個(gè)體化用藥之血液系統(tǒng)用藥

藥品在體內(nèi)的過(guò)程藥品代謝轉(zhuǎn)化（首過(guò)效應(yīng)）經(jīng)過(guò)胃腸道結(jié)合反應(yīng)，失活葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽少量原型藥腎臟排泄肝臟藥物作用靶點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化的制藥工業(yè)——VS——個(gè)體化的臨床體質(zhì)現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三1.華法林Warfarin2.氯吡格雷Clopidogrel現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三凝血途徑現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三華法林的作用機(jī)理維生素k環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物VKORC1幾個(gè)關(guān)鍵凝血因子的激活需要維生素K依賴的蛋白羧化酶激活現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三華法林的問(wèn)題——治療窗窄，有效治療濃度2.2±0.4μg/mL個(gè)體化差異大藥物起效和失效緩慢需要頻繁調(diào)整藥物劑量凝血酶原時(shí)間（PT）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）醫(yī)生主觀上不愿使用華法林治療患者依從性不好藥物相互作用治療效果出血風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三應(yīng)對(duì)方案國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)INR=(patientPT/meannormalPT)ISIINR2.0~3.0需要頻繁檢測(cè)INR并調(diào)整劑量大大阻礙了華法林臨床使用的易用性。AnticoagulationClinics（抗凝門(mén)診）——抗凝管理模式CoagucheckS?——INR監(jiān)測(cè)儀確定華法林劑量需要數(shù)周時(shí)間，而不良事件高發(fā)期在30-60天！現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化用藥——

2007年月16日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)更新抗凝藥物華法林（Coumadin）的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，要求在警示信息中標(biāo)明人的遺傳差異可能影響其對(duì)該藥物的反應(yīng)。現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三藥物的代謝和藥效受基因變異的影響較大。

CYP2C9:與野生型CYP2C9代謝酶相比，該酶的基因多態(tài)性已經(jīng)被認(rèn)為與小劑量華法林引起較高的出血并發(fā)癥的發(fā)生率相[1]。VKORC1:華法林的作用靶點(diǎn)，VKORC1的基因多態(tài)性已顯示出對(duì)華法林的治療效果有很大影響[2,3]。CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfarindoseprediction.ClinMedRes,2007,5(1):8-16.2.D’AndreaG,D’AmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin.Blood,2005,105:645-9.3.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2.Nature,2004,427(6974):537-41.現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三攜帶CYP2C9突變型的患者，出現(xiàn)INR值過(guò)高和嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)要顯著高于野生型患者，且達(dá)到穩(wěn)定劑量所需時(shí)間更長(zhǎng)，劑量較野生型患者低?，F(xiàn)在是9頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三VKORC1維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1，基因全長(zhǎng)約11kb，有3個(gè)外顯子，2個(gè)內(nèi)含子。VKORC1基因可分為A、B兩組單體型，A組與華法林低劑量相關(guān)，B組與高劑量相關(guān)。亞洲人中A組單體型的頻率高達(dá)85％-89％SNP包括：內(nèi)含子1173C>T和5’上游區(qū)的-1639G>A目前研究已經(jīng)證實(shí)一1639G>A和1173C>T兩個(gè)位點(diǎn)是完全連鎖的-1639A=1173T=華法林低劑量-1639G=1173C=華法林高劑量現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三攜帶CYP2C9*2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)出血事件，因此需要的華法林劑量較小。VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的華法林劑量顯著低于-1693GA或GG（1173TC或CC）。

CYP2C9+VKORC1如何調(diào)整劑量？現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三基因型預(yù)測(cè)起始劑量——華法林鈉(Coumadin)藥品說(shuō)明書(shū)中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量?，F(xiàn)在是13頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量——國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）通過(guò)大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運(yùn)算法，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。聯(lián)合會(huì)由4大洲9個(gè)國(guó)家的21個(gè)研究組組成共搜集5700例使用華法林治療的病人，其中5052例INR值在2到3之間的用于本研究的數(shù)據(jù)分析現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三Legendforuseofalgorithms:?Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…?VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero?VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero?VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero?CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero?CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero?CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezero?CYP2C9*2/*3=1ifCYP2C9genotypeis*2/*3,otherwisezero?CYP2C9*3/*3=1ifhomozygousforCYP2C9*3allele,otherwisezero?CYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezero?AsianRace=1ifself-reportedraceisAsian,otherwisezero?Black/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwisezero?MissingorMixedrace=1ifself-reportedraceisunspecifiedormixed,otherwisezero?Enzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwisezero?Amiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone,otherwisezero現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三改進(jìn)后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量

現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三未來(lái)的華法林用藥模式——CYP2C9、VKORC1基因檢測(cè)華法林初始劑量計(jì)算INR監(jiān)控調(diào)整維持劑量快速確定華法林劑量范圍，保證療效，減少出血風(fēng)險(xiǎn)用藥3-5天后首次驗(yàn)血，初期每周2次，穩(wěn)定后每月1次。新藥替代——？沒(méi)有最好的藥物，只有更好的合理用藥！現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三氯吡格雷的藥效之謎——現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三血小板在凝血過(guò)程中的作用遷移粘附變型激活聚集成栓現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三針對(duì)血小板的靶點(diǎn)及藥物1.Thienopyridines噻嗯并吡啶衍生物，如Clopidogrel、Ticlopidine；2.環(huán)氧合酶COX抑制劑，阿司匹林Aspirin；3.磷酸酯酶抑制劑，雙密達(dá)莫（潘生丁）Dipyridamole；4.阿昔單抗，Abciximab

現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三氯吡格雷的體內(nèi)過(guò)程及作用機(jī)制現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三2010年3月波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型是可以檢測(cè)的，檢測(cè)結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略問(wèn)題——現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三對(duì)黑框警告的回應(yīng)現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三增大劑量考慮換藥密切監(jiān)控現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三Reduced-FunctionCYP2C19GenotypeandRiskofAdverseClinicalOutcomesAmongPatientsTreatedWithClopidogrelPredominantlyforPCI

——AMeta-analysis爭(zhēng)議如何解釋？現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三結(jié)論：CYP2C19與功能缺失相關(guān)的基因位點(diǎn)，與氯吡格雷在PCI使用時(shí)的不良預(yù)后、血栓事件，

相關(guān)！不良事件很可能從一開(kāi)始使用氯吡格雷時(shí)就埋伏危險(xiǎn)！建議：使用氯吡格雷之前做相關(guān)的基因檢測(cè)現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院/wiki/Brigham_and_Women's_Hospital現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三JessicaL.Mega,MD

現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三MarcSabatine,MD

現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三更多的證據(jù)——現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期三更多的用藥方案——現(xiàn)在是38頁(yè)\