嬰兒死亡第二十一頁，共61頁?？赡茉颍嚎纱蚪浤赣H肝臟代謝生成嗎啡隨血液循環(huán)進入乳汁嬰兒吸吮呼吸抑制死亡母親很可能為藥物代謝酶CYP2D6*2突變超快代謝者2.3哺乳期藥理特點第二十二頁，共61頁。2.3哺乳期藥理特點

哺乳兒每天可吸吮乳汁800-1000ml，而幾乎所有藥物均可通過血漿乳汁屏障轉運至乳汁。故哺乳期用藥尤其應重視，母親用藥的成人劑量將直接影響哺乳兒。（1）藥物濃度：乳汁中藥物高峰與母親血藥高峰可不一致，一般比血藥高峰晚出現30-120分鐘，消散時間延長；（2）藥物的PH值：母體血液PH=7.35～7.45，乳汁PH值=6.35～7.30，弱堿性藥物易進入乳汁，如紅霉素、異煙肼等，乳汁中的濃度可大于或等于血藥濃度；反之，弱酸性藥物不易進入乳汁，如青霉素、磺胺等，乳汁中濃度低于血藥濃度。第二十三頁，共61頁。2.3哺乳期藥理特點（3）脂溶性：脂溶性強的非離子型藥物易溶于母乳的脂肪中，被哺乳兒吸收；而水溶性藥物難以向乳汁轉運；（4）血漿蛋白結合率：藥物與血漿蛋白結合后難以透過生物膜進入乳汁，故蛋白結合率高而游離型藥物少的磺胺、苯唑西林等難以向乳汁轉運；第二十四頁，共61頁。（5）分子量大?。悍肿恿?lt;200的藥物，如酒精、嗎啡、四環(huán)素等可單純擴散進入乳汁，而胰島素、肝素等高分子化合物難以向乳汁轉運；（6）母體因素：母體乳汁中脂肪過多，有利于脂溶性藥物向乳汁轉運；母體若腎功能不全，對藥物解毒和排泄能力降低，乳汁中的藥物也將相應增多。2.3哺乳期藥理特點第二十五頁，共61頁。3.藥物的不良影響及用藥選擇3.1藥物對胎兒及新生兒的不良影響：（1）藥物的性質：脂溶性高易透過胎盤離子化程度高不易透過胎盤分子量小易透過胎盤第二十六頁，共61頁。3.藥物的不良影響及用藥選擇（2）藥物的劑量：劑量大重復使用持續(xù)時間長造成胎兒損害，甚至死亡第二十七頁，共61頁。3.藥物的不良影響及用藥選擇（3）藥物的親和性：由于遺傳異質的存在，人與人之間，人與動物之間的藥物親和性可能存在很大差異。如“反應?！笔录吮刃∈竺舾?0倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍；第二十八頁，共61頁。（4）用藥時胎齡：3.藥物的不良影響及用藥選擇受精后2周內全或無胚胎早期死亡、流產不受影響、繼續(xù)發(fā)育受精后3-8周內致畸高度敏感期形態(tài)異常，形成畸形9周以后功能完善期生長受限、低體重和功能行為異常第二十九頁，共61頁。3.2妊娠期用藥原則（1）生育年齡：任何醫(yī)生對育齡婦女問病史時需詢問末次月經及是否懷孕，以免“忽略用藥”；（2）有急慢性疾病應注意在孕前治療；女方如患有心臟病、腎臟病、高血壓等應考慮能否承受孕產全過程。女方如患有精神病、糖尿病、癲癇、甲狀腺功能異常等，治療中不宜妊娠。一些良性腫瘤：如乳腺或盆腔內良性腫瘤以及經常發(fā)作的慢性闌尾炎等，均易在孕前手術。否則孕期加重再行治療，不論麻醉或手術中問題均可影響妊娠或胎兒。惡性腫瘤均應治療后再妊娠。男女一方患有傳染性疾病：如肺結核、病毒性肝炎、淋病、尖銳濕疣等在傳染期均不宜受孕。第三十頁，共61頁。（3）杜絕孕婦自服藥；（4）孕婦患病，必須服藥時，應選取有效且對胎兒安全的藥物，根據FDA分級ABCDX級；（5）早孕期間服用過明顯致畸的藥物應考慮終止妊娠；（6）哺乳期用藥一般無需中斷哺乳，可選擇哺乳后立即服藥，盡可能延長下一次哺乳，延長服藥-哺乳間隔時間，減輕乳汁中的藥物濃度；3.2妊娠期用藥原則第三十一頁，共61頁。3.3FDA將藥品安全性分類：A：在早期妊娠婦女中未顯示對胎兒有危險(并在中、晚期妊娠中亦無危險的證據)，可能對胎兒的傷害極小。

分類A等級的藥物極少，維生素屬于此類藥物，如各種維生素B、C等，但是在正常范圍劑量的維生素A是A類藥物，而大劑量的維生素A，每日劑量2萬IU，即可致畸，而成為X類藥物。第三十二頁，共61頁。B：在動物生殖試驗中并未顯示對胎兒的危險，但無孕婦的對照組，或對動物生殖試驗顯示有副反應(較不育為輕)，但在早孕婦女中并不能肯定其副反應(并在中、晚期妊娠亦無危險的證據)。分類B等級的藥物亦不很多，日常用的抗生素均屬此類。如所有的青霉素族及絕大多數的頭孢菌素類藥物都是B類藥物。3.3FDA將藥品安全性分類：第三十三頁，共61頁。C：在動物的研究中證實對胎兒有副反應(致畸或使胚胎致死或其他)，但在孕婦研究中無可以利用的資料。藥物僅在權衡對胎兒的利大于弊時給予。分類C等級的藥物是較多的。這一類藥物或者問世時間不夠長或者較少在孕婦中應用，主要在早期妊娠對胎兒是否會造成損害尚無報道，故難以有比較確切的結論。3.3FDA將藥品安全性分類：第三十四頁，共61頁。D：對人類胎兒的危險有肯定的證據，但盡管有害，對孕婦需肯定其有利，方予應用(如對生命垂?；蚣膊乐囟鵁o法應用較安全的藥物或藥物無效)。抗腫瘤藥幾乎都是D類藥。

3.3FDA將藥品安全性分類：第三十五頁，共61頁。X：動物或人的研究中已證實可使胎兒異常，或基于人類的經驗知其對胎兒有危險，對人或對兩者均有害，而且該藥物對孕婦的應用，其危險明顯地大于任何有益之處。該藥禁用于已妊娠或將妊娠的婦女。在常用藥物中此類藥物并不多，但因致畸率高，或對胎兒危害很大，孕前期及孕期禁用。此中最為出名的是酞胺哌啶酮(反應停)；過去人們常用的性激素已烯雌酚，上個世紀的50年代初曾被用以治療先兆流產，結果發(fā)現子代的女性在6～26歲間可以發(fā)生陰道腺病或陰道透明細胞癌，其后果是嚴重的，故屬X類藥。維生素A大劑量口服也可致畸，也是X類藥物。3.3FDA將藥品安全性分類：第三十六頁，共61頁。妊娠期用藥注意點：(1)妊娠期用藥，盡可能選擇A和B類藥，避免多個藥物處方。(2)不要只考慮到用藥，應該把注意力集中到疾病上，因為疾病可以給母親和胎兒帶來更多的危險。(3)不是僅僅藥物可以致畸，還要注意到其他的各種致畸的可能性，在用藥時應對患者作認真的解釋。(4)要注意早期妊娠是胎兒身體各部分及器官的分化階段，藥物致畸容易發(fā)生在此階段，中、晚期妊娠用藥的安全性增加，但某些藥物，例如乙醇，對胎兒的危害特別是神經系統(tǒng)，是貫穿妊娠整個階段的。第三十七頁，共61頁。3.3孕婦用藥選擇舉例：（1）抗生素類—甲硝唑：滴蟲性陰道炎是妊娠期常見合并癥，美國疾控中心綜合7份大型研究的綜合分析得出結論并無致畸作用，建議作為治療妊娠期滴蟲性陰道炎的用藥；（2）降壓藥—肼屈嗪：妊高征若用于降壓時可能僅用很小劑量也可導致血壓驟降，影響胎盤血液灌注和胎兒生命；卡托普利—屬于高度可疑致畸劑，不僅可能導致腎畸形、腎毒性和新生兒無尿癥，還可能導致肺發(fā)育不良甚至死亡。（3）鎮(zhèn)靜劑—嗎啡：成癮性，可通過胎盤，分娩時鎮(zhèn)痛可產生新生兒呼吸抑制，若4小時之內不能結束分娩方可使用，否則應慎用。一旦出現新生兒呼吸抑制可用納絡酮對抗。第三十八頁，共61頁。（4）口服降糖藥—磺脲類：妊娠糖尿病不宜用磺脲類，可刺激內源性胰島素生成和釋放，孕晚期可增加新生兒低血糖的風險。孕婦需降血糖時推薦使用胰島素。（5）激素類—己烯雌酚：使胎兒生殖系統(tǒng)發(fā)育異常，子代女嬰在青春期可發(fā)生宮頸透明細胞癌或陰道腺癌。（6）抗凝藥—雙香豆素：孕早期使用有25-50%致畸，晚期使用使胎兒產生出血傾向。（7）抗癌藥：禁用。3.3孕婦用藥選擇舉例：第三十九頁，共61頁。第二節(jié)、小兒的臨床藥理小兒用藥指導原則小兒用藥的依從性小兒藥量的換算選擇最適宜的給藥途徑和給藥方法第四十頁，共61頁。第二節(jié)、小兒用藥指導原則1.首先要明確診斷感染性疾病：細菌(G＋,G－)，病毒，衣原體，支原體，鉤端螺旋體，真菌，寄生蟲；非感染性疾?。簮盒阅[瘤，癌癥，遺傳內分泌疾病，免疫性疾病，生理功能紊亂；第四十一頁，共61頁。第二節(jié)、小兒用藥指導原則2.了解患兒的代謝新陳代謝旺盛，循環(huán)時間短，藥物排泄快；肝酶系統(tǒng)發(fā)育不完善；腎臟排泄功能不足；胃腸道負擔過重，酶活性低，正常菌叢未建立；在組織的分布不同；第四十二頁，共61頁。第二節(jié)、小兒用藥指導原則3.小兒藥物治療中的一些特殊問題抗生素類：氨基糖甙類，氯霉素，四環(huán)素，奎諾酮；激素類：影響身高，降低免疫力，并發(fā)水痘預后差；鎮(zhèn)咳藥：支氣管狹窄，不會咳嗽；止瀉藥與瀉藥；高濃度給氧：晶狀體后纖維化，支氣管肺發(fā)育不全；乳母應慎用藥；第四十三頁，共61頁。第二節(jié)、小兒用藥指導原則４.熟悉藥物的作用和副作用、配伍禁忌 很多藥物有多種藥理作用，在治療某一種疾病時，只是利用其中的一種作用，而其他作用可能對患兒帶來不良影響，也可認為是副作用。

微生態(tài)制劑＋抗生素第四十四頁，共61頁。第二節(jié)、小兒用藥指導原則５.防止藥物慢性中毒

維生素Ａ中毒，維生素Ｄ中毒６.藥物劑量的掌握抗生素：重癥感染量要加大；同一藥物用藥目的不同，劑量不同；新生兒、早產兒劑量要適宜；７.中醫(yī)藥在兒科的應用病毒感染性疾病，疾病的康復期，對癥治療，調理胃腸功能。第四十五頁，共61頁。第二節(jié)、小兒用藥的依從性依從性(compliance):又稱順從性、順應性，指患者對藥物的接受程度。為改進小兒用藥的依從性，當前世界各國小兒用藥有兩大特點：努力生產口服制劑代替注射制劑生產糖漿及顆粒劑第四十六頁，共61頁。第二節(jié)、小兒藥量的換算1.根據體重計算小兒劑量=成人劑量×小兒劑量=體重×藥量/kg2.根據體表面積計算小兒劑量=體表面積=(體重×0.035)+0.1(體重≤30kg)每增加體重5kg，增加體表面積0.1m2(體重>30kg)成人劑量×小兒體表面積1.73m2小兒體重70kg第四十七頁，共61頁。第二節(jié)、小兒藥量的換算3.根據年齡計算嬰兒量=兒童量=月齡×成人量150年齡×成人量年齡+12第四十八頁，共61頁。第二節(jié)、選擇最適宜的給藥途徑和方法1.給藥途徑胃腸道給藥：口服、直腸；胃腸道外給藥：肌注、靜注、經皮、霧化吸入、鞘注；2.選擇方法根據病情輕重緩急、用藥目的以及藥物本身的性質決定。危重病人靜脈給藥，腸道感染口服給藥，哮喘病人氣霧劑。第四十九頁，共61頁。第三節(jié)、老年人的臨床藥理概述全球186個國家有68個已進入老年型社會；預計2020年全球60歲以上老年人達10億；中國60歲以上老年人為1.34億，占世界的21.34%；美國65歲以上老年人，2/3的人正在服藥；人口老齡化問題凸顯及老年人用藥的特殊性和復雜性，使老年人合理用藥的研究和實踐成為必需。第五十頁，共61頁。2.老年期藥代動力學特點PK參數生理改變藥物的臨床意義吸收胃PH值升高，體液減少，胃中藥物失活減少，體液藥物濃度增高，半衰期延長分布肌肉減少，脂肪增加血清白蛋白減少α1-酸性球蛋白增加脂溶性藥物分布增加;與清蛋白高度結合的酸性藥在血漿內的游離部分增加；與α1-酸性球蛋白結合的藥物游離部分減少代謝肝實質減少；肝血流量減少藥物首關消除減低；藥物的生物轉化率減低；排泄腎血流量和腎小球濾過率減少腎清除藥物能力降低；第五十一頁，共61頁。3.老年期藥效動力學特點老年人藥效的改變源于藥物-受體相互作用的變化（受體的數量和質量）、受體后過程的變化或器官的老年病理性改變；老年人體內的適應性平衡機制較為遲鈍，可改變藥物作用的形式和強度：如50歲以上老人餐后2小時血糖平均增加1mg/dl；體溫調節(jié)也有改變，較難適應低溫；老年人對藥物敏感性改變：對中樞神經系統(tǒng)用藥敏感性增加，如麻醉劑、阿片類、精神類藥物須慎用；某些可能產生嚴重不良反應的藥物，必須考慮老年人敏感性增加，如華法林、ACEI類、嗎啡等；但磺脲類降糖藥、β受體阻斷藥等可隨著老齡化而出現敏感性降低，也需慎用。第五十二頁，共61頁。4.老年人藥物不良反應與DDI據統(tǒng)計，約1/3因藥物原因而住院治療的病人和約1/2藥源性死亡的病人都發(fā)生在年齡超過60歲的老人；老年人用藥危險性增加的獨立因素：腎功能下降、多藥合用、女性；老年人疾病較多，難以區(qū)分是來自于疾病還是來源于藥物不良反應，因而對藥物不良反應的診斷和處理更為復雜。例如：氨基糖苷類藥物引起的急性腎衰vs慢性腎衰非甾體類抗炎藥引起的血壓升高vs高血壓皮質激素和利尿藥引起的高血糖vs糖尿??；第五十三頁，共61頁。藥效學相互作用：具有類似藥理效應或不良反應的藥物合用時可出現，其共同效應可增強或拮抗其對如凝血或副交感神經等生理系統(tǒng)的作用；藥動學相互作用：可改變合用藥物的代謝或清除，如胺碘酮可使地高辛的腎臟清除減慢，造成洋地黃中毒，需密切監(jiān)測；食物-藥物相互作用：常見類型涉及藥物的胃腸道吸收和肝腸代謝，如葡萄柚汁減少CYP3A4底物藥物的吸收，使藥物失效。4.老年人藥物不良反應與DDI第五十四頁，共61頁。5.老年人用藥的注意點：有效性和安全性：老年人藥物治療的效益/風險比不理想，即不良反應的危險性增加，必須用療效確切且毒性最低的藥物；劑量：生物利用度伴隨年齡而增加，口服負荷劑量需降低。一般情況下，使用治療指數低（安全性差）的藥物時，老年人開始劑量約為成人的1/3-1/2；給藥方案：多藥合用、給藥次數頻繁及劑量變換會降低病人依從性，應盡量減少老年人用藥的數目及用藥次數，以增加依從性；藥物價格：依賴固定收入的老年人的一項重大經濟負擔，注意與病人討論選擇，優(yōu)先使用相對廉價藥品。病人依從性：約40%的病人不遵醫(yī)囑服藥，應做到處方指導明確，促進醫(yī)患關系的融洽，讓病人參與藥物選擇。第五十五頁，共61頁。用藥原則：（1）仔細閱讀病歷，區(qū)分疾病是否源于藥物或藥物不良反應；（2）用藥應有合理的指征；（3）小劑量開始治療，增加劑量前需等至少3個藥物半衰期，注意監(jiān)測血藥濃度；（4）警惕藥物反應和相互作用，了解病人服用的其他藥物；（5）簡化治療方