腫瘤免疫和免疫治療

腫瘤免疫與免疫治療

(TumorImmunology&ImmuneTherapy)

精選課件腫瘤免疫腫瘤免疫是研究腫瘤的抗原性、機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系，機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答及其抗腫瘤免疫的機(jī)制、腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學(xué)。精選課件腫瘤抗原定義：

指細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原及過度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。產(chǎn)生機(jī)制：細(xì)胞癌變過程中合成的新的蛋白分子異常的細(xì)胞蛋白的特殊降解產(chǎn)物突變等使正常蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變正常處于隱蔽狀態(tài)的抗原表位暴露多種膜蛋白分子的異常聚集胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá)精選課件1.根據(jù)腫瘤抗原的特異性來分類：1）腫瘤特異性抗原（Tumorspecificantigen,TSAs）是指僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，而不存在于正常組織細(xì)胞的新抗原。多數(shù)腫瘤抗原的免疫原性較弱。2）腫瘤相關(guān)抗原（Tumor-associatedantigen,TAAs）是指一些腫瘤細(xì)胞表面糖蛋白或糖脂成分，在正常細(xì)胞上有微量表達(dá)，但在腫瘤細(xì)胞表達(dá)明顯上升，不是腫瘤細(xì)胞所特有的成分。如胚胎抗原、分化抗原和過度表達(dá)的癌基因產(chǎn)物等。

腫瘤抗原的分類及特征精選課件TSAs的證實(shí)精選課件2.根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況的分類法1)理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原

特點(diǎn)：特異性高、抗原性弱有明顯的個體差異很少出現(xiàn)交叉抗原

精選課件2）病毒誘發(fā)的腫瘤抗原

EB病毒——B淋巴細(xì)胞瘤、鼻咽癌HPV——宮頸癌乙肝與丙肝病毒——原發(fā)肝癌人嗜T淋巴細(xì)胞病毒-1（HTLV-1）——成人白血病（ATL）特點(diǎn)：同一種病毒可誘發(fā)不同類型的腫瘤可表達(dá)相同的抗原

具有較強(qiáng)的抗原性精選課件3）自發(fā)性腫瘤抗原

腫瘤細(xì)胞表面具有腫瘤特異性抗原，大多數(shù)腫瘤屬此類。自發(fā)性腫瘤抗原大部分可能為突變基因的產(chǎn)物，包括癌基因（如ras等）、抑癌基因（如p53等）的突變產(chǎn)物以及融合蛋白（如bcl-abl等）。某些自發(fā)性腫瘤抗原是由所謂“沉默基因”在細(xì)胞惡變時表達(dá)（如黑色素瘤抗原MAGE1～MAGE-12等）。特點(diǎn)：類似于化學(xué)誘發(fā)的腫瘤具有各自獨(dú)特的抗原性，抗原交叉少或無精選課件4）胚胎抗原或分化抗原是胚胎發(fā)育階段由胚胎組織產(chǎn)生的正常成分，胚胎后期減少，出生后逐漸消失或僅存微量，細(xì)胞癌變時，此類抗原可重新合成。分為兩種：1）分泌性抗原：由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和釋放；

如AFP可作為肝硬化、肝癌診斷、療效觀察和復(fù)發(fā)的指標(biāo)。2）膜結(jié)合性抗原：疏松結(jié)合在細(xì)胞膜表面，易脫落；

如CEA，在結(jié)直腸、食管、胃、肝、胰等腫瘤發(fā)生時可

檢出，用于輔助診斷，但特異性不高；

精選課件抗腫瘤免疫反應(yīng)

腫瘤免疫耐受腫瘤免疫逃逸精選課件抗腫瘤免疫反應(yīng)

腫瘤發(fā)生后，機(jī)體可通過免疫應(yīng)答機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。

機(jī)體抗腫瘤的免疫學(xué)效應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，涉及多種免疫成分，包括先天性免疫（非腫瘤特異性免疫）和獲得性免疫（腫瘤特異性免疫），二者共同參與機(jī)體免疫監(jiān)視和抗腫瘤效應(yīng)。

對于多數(shù)免疫原性較強(qiáng)的腫瘤，特異性免疫應(yīng)答起主要作用；對于免疫原性較弱的腫瘤，非特異性免疫應(yīng)答具有更重要的意義。精選課件機(jī)體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答

1.體液免疫應(yīng)答1)激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤：IgM、IgG1和IgG3與腫瘤抗原結(jié)合成IC，活化補(bǔ)體攻擊并溶解腫瘤。

2)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）：吞噬細(xì)胞、NK、PMN等依靠ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤瘤細(xì)胞。

3)抗體的免疫調(diào)理作用：吞噬細(xì)胞在有IgG時，通過FcR發(fā)揮吞噬作用。精選課件4)抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體作用：抗體可通過封閉腫瘤細(xì)胞表面某些受體而影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，如抗轉(zhuǎn)鐵蛋白的抗體可通過封閉腫瘤細(xì)胞表面的相應(yīng)受體阻礙其功能抑制腫瘤細(xì)胞的生長。5)抗體使腫瘤細(xì)胞上的黏附特性改變或喪失作用：抗體能使腫瘤細(xì)胞粘附特性改變甚至喪失，有助于控制腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移。精選課件2.細(xì)胞免疫應(yīng)答細(xì)胞免疫在機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)中發(fā)揮重要作用。1）CD4+T細(xì)胞：參與B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和CTL的活化和抗瘤效應(yīng)。2）CD8+T細(xì)胞：CD8+T細(xì)胞在機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)中起關(guān)鍵作用。此外，Mφ、DC等抗原遞呈細(xì)胞可攝取、加工處理和遞呈腫瘤抗原，通過激發(fā)特異性T細(xì)胞免疫而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。精選課件3.非特異性抗腫瘤免疫1）NK細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)：

被視為機(jī)體抗腫瘤的第一道防線2）Mφ的殺瘤效應(yīng)3）γδ+T細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)：

可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并且不受MHC限制。此類細(xì)胞還可分泌多種細(xì)胞因子發(fā)揮抗腫瘤作用。

此外，抗腫瘤的非特異性免疫還涉及中性粒細(xì)胞和多種細(xì)胞因子的作用。精選課件腫瘤免疫逃逸由于腫瘤細(xì)胞缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分造成免疫逃逸由于宿主處于免疫功能低下或免疫耐受狀態(tài)造成免疫逃逸精選課件精選課件由于腫瘤細(xì)胞缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分造成免疫逃逸1.腫瘤抗原的免疫原性弱及抗原調(diào)變腫瘤抗原可發(fā)生表位減少或丟失，從而逃逸免疫系統(tǒng)識別和殺傷，此現(xiàn)象稱為“抗原調(diào)變（antigenmodulation）”。2.腫瘤細(xì)胞的“漏逸”腫瘤生長早期，體內(nèi)僅出現(xiàn)少量腫瘤細(xì)胞，機(jī)體免疫系統(tǒng)未能對其識別并產(chǎn)生應(yīng)答。一旦腫瘤迅速生長并形成瘤細(xì)胞集團(tuán)后，腫瘤抗原的編碼基因可能發(fā)生突變，從而干擾或逃避機(jī)體的免疫識別，此現(xiàn)象稱為腫瘤細(xì)胞“漏逸（sneakingthrough）”。精選課件3.MHC分子表達(dá)異常某些腫瘤細(xì)胞表面MHC-Ⅰ類分子表達(dá)減少或缺失，導(dǎo)致抗原遞呈功能障礙，影響腫瘤特異性CTL活化和抗腫瘤效應(yīng)。4.腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞可分泌IL-10、TGF-β和PGE2等細(xì)胞因子，抑制機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。5.腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被“封閉”“抗原覆蓋”是指腫瘤細(xì)胞表面抗原可能被某些非特異性成分覆蓋。例如：腫瘤細(xì)胞可高表達(dá)唾液黏蛋白等物質(zhì)。精選課件血清中存在封閉因子

封閉因子可封閉腫瘤細(xì)胞表面的抗原決定簇或效應(yīng)細(xì)胞的抗原識別受體，使腫瘤細(xì)胞逃脫效應(yīng)細(xì)胞的識別和殺傷。7.腫瘤抗原加工、處理和遞呈障礙某些腫瘤細(xì)胞不能將抗原肽MHC-I類分子復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)至癌細(xì)胞表面，如某些腫瘤細(xì)胞內(nèi)LMP-1、LMP-2和TAP表達(dá)低下。精選課件8.腫瘤細(xì)胞共刺激分子表達(dá)異常某些腫瘤細(xì)胞雖可表達(dá)MHC-Ⅰ類分子和腫瘤抗原，但B7等共刺激分子表達(dá)低下或缺乏，不能為CTL提供共刺激信號，導(dǎo)致CTL失能或凋亡，從而使腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞的免疫監(jiān)視。9.腫瘤細(xì)胞抗凋亡某些腫瘤細(xì)胞可表達(dá)FasL，而活化的腫瘤特異性T細(xì)胞可高表達(dá)Fas，二者結(jié)合可介導(dǎo)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞凋亡。精選課件腫瘤免疫逃逸由于腫瘤細(xì)胞缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分造成免疫逃逸由于宿主處于免疫功能低下或免疫耐受狀態(tài)造成免疫逃逸精選課件由于宿主處于免疫功能低下或免疫耐受狀態(tài)造成免疫逃逸1.免疫功能低下，如宿主的抗原遞呈功能缺陷。2.宿主的免疫耐受狀態(tài)，如新生期經(jīng)母乳感染導(dǎo)致特異性耐受。3.宿主體內(nèi)的免疫促進(jìn)因素，如血清中含有封閉因子。4.宿主的免疫抑制狀態(tài)或免疫缺陷，如放化療時的免疫抑制狀態(tài)。精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件NatureReviewsCancer,2013,13,

759–771.精選課件精選課件腫瘤的免疫治療基本原則：提高腫瘤抗原免疫原性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗瘤免疫應(yīng)答；提高腫瘤對抗瘤免疫效應(yīng)的敏感性；在體內(nèi)、外誘生腫瘤特異性效應(yīng)細(xì)胞和分子等。腫瘤免疫治療的種類：主動免疫治療：非特異性和特異性兩類抗體靶向治療細(xì)胞因子治療過繼免疫治療基因治療精選課件精選課件精選課件ApatientwithroundcellsarcomaofthejawandabdominalmetastasesseenbyColeyin1899.

a

|Photographafter63injectionswithColey'stoxins;tumourhaddiminishedtoabouthalfitsoriginalsize.

b

|PhotographafterfurthertreatmentwithColey'stoxins.Inhis1910lectureattheRoyalSocietyofMedicineColeyreportedthatthepatientwasstillaliveandwell.Imagesreproduced,withpermission,fromRef.

17

?(1910)RoyalSocietyofMedicine.1888年，Coley博士（1862-1936）對紐約醫(yī)院15年以來所有的骨癌病人進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)大部分病人都死了，但有一個病人，醫(yī)生已放棄了對他的治療，但他卻活著健康地走出了醫(yī)院。調(diào)查后發(fā)現(xiàn)這個病人當(dāng)時有兩次遭受丹毒襲擊而發(fā)高燒的經(jīng)歷，丹毒是一種由鏈球菌(streptococcuspyogenes)引發(fā)的嚴(yán)重皮膚感染。Coley博士首先想到將鏈球菌株注射進(jìn)病人體內(nèi)的努力失敗了。后來他通過一個朋友從著名的德國細(xì)菌學(xué)家RobertKoch那里得到了致命的培養(yǎng)株，病人接受細(xì)菌株后得了嚴(yán)重的丹毒并發(fā)高燒，但幾天后他扁桃體和脖子上的腫瘤則完全消失了。因?yàn)槭褂没铙w細(xì)菌很危險并且給病人帶來了極大的痛苦，Coley改進(jìn)了他的方法。他將鏈球菌的毒素與另一種細(xì)菌混合，培養(yǎng)了Coley毒素，獲得了成功。Parke-Davis公司將產(chǎn)品商業(yè)化了，加熱了組方，降低了效率，但即使這樣，這種弱化的毒素對不適于手術(shù)的病人仍有37%的治愈率。Coley的女兒詳細(xì)記錄了Coley疫苗對癌癥的療效：巨細(xì)胞骨瘤，手術(shù)+疫苗5年存活率87%，不手術(shù)單用疫苗79%乳腺癌

手術(shù)+疫苗5年存活率100%，不手術(shù)單用疫苗65%Coley的試驗(yàn)開始了現(xiàn)代癌癥免疫治療之門。精選課件精選課件卡介苗（BacillusCalmette-Guérin,簡稱BCG，中文名稱來自于其發(fā)明者卡氏-介氏）是用于預(yù)防結(jié)核病的疫苗，使用活的無毒牛型結(jié)核桿菌（Mycobacteriumbovis）制成。接種人體后通過引起輕微感染而產(chǎn)生對人型結(jié)核桿菌的免疫力。精選課件非特異性主動免疫治療應(yīng)用卡介苗（BCG）、短小棒狀桿菌（PV）和左旋咪唑等具有佐劑作用的免疫調(diào)節(jié)劑，可非特異性刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，強(qiáng)化抗腫瘤免疫效應(yīng)。后期的細(xì)胞因子治療，如局部或全身給予細(xì)胞因子（如IL-2、IL-12和IL-15），可促進(jìn)免疫細(xì)胞活化，增強(qiáng)其抗腫瘤免疫效應(yīng)。精選課件精選課件特異性主動免疫治療應(yīng)用腫瘤抗原或模擬腫瘤抗原的疫苗刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，激發(fā)或增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤特異性免疫應(yīng)答，阻止腫瘤生長、擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，稱為腫瘤特異性主動免疫治療（specificactiveimmuno-therapy,SAIT）。1．細(xì)胞性疫苗（1）腫瘤細(xì)胞性疫苗（2）腫瘤抗原肽或基因修飾的APC疫苗2．分子疫苗3．基因疫苗精選課件精選課件細(xì)胞因子治療某些細(xì)胞因子具有直接或間接的殺瘤效應(yīng)，故細(xì)胞因子治療成為腫瘤免疫治療的主要方案之一。增加MHC-I分子的表達(dá)，可能為抗腫瘤機(jī)制緩解毛細(xì)胞白血病,對癌癥有弱的效應(yīng)IFN-α,-βIFN-β增加MHC-I分子的表達(dá),激活Tc和NK細(xì)胞緩解卵巢癌IL-2使T細(xì)胞活化和增殖,激活NK細(xì)胞緩解腎細(xì)胞癌和黑色素瘤TNF-α激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少惡性腹水精選課件精選課件腫瘤的抗體靶向治療

目前已設(shè)計的靶向治療方案為：①抗腫瘤單克隆抗體直接體內(nèi)應(yīng)用；②抗腫瘤單克隆抗體與抗腫瘤藥物、生物毒素、細(xì)胞因子或放射性核素偶聯(lián)；③基因工程抗體-毒素（或酶）融合蛋白直接殺瘤；④抗腫瘤單克隆抗體和抗效應(yīng)細(xì)胞表面分子的抗體組成雙特異性抗體，可引導(dǎo)殺瘤效應(yīng)細(xì)胞向腫瘤灶集中；⑤胞內(nèi)抗體在腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，特異性作用于致瘤的癌基因產(chǎn)物或端粒酶。精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件過繼免疫治療向腫瘤患者體內(nèi)輸注具有抗瘤活性的免疫細(xì)胞，直接殺傷腫瘤細(xì)胞或激發(fā)機(jī)體抗瘤免疫效應(yīng)。回輸?shù)男?yīng)細(xì)胞包括：在體外用腫瘤抗原或淋巴因子激活的淋巴細(xì)胞（淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞、腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞等）、導(dǎo)入外源細(xì)胞因子基因并表達(dá)相應(yīng)產(chǎn)物的淋巴細(xì)胞等。精選課件Prof.Roseberg精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件易普利姆瑪精選課件精選課件基因治療

應(yīng)用適當(dāng)載體將相關(guān)基因?qū)肽[瘤細(xì)胞或效應(yīng)細(xì)胞內(nèi)，借助外源基因及其產(chǎn)物的效應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞生長或直接殺傷腫瘤，稱為腫瘤的基因治療。1）免疫相關(guān)基因治療2）反義技術(shù)和核酶技術(shù)3）腫瘤化療藥物前體酶基因治療4）提高造血干細(xì)胞對化療藥物的耐藥性精選課件TebasP,

SteinD,

TangWW,

etal.Gene

editing

of

CCR5

in

autologous

CD4

T

cells

of

persons

infected

with

HIV.

NEnglJMed.

2014Mar6;370(10):901-10.CCR5-delta-32突變能夠提供對HIV病毒天然抵抗，但只存在于1%的普通群體中。鋅指