糖皮質(zhì)激素在麻醉領(lǐng)域中應(yīng)用專家共識

一、糖皮質(zhì)激素的作用機制和生理藥理作用第一頁，共36頁。糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids,GCs)屬甾體類化合物，受下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸調(diào)節(jié)。下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)進(jìn)入垂體前葉，促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的分泌，ACTH調(diào)節(jié)腎上腺束狀帶合成分泌GCs，后者對下丘腦CRH有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。人體內(nèi)源性GCs最主要的是氫化可的松(皮質(zhì)醇)，其次是可的松(皮質(zhì)酮)；外源性GCs包括強的松(潑尼松)、強的松龍(潑尼松龍)、甲基強的松龍(甲基潑尼松龍)、倍他米松和地塞米松等。可的松和強的松需在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松和強的松龍后才能發(fā)揮其作用。第二頁，共36頁。（一）作用機制1.基因組效應(yīng)GCs隨血液循環(huán)到達(dá)靶器官，通過彌散方式進(jìn)入靶細(xì)胞，與細(xì)胞漿內(nèi)類固醇受體結(jié)合(GR)，活化的GCs-GR復(fù)合體迅速進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與特異基因的激素反應(yīng)元件相結(jié)合，促進(jìn)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，通過調(diào)控基因產(chǎn)物產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)或毒性反應(yīng)。任何治療劑量都與基因組效應(yīng)有關(guān)，從轉(zhuǎn)錄翻譯到特定位點起作用，需要1h或更長時間。2.非基因組效應(yīng)GCs濃度較高時產(chǎn)生，由生物膜介導(dǎo)，效應(yīng)在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)。3.總效應(yīng)基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)的總和。第三頁，共36頁。（二）生理和藥理作用1.生理狀態(tài)下分泌的GCs主要影響物質(zhì)代謝過程①糖代謝：升高血糖；②蛋白質(zhì)代謝：抑制合成，促進(jìn)分解，負(fù)氮平衡；③脂肪代謝：四肢脂肪分解增加，腹、面、兩肩及背部脂肪合成增加，引起“向心性肥胖”；④弱的鹽皮質(zhì)激素作用：保鈉排鉀，抑制鈣吸收。GCs對有些組織細(xì)胞無直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造條件，即允許作用，如GCs能增強兒茶酚胺的血管收縮作用和胰高血糖素的血糖升高作用。2.當(dāng)GCs超過生理劑量時，發(fā)揮藥理作用，具有抗炎、抗過敏、免疫抑制、抗毒素、抗休克作用，還包括對間葉組織、血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和對骨骼的作用等。第四頁，共36頁。不同的GCs因分子結(jié)構(gòu)的變化，藥物的活性、藥效和代謝不同。根據(jù)生物半衰期的長短將GCs分為短效、中效和長效，見表1。第五頁，共36頁。第六頁，共36頁。二、圍術(shù)期GCs應(yīng)用的適應(yīng)證第七頁，共36頁。1.圍術(shù)期替代治療2.術(shù)后惡心嘔吐的防治3.抑制氣道高反應(yīng)性4.輔助鎮(zhèn)痛治療5.過敏反應(yīng)的治療6.膿毒癥休克的防治7.腦水腫的防治8.深低溫體外循環(huán)及心肺復(fù)蘇中的應(yīng)用GCs的其他適應(yīng)證如急性脊髓損傷的處置，不在本共識中論述。第八頁，共36頁。三、GCs在麻醉中的應(yīng)用第九頁，共36頁。（一）圍術(shù)期替代治療圍術(shù)期一般無需常規(guī)給予GCs替代治療。對有危險因素的腎上腺皮質(zhì)功能不全(Adrenalinsufficiency,AI)患者給予經(jīng)驗性治療，要特別注意急性腎上腺皮質(zhì)功能不全危象。評價腎上腺皮質(zhì)功能的簡單試驗是ACTH激發(fā)試驗，但如有臨床癥狀，應(yīng)立即開始治療，不需等待實驗結(jié)果。第十頁，共36頁。1.腎上腺皮質(zhì)功能不全GCs合成不足可導(dǎo)致AI，分為原發(fā)性、繼發(fā)性和第三源性(醫(yī)源性)三類，原發(fā)性和繼發(fā)性AI相對少見，第三源性最常見(表2)。正常成年人每天分泌15～25mg皮質(zhì)醇，大手術(shù)時增至75～200mg/d或更高。AI患者可能無法對麻醉和手術(shù)引起的應(yīng)激做出適當(dāng)反應(yīng)，在圍術(shù)期出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)危象。目前認(rèn)為應(yīng)根據(jù)患者的原發(fā)病，臨床體征和實驗室檢查評估患者的腎上腺皮質(zhì)功能，以此作為是否給予GCs的臨床依據(jù)。第十一頁，共36頁。2.AI的評估(1)臨床體征：低血壓和休克；低血糖；心動過速；電解質(zhì)紊亂(低鈉血癥、高鉀血癥、高鈣血癥、酸中毒)；心臟收縮減弱；貧血及嗜酸性細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增多癥；惡心嘔吐、體位性低血壓、脫水、腹痛及體重減輕；白癜風(fēng)、皮膚顏色改變、甲狀腺機能減退；術(shù)中或術(shù)后反復(fù)出現(xiàn)無法解釋的低血壓休克，患者的臨床體征與疾病的嚴(yán)重程度不一致，反復(fù)高熱而抗生素治療無效。第十二頁，共36頁。第十三頁，共36頁。(2)實驗室檢查：對AI常用的實驗室檢測包括ACTH激發(fā)試驗，胰島素耐受試驗和甲吡酮試驗。外源性GCs對HPA軸的抑制程度與藥物劑量、給藥方式、療程及患者的個體差異有關(guān)，通常分為三類(表3)，Ⅱ類和Ⅲ類患者常需GCs替代治療。第十四頁，共36頁。第十五頁，共36頁。3.圍術(shù)期GCs替代治療臨床指征①已被診斷為AI的患者；②患者具有AI的高危因素：垂體腫瘤患者、垂體區(qū)域接受放射治療患者、伴有Cushing綜合征或其他皮質(zhì)激素功能缺失疾病、長期應(yīng)用GCs治療患者、伴有Ⅰ型糖尿病或其他自身免疫性疾病、具有腎上腺分泌不足的臨床癥狀。第十六頁，共36頁。4.圍術(shù)期GCs替代治療方案目前尚無固定的GCs替代治療方案。GCs補充量根據(jù)外科手術(shù)類型和時間、圍術(shù)期GCs用藥劑量和對HPA軸的抑制情況而定，推薦以下給藥方案(表4)第十七頁，共36頁。第十八頁，共36頁。5.特殊疾病的圍術(shù)期GCs治療方案(1)腎上腺皮質(zhì)腺瘤：術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后全程GCs替代治療。在術(shù)前1～2d開始補充GCs，可給予醋酸可的松50mg，6h/次，肌肉注射。切除相關(guān)病灶時皮質(zhì)醇分泌驟減，但手術(shù)應(yīng)激狀態(tài)時GCs的需求量增加，故應(yīng)在麻醉前或腫瘤摘除前靜滴氫化可的松100mg，以后6h1次，每次100mg。第十九頁，共36頁。(2)Cushing病經(jīng)垂體手術(shù)：垂體瘤導(dǎo)致ACTH分泌過多，引起氫化可的松水平過高，稱Cushing病。垂體手術(shù)后患者垂體功能恢復(fù)需要一定時間。手術(shù)當(dāng)天補充氫化可的松200mg,以后每天遞減給予100mg、75mg和50mg,之后小劑量GCs口服維持，大部分患者手術(shù)后1年左右都需要GCs的替代治療。第二十頁，共36頁。(3)急性腎上腺皮質(zhì)功能不全：對于臨床上出現(xiàn)的不明原因的低血壓，建議經(jīng)驗性靜注氫化可的松琥珀酸鹽100mg。第二十一頁，共36頁。（二）術(shù)后惡心嘔吐(Postoperativenauseaandvomiting,PONV)的防治PONV是術(shù)后常見的并發(fā)癥，發(fā)生率約20%～30%，在高?；颊呖筛哌_(dá)70%～80%，是患者住院時間延長和費用增加的重要原因，常發(fā)生于術(shù)后24h內(nèi)。PONV與中樞化學(xué)感受帶及嘔吐中樞過度興奮有關(guān)。研究表明地塞米松與氟哌利多和5-HT3受體拮抗劑均可降低PONV發(fā)生率，聯(lián)合用藥優(yōu)于單藥治療。第二十二頁，共36頁。1.機制GCs抗嘔吐機制尚未完全闡明。已知GCs對中樞和外周5-HT的產(chǎn)生和釋放均有抑制作用，可改變血腦屏障對5-HT的通透性并降低血液中5-HT作用于腸道化學(xué)感受器的濃度。PONV的危險因素和發(fā)病機制參照中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會：防治術(shù)后惡心嘔吐專家意見。2.給藥方案地塞米松發(fā)揮作用需一段時間，應(yīng)在麻醉誘導(dǎo)時靜脈注射地塞米松5～10mg或甲基強的松龍20～40mg。甲基強的松龍起效快，也可在術(shù)畢前使用。第二十三頁，共36頁。（三）抑制氣道高反應(yīng)性GCs抑制氣道高反應(yīng)性的作用機制是抑制炎癥因子釋放，減少粘膜水腫以及抑制微血管滲漏。麻醉中常見的高反應(yīng)狀態(tài)的高危因素為：哮喘史，近期有上呼吸道感染，困難氣道反復(fù)插管，誤吸，異物侵入支氣管，氣道手術(shù)和慢性阻塞性肺病。第二十四頁，共36頁。1.圍術(shù)期哮喘患者的氣道高反應(yīng)術(shù)中發(fā)生支氣管痙攣和喉痙攣通常在麻醉誘導(dǎo)期，有哮喘史者多見，在急診手術(shù)更易發(fā)生。GCs是治療哮喘的主要藥物。圍術(shù)期應(yīng)根據(jù)患者哮喘控制情況分級處理，見表5。第二十五頁，共36頁。第二十六頁，共36頁。2.GCs預(yù)防氣管拔管后喉水腫氣管拔管后喉水腫是臨床常見的機械通氣并發(fā)癥，發(fā)生率達(dá)2%～22%。長時間機械通氣引起的嚴(yán)重喉水腫是導(dǎo)致呼吸窘迫甚至重新插管的重要因素。建議機械通氣超過36h的患者在拔管前12h給予甲基強的松龍，20mg/4h，預(yù)防拔管后喉水腫。第二十七頁，共36頁。排除其他原因的氣道高反應(yīng)性患者，經(jīng)驗性靜注氫化可的松琥珀酸鹽100mg或甲基強的松龍40mg。第二十八頁，共36頁。（四）輔助鎮(zhèn)痛治療GCs能夠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，機制尚未明確，可能與其抗炎作用所導(dǎo)致的炎性介質(zhì)釋放減少有關(guān)，但目前尚無證據(jù)表明GCs對急性疼痛治療的價值。有研究表明，在局部麻醉藥中加入地塞米松可延長局部麻醉藥的作用時間。硬膜外腔注射GCs主要用于各種脊柱病變引起的背痛。鞘內(nèi)給予GCs存在爭議，可能存在潛在的毒副反應(yīng)(詳見中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會：糖皮質(zhì)激素在慢性疼痛治療中應(yīng)用的專家共識)。第二十九頁，共36頁。（五）過敏反應(yīng)的治療1.圍術(shù)期過敏反應(yīng)原因及臨床癥狀圍術(shù)期過敏反應(yīng)的原因參照中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會：圍術(shù)期過敏反應(yīng)診治的專家共識。主要臨床表現(xiàn)為心血管癥狀、支氣管痙攣和皮膚粘膜的癥狀，可分為4級：Ⅰ級→皮膚粘膜癥狀：紅斑、水腫、風(fēng)疹，伴或不伴血管性水腫；Ⅱ級→中等或合并可見的癥狀：皮膚粘膜表現(xiàn)，心動過速，心臟節(jié)律異常，呼吸困難，胃腸道紊亂；Ⅲ級→危及生命的單一或聯(lián)合癥狀：心動過速或過緩，心臟節(jié)律異常，支氣管痙攣，皮膚粘膜表現(xiàn)，胃腸道紊亂；Ⅳ級→心跳驟停。Ⅲ～Ⅳ級情況緊急，需及時處理。2.GCs的應(yīng)用GCs作為麻醉階段預(yù)防過敏藥物的臨床獲益尚未證實。GCs起效緩慢，不作為首選的搶救措施，但可作為腎上腺素治療的補充，宜采用沖擊劑量，一般用氫化可的松100mg靜注。在非常嚴(yán)重的過敏患者，每6h靜脈注射甲基強的松龍40～80mg。第三十頁，共36頁。（六）膿毒性休克的治療GCs雖不能讓所有膿毒性休克患者受益，但對特定患者有所幫助。膿毒癥或膿毒性休克患者可能存在隱匿性GCs分泌不足。GCs可穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成，改善血管對血管活性藥物的敏感性和微循環(huán)障礙。對于成人膿毒性休克，在充分補液和應(yīng)用血管活性藥后血壓仍不穩(wěn)定，考慮靜脈給予氫化可的松。不推薦使用ATCH刺激試驗篩選成人膿毒癥休克中應(yīng)接受氫化可的松治療的患者亞組。氫化可的松治療效果優(yōu)于地塞米松。治療劑量每日不超過相當(dāng)于300mg氫化可的松劑量。當(dāng)不需要應(yīng)用血管活性藥物時，應(yīng)停用GCs藥物治療。第三十一頁，共36頁。（七）腦水腫的防治GCs預(yù)防和治療腦水腫存在爭議。GCs的主要作用是減少腦毛細(xì)血管的通透性，增加腎血流量使腎小球濾過率增加，抑制抗利尿激素的分泌等，從而防止或減輕腦水腫。缺血性和創(chuàng)傷性腦水腫不建議使用GCs，細(xì)胞毒性腦水腫GCs治療無益。GCs用于血管源性腦水腫，在用藥前后通過腦血管造影、腦CT和MRI的對比可觀察到血管源性腦水腫發(fā)展減慢，顱內(nèi)高壓的癥狀和體征減輕。首選鹽皮質(zhì)激素活性較弱的地塞米松，起始劑量10mg，靜脈注射，后續(xù)5mg，6h1次，靜注或肌注，數(shù)日后改為口服，逐漸減量至停藥。GCs無立刻降顱內(nèi)壓的作用，不能用于緊急降低顱內(nèi)壓。第三十二頁，共36頁。（八）深低溫體外循環(huán)及心肺復(fù)蘇中的應(yīng)用1.深低溫體外循環(huán)心臟手術(shù)中體外循環(huán)、體溫變化、手術(shù)操作等許多因素均可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生，是引起臟器損傷的重要原因。GCs能夠抑制體外循環(huán)引起的炎癥反應(yīng)，減輕炎癥介質(zhì)對器官的損害，保護心肺功能。但在體外循環(huán)中應(yīng)用何種GCs、給藥時機、給藥途徑尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。不同給藥時機對炎癥反應(yīng)干預(yù)不同。有研究認(rèn)為體外循環(huán)前給予GCs可明顯減輕炎癥反應(yīng)的全身表現(xiàn)和腦損傷，GCs加入預(yù)充液中效果并不明顯好于不用GCs，大劑量甲基強的松龍30mg/kg一次性加入預(yù)充液中效果并不優(yōu)于2mg/kg。2.心肺復(fù)蘇心跳驟停后期患者應(yīng)激反應(yīng)減弱，出現(xiàn)相對性腎上腺皮質(zhì)功能不全。GCs可降低血管通透性，維持血管張力，對神經(jīng)組織的水腫有預(yù)防作用，但對已形成的水腫，作用不確定。Meta分析認(rèn)為GCs并不改善腦復(fù)蘇的預(yù)后，且因升高患者血糖，增加興奮性氨基酸的釋放加重腦損傷。激素的應(yīng)用宜盡早開始，用量意見不一?？稍谛奶２募磿r靜滴氫化可的松100～200mg，以后用地塞米松20～30mg/24h，3～4日后停藥。第三十三頁，共36頁。四、GCs的不良反應(yīng)及禁忌證第三十四頁，共36頁。1.不良反應(yīng)①長期大劑量應(yīng)用GCs：誘發(fā)和加重感染、引起消化道出血或穿孔，高血壓，高血糖，高脂血癥，出血傾向，骨質(zhì)疏松，醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)等不良反應(yīng)。②停藥反應(yīng)：a.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全長期應(yīng)用GCs等患者，減量過快或突然停用可引起腎上腺皮質(zhì)功能不全或危象，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、低血壓和休克等，需及時搶救。b.反跳現(xiàn)象患者對GCs產(chǎn)生依賴性或病情尚未