上海藥物所俞強(qiáng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤、抗腫瘤藥物俞強(qiáng)研究員中國科學(xué)院上海藥物研究所現(xiàn)在是1頁\一共有74頁\編輯于星期三要談的問題1、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物現(xiàn)在是2頁\一共有74頁\編輯于星期三要談的問題1、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物現(xiàn)在是3頁\一共有74頁\編輯于星期三信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本知識歷史研究內(nèi)容研究權(quán)威問題和方向現(xiàn)在是4頁\一共有74頁\編輯于星期三信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本概念Cellcommunication細(xì)胞外，細(xì)胞間。Signaltransduction細(xì)胞內(nèi)，縱向傳導(dǎo)。Signalingnetworks細(xì)胞內(nèi)，橫向調(diào)控?，F(xiàn)在是5頁\一共有74頁\編輯于星期三IL-10

IL-12

TNFa

TNFb

IL-1

IL-6IL-10IL-12IL-15TNFaIFNa

IFNbIFNgMacrophageIL-1

IFNa

IFNb

TNFa

TNFb

B-CellIL-1IFNaIL-6IFNb

IL-10TNFa

IL-12TNFb

IL-1IFNa

IL-2IFNb

IL-4IFNg

IL-6

IL-10

IL-13

IL-14

IL-2IL-16

IL-4IL-17IL-6IFNa

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IL-4IL-10

IL-4

IL-5

IL-10

IL-3

IL-4

IL-5IL-4

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IL-1IFNg

IL-3TNFaIL-4TNFbIL-8TNFaIL-1IFNa

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IL-10TNFa

IL-13TNFbIL-1IFNa

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IL-10

IL-12

IL-15

IL-18TNFaIL-1

IL-8

TNFaIL-1

IL-8IL-5EosinophilBasophilNeutrophilT-CellMastCellIL-4IL-3

IL-9

IL-10

2009ProteinL

c現(xiàn)在是6頁\一共有74頁\編輯于星期三Inflammatory

CytokinesGPCRCNSHCSOSeIF4EPAK1PAK2MLK2MLK3MLK1MAP3K6LZKMEK1MEK2MEK5MEKK1MEKK4MKK7IKKsNIKASK1TAK1ERK3SEK1JNK3JNK2MAPKAPK2MAPKAPK3PRAKp38-ap38-b2p38-dp38-gMKK6MKK3HGKCGKGLKCGKRHPK1ZPKCrkCrkL

ERK3RelatedERK2ERK1RSK1RSK2RSK3MSK1/2MNK1/2ATF2Elk1CREBNF-kBNF-kBIkBsDegradationIkBsHSP25/27GrowthFactorsGrowthFactorReceptorsTGFbRTGFbREGFRIL-RsTGFbTNFRJNK1PILsDaxxMAP3KsMAP3KsMAP4KsMAP2KsMAPKsMAPKsMAP2KsMAP2KsMAP3KsMAP3KsGeneExpressionTranslation

CytoskeletonChromatinRemodelingG-Proteinsc-JunHistone-H3ERK3MAPKsMEKK3TPL2MEKK2RafRasEGFGRB2GRB2SOSCDC42GEFsPI3KTRAF2TRADDTNFsMAPKFamilyPathwayMAPKsRIPC現(xiàn)在是7頁\一共有74頁\編輯于星期三信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路圖100pathwaymap現(xiàn)在是8頁\一共有74頁\編輯于星期三Inflammatory

CytokinesGPCRCNSHCSOSeIF4EPAK1PAK2MLK2MLK3MLK1MAP3K6LZKMEK1MEK2MEK5MEKK1MEKK4MKK7IKKsNIKASK1TAK1ERK3SEK1JNK3JNK2MAPKAPK2MAPKAPK3PRAKp38-ap38-b2p38-dp38-gMKK6MKK3HGKCGKGLKCGKRHPK1ZPKCrkCrkL

ERK3RelatedERK2ERK1RSK1RSK2RSK3MSK1/2MNK1/2ATF2Elk1CREBNF-kBNF-kBIkBsDegradationIkBsHSP25/27GrowthFactorsGrowthFactorReceptorsTGFbRTGFbREGFRIL-RsTGFbTNFRJNK1PILsDaxxMAP3KsMAP3KsMAP4KsMAP2KsMAPKsMAPKsMAP2KsMAP2KsMAP3KsMAP3KsGeneExpressionTranslation

CytoskeletonChromatinRemodelingG-Proteinsc-JunHistone-H3ERK3MAPKsMEKK3TPL2MEKK2RafRasEGFGRB2GRB2SOSCDC42GEFsPI3KTRAF2TRADDTNFsMAPKFamilyPathwayMAPKsRIPC現(xiàn)在是9頁\一共有74頁\編輯于星期三Review:Proteinkinasesareubiquitousenzymesthatareabletomodulatetheactivitiesofotherproteinsbyaddingphosphategroupstotheirtyrosine,serine,orthreonineaminoacids(phosphorylation).MAPKs(Mitogen-ActivatedProteinKinases),whichareactivatedbymanydifferentsignals,belongtoalargefamilyofserine/threonineproteinkinasesthatareconservedinorganismsasdiverseasyeastandhumans.MAPKsdeliverextracellularsignalsfromactivatedreceptorstovariouscellularcompartments,notablythenucleus,wheretheydirecttheexecutionofappropriategeneticprograms,includingactivationofgenetranscription,proteinsynthesis,cellcyclemachinery,celldeath,anddifferentiation.AuniquefeatureofMAPKsisthattheythemselvescanbeactivatedbyadditionofphosphategroupstoboththeirtyrosineandthreonineaminoacids(dualphosphorylation)afterstimulationofareceptor.MammalianMAPKpathwayscanbeactivatedbyawidevarietyofdifferentstimuliactingthroughdiversereceptorfamilies,includinghormonesandgrowthfactorsthatactthroughreceptortyrosinekinases[e.g.,insulin,EGF(EpidermalGrowthFactor),PDGF(Platelet-DerivedGrowthFactor),andFGF(FibroblastGrowthFactor)]orcytokinereceptors(e.g.,growthhormone)tovasoactivepeptidesactingthroughG-proteincoupled,seven-transmembranereceptors(e.g.,ANGII,endothelin),TGF-Beta(TransformingGrowthFactor-Beta)-relatedpolypeptides,actingthroughSer-Thrkinasereceptors,inflammatorycytokinesoftheTNF(TumorNecrosisFactor)familyandenvironmentalstressessuchasosmoticshock,ionizingradiationandischemicinjury.MAPKsoperateinmodulescomposedofthreeproteinkinasesthatphosphorylateandactivateeachothersequentially:MAPKKK(MAPKinaseKinaseKinase)activatesMAPKK(MAPKinaseKinase),whichthenactivatesMAPKinase.Currently,atleast14MAPKKKs,7MAPKKs,and12MAPKshavebeenidentifiedinmammaliancells.Thesekinasemoduleshavebeenduplicatedwithslightvariations,allowingcellstoinstigatemultiplebiologicalresponsesthroughasetofMAPkinase-wiringnetworks.Inmammaliancells,threeMAPKfamilieshavebeenclearlycharacterized:namelyclassicalMAPK,alsoknownasERK(Extracellularsignal-RegulatedKinase),JNK/SAPK(C-JunN-terminalKinase/Stress-ActivatedProteinKinase)andp38Kinase(Ref.1).現(xiàn)在是10頁\一共有74頁\編輯于星期三信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本知識歷史研究內(nèi)容研究權(quán)威問題和方向現(xiàn)在是11頁\一共有74頁\編輯于星期三年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎獲得者1923年胰島素FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1936年神經(jīng)沖動的化學(xué)傳遞HenryHallettDaleOttoLoewi1950年腎上腺皮質(zhì)激素EdwardCalvinKendallPhilipShowalterHenchTadeusReichstein1970年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活SirBernardKatzUlfvonEulerJuliusAxelrod1971年激素作用的第二信使機(jī)制EarlWilberSutherland1982年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)SuneK.Bergstr?mBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1986年生長因子StanleyCohenRitaLevi-Montalcini信號轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在是12頁\一共有74頁\編輯于星期三年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎獲得者1992年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，F(xiàn)eridMurad2000年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制PeterAgreRoderickMacKinnon2004嗅受體及其作用機(jī)制RichardAxel，LindaB.Buck2004泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRose信號轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在是13頁\一共有74頁\編輯于星期三胰島素 胰島素是控制血糖的重要手段，在糖尿病治療中占有無可替代的地位，也是內(nèi)分泌科醫(yī)生處方率最高的藥品之一?；叵?0年前的那個夏天，若不是加拿大醫(yī)生班廷（Banting）及其助手貝斯特（Best）發(fā)現(xiàn)胰臟萃取液可以降低糖尿病狗的高血糖，并改善其他糖尿病癥狀，我們無法想象糖尿病患者今天的命運。當(dāng)胰島素的應(yīng)用變得唾手可及時，用好、用巧胰島素是每一位內(nèi)分泌科醫(yī)生的執(zhí)著追求，也是對Banting和Best最好的致敬。現(xiàn)在是14頁\一共有74頁\編輯于星期三信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本知識歷史研究內(nèi)容研究權(quán)威問題和方向現(xiàn)在是15頁\一共有74頁\編輯于星期三ThreeTypesofCellularSignalsSolubleFactorsCell-CellCell-Matrix現(xiàn)在是16頁\一共有74頁\編輯于星期三PKinasePhosphataseProteinPhosphorylationSer/ThrTyrPSer/ThrTyr現(xiàn)在是17頁\一共有74頁\編輯于星期三PPShcGrb2SH2SH3SOSRasGDPRasGTPTranscriptionFactorPSurvivalGrowthNucleusCytoplasmMAPKPMEKPRafPMAPKP現(xiàn)在是18頁\一共有74頁\編輯于星期三RafAktPPPPDKPPI3KPPSH-2SH-3Grb2PPPSosMAPKRas-GDPRas-GTPMEKPPPSurvivalGrowthSignalTransductionthroughTyrosineKinasesCaspase現(xiàn)在是19頁\一共有74頁\編輯于星期三11ECMIntegrinRasGrb2SrcCasPaxillinSrcCasPaxillinGrb2CrkCrkFAKFAKPPPPPPPPPI3KMAPKSurvivalGrowthPPGrb2ShcGrowthFactor現(xiàn)在是20頁\一共有74頁\編輯于星期三Inflammatory

CytokinesGPCRCNSHCSOSeIF4EPAK1PAK2MLK2MLK3MLK1MAP3K6LZKMEK1MEK2MEK5MEKK1MEKK4MKK7IKKsNIKASK1TAK1ERK3SEK1JNK3JNK2MAPKAPK2MAPKAPK3PRAKp38-ap38-b2p38-dp38-gMKK6MKK3HGKCGKGLKCGKRHPK1ZPKCrkCrkL

ERK3RelatedERK2ERK1RSK1RSK2RSK3MSK1/2MNK1/2ATF2Elk1CREBNF-kBNF-kBIkBsDegradationIkBsHSP25/27GrowthFactorsGrowthFactorReceptorsTGFbRTGFbREGFRIL-RsTGFbTNFRJNK1PILsDaxxMAP3KsMAP3KsMAP4KsMAP2KsMAPKsMAPKsMAP2KsMAP2KsMAP3KsMAP3KsGeneExpressionTranslation

CytoskeletonChromatinRemodelingG-Proteinsc-JunHistone-H3ERK3MAPKsMEKK3TPL2MEKK2RafRasEGFGRB2GRB2SOSCDC42GEFsPI3KTRAF2TRADDTNFsMAPKFamilyPathwayMAPKsRIPC現(xiàn)在是21頁\一共有74頁\編輯于星期三信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的重要蛋白蛋白激酶：518個，90個TK蛋白磷酸酶：70個G-蛋白偶聯(lián)受體：850個離子通道：400個細(xì)胞核受體：48個轉(zhuǎn)錄因子：1100個現(xiàn)在是22頁\一共有74頁\編輯于星期三Total:58HumanReceptorProtein-TyrosineKinases現(xiàn)在是23頁\一共有74頁\編輯于星期三HumanCytoplasmicProtein-TyrosineKinasesTotal:32現(xiàn)在是24頁\一共有74頁\編輯于星期三現(xiàn)在是25頁\一共有74頁\編輯于星期三信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本知識歷史研究內(nèi)容研究權(quán)威：綜述文章，會議主講問題和方向現(xiàn)在是26頁\一共有74頁\編輯于星期三信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本知識歷史研究內(nèi)容研究權(quán)威問題和方向：畫圖現(xiàn)在是27頁\一共有74頁\編輯于星期三PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPSTAT2STAT1STAT2STAT1STAT1STAT2STAT1STAT1IRF9IRF9CREBIFNGR1IFNGR2INFgIFNa,IFNb,

IFNe,IFNk,IFNw

TranslationmRNATranscriptionSer727InterferonPathwayISREGASGeneExpressionTranscriptionPI3KPI3KMAPKKKMAPKK6MAPKK3STAT1STAT1STAT1STAT1/2p38mTORIRS1/24EBP1Rac1eIF4EeIF4EIRF9GEFsVavMSK1MSK2RSP6p70S6KPKCdIFNAR1IFNAR2JAK2JAK1JAK1TYK2Histone-H3C現(xiàn)在是28頁\一共有74頁\編輯于星期三要談的問題1、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物現(xiàn)在是29頁\一共有74頁\編輯于星期三腫瘤研究的歷史Hippocrates

希波克拉底(ca.460BC–ca.370BC)GreekwordCarcinos(craborcrayfish)最早提出和描述Cancer被西方尊為“醫(yī)學(xué)之父”的古希臘著名醫(yī)生，歐洲醫(yī)學(xué)奠基人，古希臘醫(yī)師，西方醫(yī)學(xué)奠基人。提出“體液(humours)學(xué)說”，他的醫(yī)學(xué)觀點對以后西方醫(yī)學(xué)的發(fā)展有巨大影響。卒于公元前377年，享年八十三歲?，F(xiàn)在是30頁\一共有74頁\編輯于星期三腫瘤研究的歷史1775英國醫(yī)生PercivallPott發(fā)現(xiàn)煤焦油引發(fā)陰囊癌1900德國細(xì)胞生物學(xué)家TheodorBoveri提出染色體突變1970美國加州大學(xué)教授G.SteveMartin發(fā)現(xiàn)雞病毒Srconcogene1976美國加州大學(xué)教授J.MichaelBishopandHaroldE.Varmus發(fā)現(xiàn)人的oncogene。1989年獲諾貝爾獎1982美國哈佛大學(xué)GeoffreyM.Cooper，NIHMarianoBarbacid和StuartA.Aaronson和MITRobertWeinberg發(fā)現(xiàn)Ras突變1986美國MITRobertWeinberg和加州大學(xué)的WHLee發(fā)現(xiàn)RbTumorsuppressorgene現(xiàn)在是31頁\一共有74頁\編輯于星期三男性發(fā)生率現(xiàn)在是32頁\一共有74頁\編輯于星期三女性發(fā)生率現(xiàn)在是33頁\一共有74頁\編輯于星期三男性死亡率現(xiàn)在是34頁\一共有74頁\編輯于星期三女性死亡率現(xiàn)在是35頁\一共有74頁\編輯于星期三腫瘤及其分類良性腫瘤

生長速度緩慢，表面較光滑，并不侵入鄰近的正常組織內(nèi)，瘤體周圍常形成包膜，與正常組織分界明顯。

惡性腫瘤

上皮細(xì)胞發(fā)生惡變的稱為癌間葉組織發(fā)生惡變的稱為肉瘤來源于骨髓和淋巴系統(tǒng)的稱之為白血病腫瘤：人體組織器官的細(xì)胞在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下所產(chǎn)生的一種以細(xì)胞過度增殖為主要特點的新生物。

現(xiàn)在是36頁\一共有74頁\編輯于星期三腫瘤病體現(xiàn)在是37頁\一共有74頁\編輯于星期三良性腫瘤現(xiàn)在是38頁\一共有74頁\編輯于星期三惡性腫瘤現(xiàn)在是39頁\一共有74頁\編輯于星期三多次突變促進(jìn)腫瘤進(jìn)展現(xiàn)在是40頁\一共有74頁\編輯于星期三腫瘤血管發(fā)生現(xiàn)在是41頁\一共有74頁\編輯于星期三靶向腫瘤血管的治療策略現(xiàn)在是42頁\一共有74頁\編輯于星期三腫瘤是細(xì)胞生長和分化的疾病生長和分化疾病生理功能疾病心血管、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病腫瘤、炎癥、畸形細(xì)胞疾病細(xì)胞生理活動生長和分化現(xiàn)在是43頁\一共有74頁\編輯于星期三腫瘤是細(xì)胞生長的疾病生長因子膜受體胞內(nèi)激酶轉(zhuǎn)錄因子DNA復(fù)制細(xì)胞分裂現(xiàn)在是44頁\一共有74頁\編輯于星期三細(xì)胞生長信號通路和致癌基因生長因子膜受體胞內(nèi)激酶Src,Abl,Syk,BTK,Ras,CDKEGFR,PDGFR,HER2,VGFRSis轉(zhuǎn)錄因子DNA復(fù)制細(xì)胞分裂Myc,Jun,Fos現(xiàn)在是45頁\一共有74頁\編輯于星期三腫瘤是基因突變的疾病CategoryExamplesGrowthfactors,ormitogensc-Sis(PDGF)Receptortyrosinekinasesepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR),platelet-derivedgrowthfactorreceptor(PDGFR),andvascularendothelialgrowthfactorreceptor(VEGFR),HER2/neuCytoplasmictyrosinekinasesSrc-family,Syk-ZAP-70family,andBTKfamilyoftyrosinekinases,theAblgeneinCML-PhiladelphiachromosomeCytoplasmicSerine/threoninekinasesandtheirregulatorysubunitsRafkinase,andcyclin-dependentkinases(throughoverexpression).RegulatoryGTPasesRasproteinTranscriptionfactorsMyc,Jun,FosTumorsuppressorgenesp53,Rb,PTENOncogeneandTumorSuppresserGene現(xiàn)在是46頁\一共有74頁\編輯于星期三8HallmarksofCancersustainingproliferativesignaling,evadinggrowthsuppressors,resistingcelldeath,enablingreplicativeimmortality,inducingangiogenesis,activatinginvasionandmetastasis,reprogrammingofenergymetabolism,evadingimmunedestruction.Thedevelopmentofeachhallmarkinvolvesmultiplesignalingpathways.現(xiàn)在是47頁\一共有74頁\編輯于星期三要談的問題1、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物現(xiàn)在是48頁\一共有74頁\編輯于星期三藥是什么？現(xiàn)在是49頁\一共有74頁\編輯于星期三化學(xué)藥/小分子藥西藥：合成化合物(包括結(jié)構(gòu)改造的天然化合物)中藥:

天然化合物現(xiàn)在是50頁\一共有74頁\編輯于星期三西藥是什么？藥物靶點已知藥物已知靶點數(shù)對應(yīng)人類基因數(shù)G-蛋白偶聯(lián)受體30%30600細(xì)胞核受體13%1050離子通道13%10400酶（受體）10%201000DNA/RNA10%轉(zhuǎn)錄因子1000西藥是蛋白質(zhì)活性調(diào)控劑，多數(shù)是抑制劑。已知藥物靶點現(xiàn)在是51頁\一共有74頁\編輯于星期三中藥是什么？植物的湯天然化合物的湯蛋白質(zhì)調(diào)控劑，多數(shù)是抑制劑現(xiàn)在是52頁\一共有74頁\編輯于星期三中藥的發(fā)現(xiàn)1、嘴嘗2、人體試驗中藥五味：辛、甘、咸、酸、苦西醫(yī)五味：鮮、甜、咸、酸、苦G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道現(xiàn)在是53頁\一共有74頁\編輯于星期三中、西藥比較：共同點1、都是小分子化合物2、都是作用于蛋白質(zhì)3、都是用來治療人類疾?。ú?證）現(xiàn)在是54頁\一共有74頁\編輯于星期三中、西藥比較：邏輯簡單因素和機(jī)理明確的疾病多因素或機(jī)理不明的疾病西藥中藥單體化合物有效安全高活性專一混合物多靶點低活性現(xiàn)在是55頁\一共有74頁\編輯于星期三

世界上會有多少個藥？已有藥物:10,000結(jié)構(gòu)類型:1200中草藥結(jié)構(gòu)類型:1000人類基因組:30,000基因已知靶點:200理論靶點:2000靶點藥現(xiàn)在是56頁\一共有74頁\編輯于星期三要談的問題1、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物現(xiàn)在是57頁\一共有74頁\編輯于星期三腫瘤干預(yù)手術(shù)治療放射治療化學(xué)治療（藥物治療）中醫(yī)藥治療生物治療其它輔助治療現(xiàn)在是58頁\一共有74頁\編輯于星期三抗腫瘤藥物的歷史1949鹽酸氮芥Nitrogenmustard第一個FDA抗腫瘤藥，烷化劑1953甲氨蝶呤MethotrexateDNA代謝抑制劑，四氫葉酸脫氫酶抑制劑1953巰嘌呤MercaptopurineDNA代謝抑制劑，嘌呤類似物1963長春堿VCR有絲分裂抑制劑1970普卡霉素Plicamycin抗生素，DNA結(jié)合物1977他莫昔芬Tamoxifen，激素類似物1978順鉑Cisplatin，DNA損傷1979阿霉素Doxorubicin，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑2001伊馬替尼Imatinib（Gleevec），酪氨酸激酶抑制劑2004阿瓦斯丁Avastin，新生血管抑制劑2006赫賽汀Herceptin，抗體藥現(xiàn)在是59頁\一共有74頁\編輯于星期三腫瘤基因細(xì)胞生長信號通路抗腫瘤藥烷化劑，DNA代謝抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，抗生素生物堿、萜類化合物TK抑制劑，抗體藥，新生血管抑制劑生長因子受體酪氨酸激酶胞內(nèi)激酶轉(zhuǎn)錄因子DNA合成細(xì)胞分裂RAS,RAF,MEK,ERK,PI3K,CDK,PLK抑制劑Jun,Fos,Myc,STATs抑制劑

抗體、多肽、小分子Src,Abl,Syk,Ras,Raf,CDKEGFR,PDGFR,HER2,VEGFRSisMyc,Jun,Fos腫瘤是細(xì)胞生長信號通路的疾病Rb,p53,PTEN現(xiàn)在是60頁\一共有74頁\編輯于星期三影響核酸合成、結(jié)構(gòu)與功能干擾蛋白質(zhì)合成、降解與功能調(diào)節(jié)激素平衡靶向信號傳導(dǎo)分子（單克隆抗體藥物）其他類抗腫瘤藥物的分類（生物功能）200個現(xiàn)在是61頁\一共有74頁\編輯于星期三抗腫瘤藥物的分類（分子機(jī)理）Alkylatingagents(烷化劑15)Cisplatin,carboplatin,oxaliplatin,Theyimpaircellfunctionbyformingcovalentbondswiththeamino,carboxyl,sulfhydryl,andphosphategroups.Mechlorethamine,cyclophosphamide,chlorambucil,ifosfamide.ChemicallymodifyingDNA.Anti-metabolites(代謝抑制20)azathioprine,mercaptopurinePlantalkaloidsandterpenoids(生物堿和萜類25)VincaalkaloidsandtaxanesPreventingmicrotubulefunctionandinhibitingmitosisTopoisomeraseinhibitors(拓?fù)涿敢种苿?5)Camptothecins:irinotecanandtopotecan.amsacrine,etoposide,etoposidephosphate,andteniposide.Antineoplastics(抗生素10)Dactinomycin,doxorubicin,epirubicin,bleomycin現(xiàn)在是62頁\一共有74頁\編輯于星期三細(xì)胞毒藥物作用部位嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脫氧核苷酸DNA微管核苷酸還原酶DNA多聚酶長春堿類羥基脲阿糖胞苷烷化劑、金屬化合物、喜樹堿類、抗癌抗生素5-氟尿嘧啶6-巰嘌呤甲氨蝶呤柔紅霉素、多柔比星有絲分裂現(xiàn)在是63頁\一共有74頁\編輯于星期三影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物1、烷化劑：環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、塞替哌、白消安

與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)，交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤導(dǎo)致DNA鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼最終引起細(xì)胞損害/死亡。2、

DNA嵌入劑：放線菌素D、博來霉素、阿霉素嵌入DNA雙股螺旋中干擾模板的功能，為細(xì)胞周期非特異性藥物，按結(jié)構(gòu)特征可分為多肽類和蒽醌類。3、金屬鉑配合物：卡鉑、奧沙利鉑活潑離子與DNA雙股螺旋上鏈內(nèi)或鏈間的兩個鳥嘌呤堿基N7結(jié)合，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，從而使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂?，F(xiàn)在是64頁\一共有74頁\編輯于星期三干擾核酸生物合成的藥物1、胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶和二喃氟啶2、嘌呤核苷酸合成抑制劑：6-巰嘌呤4、二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨喋呤和氨喋呤3、核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲、肌苷二醛、腺苷二醛和胍唑5、DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷、環(huán)胞苷和氯環(huán)胞苷代謝活化物氟尿嘧啶脫氧核苷酸干擾了脫氧尿嘧啶苷酸向脫氧胸腺嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變，因而影響了DNA的合成。

6-GMP對鳥苷酸激酶有親和能力，可以取代鳥嘌呤，摻入到核酸中去。使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成，干擾脫氧鳥苷核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而對DNA和RNA的合成均可抑制。DNA多聚酶有強(qiáng)大的抑制作用，而影響DNA的復(fù)制。抑制核酸還原酶的抑制最終阻止DNA的合成?，F(xiàn)在是65頁\一共有74頁\編輯于星期三干擾蛋白質(zhì)合成、降解與功能的藥物1、影響微管蛋白功能的藥物：秋水仙堿類、鬼臼毒素類和長春花生物堿類和紫杉類2、干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿3、干擾氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門冬酰胺酶4、蛋白酶體抑制劑：Velcade可以抑制蛋白質(zhì)降解，阻斷細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)控細(xì)胞凋亡及信號傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡?？蓪⒀逯虚T冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，使腫瘤生長受到抑制。抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂?？梢苑恋K紡錘體微管的形成，使有絲分裂停止于中期；也可作用于細(xì)胞膜，干擾細(xì)胞膜對氨基酸的轉(zhuǎn)運，使蛋白質(zhì)的合成受抑制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡?，F(xiàn)在是66頁\一共有74頁\編輯于星期三調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物?雄激素：丙酸睪丸酮和甲基睪丸酮?抗雄性激素類：氟他胺和尼魯他胺?雌激素類：乙烯雌酚和雌二醇?抗雌激素類：他莫昔芬?糖皮質(zhì)激素類：可的松和氫化