食管癌治療進(jìn)展-研究生課-2009-10-21

分期的變化與爭議第一頁，共98頁。6thEditionAJCCCancerStaging

---1977第二頁，共98頁。食管癌分期（UICC/AJCC，1997）M－更明確的界定MX,M1進(jìn)一步分M1a、M1b

部位M1aM1b胸上段頸部LNM其余遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胸中段不應(yīng)用非區(qū)域LNM或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胸下段腹腔動脈LNM其余遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第三頁，共98頁。第四頁，共98頁。第五頁，共98頁。第六頁，共98頁。

食管癌分期（UICC，1997）StageGrouping

Stage0TisN0M0StageⅠT1N0M0StageⅡAT2N0M0T3N0M0StageⅡBT1N1M0 T2N1M0StageⅢT3N1M0 T4AnyNM0StageⅣAnyTAnyNM1

StageⅣAAnyTAnyNM1a StageⅣBAnyTAnyNM1b第七頁，共98頁。AJCC/UICC分期的指導(dǎo)思想強(qiáng)調(diào)腫瘤侵潤深度（而非長度）對分期的影響強(qiáng)調(diào)非區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對分期的影響，將非區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸屬于M1而非N2（等同內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移）以日本食管癌臨床研究資料為基礎(chǔ)制訂（頸、胸段食管鱗癌為主）第八頁，共98頁。存在的主要爭議未將胃-食管連接部腫瘤包括在內(nèi)，故受到以胃-食管連接部腺癌為主要食管癌的大部分歐美國家的質(zhì)疑。T3、T4同歸為Ⅲ期，等于認(rèn)同T3、T4對患者遠(yuǎn)期生存沒有影響。區(qū)域性淋巴結(jié)的劃分受質(zhì)疑。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量對愈后的影響未納入第九頁，共98頁。

KORST分期，1998------二種分期區(qū)域淋巴結(jié)的比較第十頁，共98頁。------Krost分期區(qū)域淋巴結(jié)劃分第十一頁，共98頁。------T分期對愈后的影響（T3、T4）第十二頁，共98頁。------淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量與愈后的關(guān)系第十三頁，共98頁。------T分期與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系第十四頁，共98頁。第十五頁，共98頁。----澳大利亞弗林德斯大學(xué)對不同分期食管腺癌與生存的研究（Ⅱb）第十六頁，共98頁。第十七頁，共98頁。7thEditionAJCCCancerStaging

---2009第十八頁，共98頁。修訂的依據(jù)2006年，AJCC主持WorldwideEsophagealCancerCollaboration（WECC)共13個機(jī)構(gòu)參加收集7885例，最終入組4628例單純手術(shù)患者第十九頁，共98頁。

WECC協(xié)作單位

第二十頁，共98頁。

患者臨床病理資料第二十一頁，共98頁。

患者臨床病理資料第二十二頁，共98頁。修改要點(diǎn)添加新元素：HistologicalTypeGradeofDifferenciation修改舊元素：T：細(xì)分T1與T4N：轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個數(shù)M：取消M1a和M1bStaging第二十三頁，共98頁。T分期第二十四頁，共98頁。N分期第二十五頁，共98頁。M分期第二十六頁，共98頁。H＆G第二十七頁，共98頁。StagingII期III期IIaIIbIIIIIIIIaIIIb第二十八頁，共98頁。局限性僅適用于單純手術(shù)患者不適用于非手術(shù)治療患者對T4b及M1患者的代表性差不包括頸段食管癌未應(yīng)用T1a與T1b取消M1a第二十九頁，共98頁。

外科治療進(jìn)展第三十頁，共98頁。

目前外科治療效果切除率58～92％并發(fā)癥發(fā)生率6.3～20.5％30日死亡率2.3～5.0％5年生存率8～30％10年生存率5.2～24％

張汝剛：食管癌的綜合治療；2005；8第三十一頁，共98頁。

食管癌外科治療結(jié)果

作者年代病例數(shù)5-Sur(%)手術(shù)死亡率％Earlam1980837831529Muller1990769111013張汝剛1998453829.93.5劉志才1999386733.70.78戎鐵華2000204125.21.2綜述*中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院#林州市食管癌醫(yī)院第三十二頁，共98頁。早期食管癌的治療EEMR－(1993,MakuuchiHetal,Japan)1.準(zhǔn)確判定是上皮內(nèi)癌，無LNM2.術(shù)前準(zhǔn)確判定病灶范圍、術(shù)后判定切除徹底性3.可獲得術(shù)后隨訪及輔助治療但Yokoyama等認(rèn)為，如侵犯粘膜肌層可EEMR＋RT/CT第三十三頁，共98頁。早期食管癌的治療－EEMR

日本Makuuchi-H等(1999)246例5-ySR100%國內(nèi)王國清等（1999）154例，穿孔2例，出血18例，3年生存率100%、1年內(nèi)復(fù)發(fā)率10%，再次治療滿意。

治療原位癌、黏膜內(nèi)癌、癌前病變的重要手段并發(fā)癥：出血，穿孔第三十四頁，共98頁。爭議50%變?yōu)樵话?5%變?yōu)樵话?0%變?yōu)樵话┹p度不典型增生中度不典型增生重度不典型增生EMRFOLLOWUP延誤治療治療過度第三十五頁，共98頁。早期食管癌的治療

食管切除及LND作者邵令方常扶保陸士新

(1996)(1998)(1999)例數(shù)2082983185-y92.6% 86.2%89.9%10-y71.6% 72.6%72.6%15-y62.7% 58.2%58.2%20-y50.9% 38.6%38.2%

第三十六頁，共98頁。第三十七頁，共98頁。第三十八頁，共98頁。第三十九頁，共98頁。第四十頁，共98頁。第四十一頁，共98頁。結(jié)論胸腔鏡輔助下食管癌切除術(shù)是安全可行的對Ⅰ-Ⅱ期的患者其愈后是滿意的手術(shù)時間及淋巴結(jié)清掃可以經(jīng)過訓(xùn)練后改善仍需隨機(jī)對照研究第四十二頁，共98頁?；熯M(jìn)展第四十三頁，共98頁。單藥對食管癌的療效（Ajani1994)藥物可評例數(shù)有效率（%）Fluorouracil(5Fu)3915(38.5)Methotrexate(MTX)7025(36)MitomycinC(MMC)3311(33)Bleomycin(BLM)8124(30)Vindesine(VDS)8419(26)Cisplatin(PDD)23156(24)Mitoquazone(MGAG)6415(23)Adrimycin(ADM)387(18.4)Lomustin(CCNU)193(16)Trimetrexate(TMTX)243(12.5)Carboplatin(CBP)302(6.6)Ifosphamide(IFO)322(6.3)Navelbine(NVB)246(25)Paclitaxel(Tax)5116(32)第四十四頁，共98頁。食管癌聯(lián)合化療聯(lián)合方案可評例數(shù)有效例數(shù)（%）中數(shù)有效期(m)PDD+BLM619（15）6BLM+ADM163（19）4PDD+VDS+BLM6836（53）7PDD+MTX+BLM105（50）7PDD+ADM+5FU217（33）--PDD+BLM+VP-16165（31）--PDD+5FU14287（61）8PDD+VDS+MGAG136（46）--PDD?BLM?MTX?MGAG149（64）--PDD?VCR?BLM?5FU106（60）--第四十五頁，共98頁。PDD+5FU治療食管癌研究者PDD(mg/m2)5FU(mg/m2/d)例數(shù)有效率（%）MS（月）Hellerstein(1982)100,d11000,d1-5108(80)--Kies(1987)同上同上2611(42)17.8Hilgenberg(1988)同上1000,d1-43520(57)--Carey(1993)100,d11000,d1-47045(66)﹡Wright(1994)100,d11000,d1-5166(37)﹡﹡Ajani(1994)同上同上14287(61)第四十六頁，共98頁。食管癌：Taxanes化療方案病理類型例數(shù)有效率（%）Paclitaxel24h鱗癌2028腺癌3034Paclitaxel1h鱗+腺4117Docetaxel腺癌825P(3h)+DDP/5FU鱗癌3050腺癌3046P(3h)+DDP/5FU鱗+腺1770P(24h)+DDP鱗+腺3244P+DDP,Q2W鱗+腺2040P+DDP,Q2W鱗+腺5852P+CBP腺癌944第四十七頁，共98頁。SingleAgentTaxanesinMetastaticEsophagealCancerAuthor

Drug/Dose

#Pts.

PriorRx

CR(%)

PR(%)

MedSurv.(mo)Kelsen P/80qw65Y 014.56.5AjaniP/25050N23013.2OhtsuD/70 49Y 025 NR 第四十八頁，共98頁。Taxanes是由太平洋紫杉樹或紅豆杉的樹干、樹皮或針葉中提取或半合成的一類抗腫瘤植物藥作用機(jī)理主要是促進(jìn)微管聚合從而抑制了細(xì)胞分裂，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡目前在臨床上應(yīng)用的紫杉醇類藥物主要有兩種：Paclitaxel和Docetaxel第四十九頁，共98頁。JAjaniM.D.AndersonCancerCenter第五十頁，共98頁。JAjaniM.D.AndersonCancerCenter1994首先報道單藥Taxol治療食管腺、鱗癌有效

--JNatlCancerInst，1994;86(14):1086-911995報道Taxol單藥對食管、賁門癌療效突出，耐受性良好.RR：36%。

--SeminOncol，1995;22(3Suppl6):35-401996報道聯(lián)合方案：TPF方案Taxol175mg/m2，d1；PDD20mg/m2/d，靜滴，d1-5；5-Fu750mg/m2/d，d1-5，28天/C.RR：45%

--SeminOncol，1996;23(5Suppl12):55-8

第五十一頁，共98頁。1996IlsonTPFRR：48%

Oncology(Huntingt)，1996;10(9):1385-96.1998PetraschTPRR：40%

BrJCancer，1998;78(4):511-4.1998KelsenTPRR：49%

JClinOncol，1998;16(5):1826-34

第五十二頁，共98頁。PhaseIImulticentertrialofdocetaxel+oxaliplatininstageIVgastroesophageal

and/orstomachcancerRichardsDAetal.第五十三頁，共98頁。StudydesignPATIENTPROFILE:

Medianage=59.4years72%malepatients,76%whiteECOGPSscores:0(45%);1(49%);2(6%)32.8%ofpatientshaddistalgastriccancerN=71Eligibility:Patientswithmetastatic(StageIV)AGEJ/SENDPOINTS:

Primary:ORR,Secondary:timetoresponse,durationofresponse,TTP,toxicity,1-and2-yearsurvivalDocetaxel60mg/m21hIVD1;q3wOxaliplatin130mg/m22hIVD1;q3w+第五十四頁，共98頁。Results:efficacyN%BestresponsePartialresponse2538Stabledisease(SD≥6months;3patients)3452Progressivedisease711Clinicalbenefitrate2842Timetoresponse(months)Median1.3Range1.1–4.4Durationofresponse(months)Median4.6Range2.7–18.3EstimatedoverallsurvivalrateMediasurvivaltime[95%CI]9.2months[6.5–11.2]RRof38%

–similartoTAX325;OSof9.2months–similartoTAX325第五十五頁，共98頁。

Adverseevents(Grade3/4)Total(%)HaematologicalLeukopeniaNeutropeniaThrombocytopeniaFebrileneutropenia177077Non-haematologicalDehydrationDiarrhoeaFatigueNauseaVomiting1313131617Results:toxicity第五十六頁，共98頁。Authors’conclusionsThecombinationofoxaliplatinanddocetaxeliswelltoleratedinpatientswithStageIVGEJ/gastriccancerThemostfrequenttoxicityishaematologicalwith70%ofthepatientsdevelopingGrade3–4neutropenia.Febrileneutropeniaepisodeswereinfrequent,occurringin7%ofpatientsThecombinationofoxaliplatinanddocetaxelproducesanencouragingconfirmedresponserateof38%andaclinicalbenefitrateof42%,whicharecomparabletootherstandardfront-lineregimensThiscombinationdeservesfurtherstudyinPhaseIIIinvestigations第五十七頁，共98頁。KeymessagesThemediansurvivaltime(9.2months)isconsistentwiththeTAX325resultsThisstudyconfirms:ThesafetyofcombiningdocetaxelandoxaliplatinFebrileneutropeniain7%ofpatientsTheefficacyofthiscombinationRR=38%Clinicalbenefitrate=42%Combiningdocetaxelandoxaliplatinisapromisingcombinationforgastriccancer第五十八頁，共98頁。RandomisedphaseIIstudyevaluatingweeklydocetaxelincombinationwithcisplatinand5FUorcapecitabineinmetastaticoesophago-gastriccancerTebbuttN,etal.第五十九頁，共98頁。Studydesign

N=79EvaluableN=68InclusioncriteriaMetastaticoesophagealorgastric(OG)carcinoma,measurablediseasePS0–2RTCFDocetaxelCisplatin5-FUPATIENTPROFILE:100%PS0–1,adequateorganfunction,nopriortreatment,informedconsent30mg/m2D1,D8;qw

60mg/m2D1;q3w200mg/m2/Dcontinuouslyq3wwTCFwTXTXDocetaxelCapecitabine30mg/m2D1,D8;qw

1600mg/m2/DD1–14q3w第六十頁，共98頁。ResultsEFFICACYwTCFwTXConfirmedCR,%[95%CI]0[0–10]3[0.5–15]ConfirmedPR,%[95%CI]44[29–61]18[8–35]ConfirmedCR/PR,%[95%CI]44[29–61]20[10–37]MedianPFS(months)5.53.7GRADE3/4TOXICITYwTCF(n=35)wTX(n=35)Diarrhoea,%93Hand-footsyndrome*,%63Febrileneutropenia,%60*Highdoseof5-FU(200mg/m2/Dcontinuousinfusionfor21days)第六十一頁，共98頁。Authors’conclusionsBothwTCFandwTXareactiveregimenswTCFachieveshighresponseratesandprogression-freesurvivaltimescomparableto3-weeklyTCF.wTCFhasamorefavourablesafetyprofileandalowerrateoffebrileneutropeniawTXhassignificantactivitywithminimalgrade3/4toxicity

andmaybeidealforpatientswhoarenotsuitableforplatinum-basedregimensModificationofwTCFbysubstitutionofcisplatinwithoxaliplatin(E)and5-FUwithcapecitabine(X)togeneratewTEXmayfurtherimproveactivityandsafety.Thiscombinationisworthyoffurtherstudy第六十二頁，共98頁。KeymessagesToxicityismoremanageablewiththemodifiedTCFregimenTaxotere-inducedFNcanbemanagedbyeitherbyadding

G-CSFprophylaxisorbyusingaweeklyregimenFNforTCF(q3w)=28%(TAX325)FNforTCF(q3w)+G-CSF=12%(TAX325)FNforwTCF=6%ATaxotere/Eloxatin-basedtripletregimenisalreadyunderinvestigation(GATEstudy)TheresultsofthisstudyconfirmthatTaxotere-basedtriplettherapy(wTCF)issuperiortoaTaxotere-baseddoublet(wTX)inthetreatmentofmetastaticgastriccarcinoma第六十三頁，共98頁。

紫杉類藥物是最有效的單藥之一聯(lián)合PDD取得了實質(zhì)性進(jìn)展同時加入5-Fu未見更好受益，反而增加毒性與放療聯(lián)合應(yīng)用有良好的前景第六十四頁，共98頁。食管癌：Irinotecan化療作者方案例數(shù)有效率（%）LinCPT125/wk2114EnzingerCPT125/wk3415BlankeCPT/5FU/LV3222FindlayCPT/5FU/LV8122IlsonCPT/PDD3557AjaniCPT/PDD3954PozzoCPT/PDD,Q3w7228(MS6.9m.)CPT/5FU/wk7434(MS10.7m.)GoldCPT/MMC1765第六十五頁，共98頁。MAGIC可切除胃癌(74%)低位食管癌(14%)胃食管結(jié)合部(11%)RECFq21×3csECFq21×3csN=250N=253手術(shù)單純手術(shù)ECF:E50mg/m2C60mg/m2FU200mg/m2/dcivCunninghamD,etal.PerioperativeChemotherapyversusSurgeryAloneforResectableGastroesophagealCancer.NEnglJMed.2006;355(1):11-20.第六十六頁，共98頁。MAGIC：無疾病進(jìn)展生存率（PFS）ECF+手術(shù)vs.手術(shù)hazardratio=0.66;95%CI：0.53to0.81;P<0.001第六十七頁，共98頁。MAGIC：總體生存率（OS）ECF+手術(shù)vs.手術(shù)hazardratio=0.75;95%CI：0.60to0.93;P=0.009;5-yearsurvivalrate：36%vs.23%第六十八頁，共98頁。MAGIC：腫瘤大小與術(shù)后分期ECF+SurgerySurgerySize3.1cm5.0cm(p=0.001)T1/T2T3/T452%48%38%62%(p=0.009)N0/1N2/384%16%76%24%(p=0.01)第六十九頁，共98頁。MAGIC結(jié)論對于可手術(shù)胃癌和低位食管腺癌患者，ECF+手術(shù)與單純手術(shù)相比:縮小腫瘤大小降低術(shù)后分期顯著提高PSF顯著提高OS第七十頁，共98頁。FFCD9703可切除胃癌(89%)低位食管癌(11%)RFP2-3csFP3-4csN=113N=111手術(shù)單純手術(shù)FP:F800mg/m2d1-5P100mg/m2d1q28Finalresultsofarandomizedtrialcomparingpreoperative5-fluorouracil(F)/cisplatin(P)tosurgeryaloneinadenocarcinomaofstomachandloweresophagus(ASLE):FNLCCACCORD07-FFCD9703trial.2007ASCOAnnualMeetingAbstractNo:4510第七十一頁，共98頁。FFCD9703結(jié)果SurgeryChemo+SurgerypN111113R073%84%0.043yDFS25%40%5yDFS21%34%0.003第七十二頁，共98頁。MAGIC與FFCD9703比較TrialNChemoHazardratioforOSP5-yearsurvivalrate(%)MAGIC504ECF0.75(0.60-0.93)0.00936versus23FFCD9703224FP0.69(0.50-0.95)0.0238versus24以ECF或FP方案進(jìn)行圍手術(shù)期化療可以顯著延長可切除胃癌和低位食管腺癌患者的無進(jìn)展生存期和總體生存期。第七十三頁，共98頁。V325PhaseIIIStudyofDocetaxelandCisplatinPlusFluorouracilComparedWithCisplatinandFluorouracilAsFirst-LineTherapyforAdvancedGastricCancer:AReportoftheV325StudyGroup.JClinOncol,2006,24:4991-4997.未經(jīng)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者RDocetaxel75mg/m2Cisplatin75mg/m2d1Fluorouracil750mg/m2/d(d1-5)q3wN=227N=230Cisplatin100mg/m2(d1)Fluorouracil1,000mg/m2/d(d1-5)q4wMedianfollow-upis13.6ms.第七十四頁，共98頁。DCF與CF治療效果比較TimetoprogressionOverallsurvival第七十五頁，共98頁。DCF與CF毒性比較第七十六頁，共98頁。V325結(jié)論對于未經(jīng)治療的晚期胃癌患者，DCF的疾病進(jìn)展時間、總體中位生存期均優(yōu)于CF。2006年FDA批準(zhǔn)DCF（多西他賽/順鉑/5-FU）方案用于治療以前未經(jīng)化療的晚期胃癌，包括胃食管結(jié)合部癌。DCF方案的嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是3/4級粒細(xì)胞減少，導(dǎo)致患者難以耐受DCF方案化療。DCF改良方案（DC或DF，紫杉醇替代多西紫杉醇）可減少不良反應(yīng)，而療效無差異。第七十七頁，共98頁。+++++++++++++++++++++++++靶向治療第七十八頁，共98頁。藥物用法例數(shù)PR（％）SDPD來源Gefitinib500mg/d×28263（12）1211Ferry.ASCO2004#4021Gefitinib500mg/d×28343（8）615GneningeASCO2004#4022二線（10例未評價）Gefitinib250mg/d×8w203（15）314AdelsteinASCO2005#4054Bevacizumab15mg/kgd1/3w合并CPT.PDD1612（75）40ShahASCO2005#4025毒性：G－腹瀉、皮疹、嘔吐；B－肺栓塞（4）、血栓形成（2）、胃穿孔（2）第七十九頁，共98頁。Erlotinib食管癌病人EGFR超表達(dá)者30％－90％有EGFR超表達(dá)的病人預(yù)后差以往單藥療效12％PR（ASCO2004)22例治療結(jié)果PR9％.SD45.5％PD45.5％.（ASCO2005)第八十頁，共98頁。第八十一頁，共98頁。FumikataH,CancerLetters226(2005)37-47第八十二頁，共98頁。第八十三頁，共98頁。第八十四頁，共98頁。第八十五頁，共98頁。第八十六頁，共98頁。第八十七頁，共98頁。Bevacizumab貝伐單抗(bevacizumab，Avastin)為基因工程重組人源化抗VFGF單克隆抗體，主要通過抑制VEGF發(fā)揮作用。2004年本品在美國獲準(zhǔn)上市，是第一種抗腫瘤血管生成作用的抗癌新藥，在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌中聯(lián)合化療作為一線藥物。第八十八頁，共98頁。Bevacizumab+DCF入選患者47例晚期轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管結(jié)合部癌患者。治療方案bevacizumab15mg/kgd1,irinotecan65mg/m2cisplatin30mg/m2day1/8,q21d.MulticenterPhaseIIStudyofIrinotecan,Cisplatin,andBevacizumabinPatientsWithMetastaticGastricorGastroesophagealJunctionAdenocarcinoma.JClinOncol2006,24:5201-5206.第八十九頁，共98頁。治療效果(n=47)

MedianTTP=8.3ms(95%CI,5.5to9.9ms)MedianOS=12.3ms(95%CI,11.3to17.2ms)第九十頁，共98頁。可測量疾病與不可