中醫(yī)臨床療效研究與評價2015

療效的研究是醫(yī)務(wù)人員最為關(guān)切的問題，如何提高臨床療效是我們一輩子都在研究的課題。不論是醫(yī)院，還是個人都希望有“獨門暗器”。

“病人的利益，永遠(yuǎn)是第一位的；病人的痛苦，是醫(yī)生畢生研究的動力?！蓖跽窳x院士語

“醫(yī)生任何錯誤都可以犯，但有一個錯誤不能原諒，就是對病人不好。”醫(yī)者仁心

上海市衛(wèi)生局原局長劉俊語第一頁，共59頁。

醫(yī)生分為四級：第一級是工匠，會看一般的病，會開藥，像泥瓦匠一樣；第二級是能工巧匠，能把病看好，像熟練的泥瓦匠，經(jīng)驗比較豐富，比較精致；第三級是臨床專家，對本專業(yè)及其他專業(yè)精通，能跟上最新的學(xué)術(shù)進(jìn)展并應(yīng)用起來，對疾病能做出正確的診斷及提供治療方案，是好醫(yī)生；第四級是臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)家，不單有臨床經(jīng)驗，還懂科研，有科學(xué)的思維方法，對疾病的機(jī)理能深入了解，是真正的理論聯(lián)系實踐者。黎磊石院士第二頁，共59頁。

醫(yī)生有三種：第一種是儒醫(yī)，水平高，知其然還知其所以然。這類醫(yī)生不盡透徹掌握了疾病的診斷方法，還理解了疾病的生理、生化、藥理原理，再加上有很強(qiáng)的責(zé)任心，對病人來說是一種福氣。第二種是時醫(yī)，這類醫(yī)生不見得有多大的本事，但是他的運氣特別好，每次遇到的都是自己熟悉的病人或疾病，也沒有遇到很麻煩的病人，一輩子安安穩(wěn)穩(wěn)。第三種是庸醫(yī)，醫(yī)術(shù)不好，責(zé)任心不強(qiáng)。這類醫(yī)生不多，但是確實存在。孫明湘雅名醫(yī)第三頁，共59頁。

好醫(yī)生的定義

好醫(yī)生，首先要有崇高的醫(yī)德，這是基礎(chǔ)。其次要有精湛的醫(yī)術(shù)，這才能更好地為病人服務(wù)。但有這兩條還不夠，還有重要的一條就是要有服務(wù)藝術(shù)。吳階平（國之大醫(yī)，已故兩院院士）

張金哲院士92歲，北京市兒童醫(yī)院，小兒外科創(chuàng)始人，自制手指玩具，白大褂，手溫聽診器，起立迎病人，10大高徒第四頁，共59頁。

愛是醫(yī)學(xué)的生命力（你會愛病人嗎？）

優(yōu)秀病歷“產(chǎn)婦的額頭有豆大的汗珠……”（交替性偏癱？）

醫(yī)學(xué)不僅是科學(xué)，更是人學(xué)，醫(yī)生必須有一顆仁愛慈悲的心。北京協(xié)和醫(yī)院林巧稚院士醫(yī)患溝通的境界：溝而不通，溝而能通，不溝而通。《醫(yī)學(xué)溝通學(xué)》、《醫(yī)患溝通》第五頁，共59頁。

有人說，西醫(yī)認(rèn)廟，中醫(yī)認(rèn)大和尚。也就是西醫(yī)認(rèn)門，中醫(yī)認(rèn)人。病例、圖書館和老教授是“協(xié)和三寶”。對大部分患者來說，他們心中的協(xié)和，就等同于“好醫(yī)院”、“好醫(yī)生”。北京協(xié)和醫(yī)院章蓉婭（健康報）協(xié)同，德國足球隊，團(tuán)隊精神“協(xié)”一個人的努力是加法效應(yīng)；一個團(tuán)隊的努力是乘法效應(yīng)。手術(shù)匠，用手看??；醫(yī)學(xué)家，用腦看??；醫(yī)學(xué)大師，用心看病。也是哲學(xué)家。哈醫(yī)大附二院王錫山（健康報）第六頁，共59頁。第一節(jié)臨床隨機(jī)對照試驗的必要性

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式無論是西醫(yī)、中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合大多是以經(jīng)驗與推理為基礎(chǔ)。目前臨床醫(yī)學(xué)正處于由傳統(tǒng)模式向循證醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)換。循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)以科學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，采用隨機(jī)對照臨床試驗、匯后分析評估藥物或治療方案的有效性和安全性。其中證據(jù)來自隨機(jī)對照臨床試驗。重點討論臨床試驗中的隨機(jī)與對照兩個至關(guān)重要的問題。第七頁，共59頁。一、隨機(jī)化的必要性隨機(jī)化

是指被研究的樣本是由總體中任意抽取的，也就是說要使每一個受試對象都有同等的機(jī)會被抽取并具有同等的機(jī)會被分配到某一組，而不受試驗者主觀意愿和客觀上無意識的影響所左右。第一節(jié)臨床隨機(jī)對照試驗的必要性第八頁，共59頁。一、隨機(jī)化的必要性第一節(jié)臨床隨機(jī)對照試驗的必要性隨機(jī)化的意義

在于使被抽取的觀察對象能最好地代表其所來源的總體人群，并使得各個比較組間具有最大程度的可比性。在臨床研究過程中，對照組與實驗組除研究因素（如服用的藥物，給予的治療方法，整復(fù)方法，針灸的穴位等）有所不同外，其它非研究因素（如年齡、性別、診斷、辨證、分期、病情輕重、合并癥、相關(guān)的嗜好如煙、酒等），應(yīng)該是盡量一致的，均衡的。第九頁，共59頁。一、隨機(jī)化的必要性隨機(jī)化的目的

是為了保證對照組和試驗組之間基線的均衡可比，減少兩組患者選擇偏倚的最佳方法。正確地實施真正的隨機(jī)分配是臨床試驗的關(guān)鍵。

健康報2009-11-4：93%的臨床試驗設(shè)計有缺陷。錯把“隨機(jī)”當(dāng)“隨意”,呼吁建立注冊制。第一節(jié)臨床隨機(jī)對照試驗的必要性第十頁，共59頁。一、隨機(jī)化的必要性隨機(jī)化分組的方法隨機(jī)序列的產(chǎn)生：計算機(jī)、計算器、隨機(jī)數(shù)字（排列）表和拋硬幣等。簡單隨機(jī)化分組、區(qū)組隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)化分組、分層區(qū)組隨機(jī)化分組、動態(tài)隨機(jī)化，中央隨機(jī)（2009/5）

SAS6.12—多中心臨床試驗——隨機(jī)分配表—隨機(jī)信封--揭盲、破盲第一節(jié)臨床隨機(jī)對照試驗的必要性第十一頁，共59頁。表13-1Doll’s臨床病例隨機(jī)表第一節(jié)臨床隨機(jī)對照試驗的必要性使用辦法：

取住院日期與住院號碼最后二位數(shù)字相加，再取其和的最后二位查表；凡十位數(shù)與個位數(shù)相交為T者安排在實驗組，為C者安排在對照組。

第十二頁，共59頁。例:某病人5月26日入院，住院號碼為010687，則26+87=113，于是從表查得13的交點為T，則此病人分在實驗組。若某患者5月19日入院，住院號碼為010738，則19+38=57，于是從表查得57的交點為C，則此病人分在對照組。第一節(jié)臨床隨機(jī)對照試驗的必要性第十三頁，共59頁。二、對照的必要性

“沒有比較就沒有鑒別”，無對照在臨床試驗中就無法評定達(dá)到某種療效的處理因系的優(yōu)劣。因此要鑒別試驗性措施（處理因素）與非試驗性措施（非處理因素）的差異，從而確認(rèn)實驗性措施的真實效應(yīng)，就必須進(jìn)行對照。第一節(jié)臨床隨機(jī)對照試驗的必要性第十四頁，共59頁。

對照的另一層意義在于減少和消除實驗誤差。合理、均衡的對照，可以使得對照組與實驗組的非實驗性的措施處于相等狀態(tài)，組間的基線特征一致或基本一致而具有可比性，這樣就使實驗誤差減少或消除。在臨床療效研究中，對照物的選擇是十分重要的。但究竟選擇什么做對照為宜，這主要取決于試驗?zāi)康呐c專業(yè)知識。第一節(jié)臨床隨機(jī)對照試驗的必要性第十五頁，共59頁。三、應(yīng)重視歷史教訓(xùn)

偽科學(xué)：雞血療法，鹵堿療法，喝尿療法，洗血療法，洗腸療法，用阿司匹林美白傷皮膚，驗胎靈

中醫(yī)養(yǎng)生：北京神醫(yī)張悟本(悟本堂，給咨詢者吃綠豆、蘿卜和茄子“治病”，綠豆茄子養(yǎng)生術(shù)，2010.6.1)，重慶神通李一道長（道士養(yǎng)生論），劉逢軍（大道堂）的通過看照片望診（西醫(yī)看學(xué)歷，中醫(yī)靠秘方），健康教母馬悅凌（固元膏，吃活泥鰍與注射當(dāng)歸液治療漸凍人，肌萎縮側(cè)索硬化癥

），地瓜王子林光?！稛o毒一身輕》江西氣功大師王林（2013）木通含馬兜鈴酸導(dǎo)致腎衰——腎毒性藥物。（方舟子、張功耀辯論會）此外，還有肝毒性藥物。雷公藤制劑致藥物性肝炎、腎功能衰竭

王老吉——夏枯草第一節(jié)臨床隨機(jī)對照試驗的必要性第十六頁，共59頁。三、應(yīng)重視歷史教訓(xùn)

偽科學(xué)：天賦基因檢測荒唐的神話

健康報2010.1.11兒童天賦基因檢測項目異?；馃幔?000～4000元可得到一份基因報告，包括多情基因、害羞基因、酗酒基因、網(wǎng)癮基因等，保證99.99%的準(zhǔn)確率。健康報2010.12.3簽單量不降反升，買一送一，每項3650元。目前有智商、情商、藝術(shù)特長、體育特長4大項。取樣：抽10ml的血或用一根測試棒取口腔粘膜細(xì)胞。

2012.11湖南衡陽黃金大米——轉(zhuǎn)基因——恐無生育能力

2014.7湖北轉(zhuǎn)基因大米第一節(jié)臨床隨機(jī)對照試驗的必要性第十七頁，共59頁。一、療效試驗設(shè)計類型的選擇

屬于隨機(jī)對照試驗的臨床療效研究的設(shè)計有許多種，可依照試驗?zāi)康亩x擇不同的設(shè)計。第二節(jié)臨床療效研究的設(shè)計

1.如僅需回答是否有效或比較療效高低，則可采完全隨機(jī)設(shè)計、配對設(shè)計、交叉設(shè)計或序貫設(shè)計；

2.若除回答是否有效或比較療效外，還需同時觀察另一因素（諸如疾病類型或證型、療程等）對療效的影響，則可采用配伍組設(shè)計或均衡不完全配伍設(shè)計；第十八頁，共59頁。第二節(jié)臨床療效研究的設(shè)計

3.凡需回答三個問題（如藥物、劑量、疾病類型或證型等），則可采用拉丁方設(shè)計與堯敦方設(shè)計；

4.若除需了解各個因素作用外，還需觀察因素間交互作用及最佳組合式，則可采用析因設(shè)計和正交設(shè)計，當(dāng)因素數(shù)與水平數(shù)較多時，最好采用正交設(shè)計。

應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出：作為新藥或新療法的療效考核最常用的設(shè)計是完全隨機(jī)、配對與交叉設(shè)計，這些試驗設(shè)計簡便易行，回答問題干脆明確。第十九頁，共59頁。二、療效研究的安慰劑對照問題

總的原則是病人利益第一。一般說來，若已有療效肯定的藥物或療法時，無疑應(yīng)當(dāng)選擇它們作為對照；若無療效肯定的藥物或療法，則可用安慰劑作對照。應(yīng)當(dāng)看到，隨著醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，有效藥物與與療法日益增多，因此使用安慰劑作對照將會逐步減少。安慰劑的英文“placebo”是源于拉丁語的一個詞，意思是“我會好起來”、“我舒服”（Ishallplease），它是一種能夠緩解某種癥狀或疾病的手段（藥、物理療法、手術(shù)方法），而實際上對該病癥并沒有確切的治療效果。如1例呼吸困難的戴同學(xué)。

安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）青城山“祖?zhèn)髅胤健钡陌参縿┬?yīng)

負(fù)安慰劑效應(yīng)（noceboeffect）第二節(jié)臨床療效研究的設(shè)計第二十頁，共59頁。二、療效研究的安慰劑對照問題安慰劑的適應(yīng)證：①非危及生命的疾病，要求患者的意識、身體狀況都較好；②精神因素影響較大的疾病；③以疼痛為主要癥狀的疾??；④有明顯自愈傾向的傷?。虎莶∏橄鄬Ρ容^穩(wěn)定、短期不治療也不會有顯著改變的疾??；⑥精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎呙庖呦到y(tǒng)疾??；⑧目前尚無特殊治療方法的疾病。安慰劑與知情同意——“欺騙”受試對象的指導(dǎo)原則：4條安慰劑效應(yīng)——與腦內(nèi)的膝下扣帶回區(qū)域的功能有關(guān)第二節(jié)臨床療效研究的設(shè)計第二十一頁，共59頁。三、隨機(jī)對照試驗?zāi)Ｊ?/p>

按照醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則，病人是否參與臨床試驗，應(yīng)當(dāng)征求患者本人或法定代表的意見，只有同意者方可作為試驗的對象。所以世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦臨床隨機(jī)對照試驗采取以下模式：手術(shù)、特殊檢查、特殊治療知情同意書3類第二節(jié)臨床療效研究的設(shè)計研究人群符合公認(rèn)確診標(biāo)準(zhǔn)

可能的參加者

非參加者愿意參加試驗

隨機(jī)化非參加者

處理組對照組

是是否否第二十二頁，共59頁。一、療效研究的統(tǒng)計分析問題

第三節(jié)療效的統(tǒng)計處理與綜合評價

在進(jìn)行療效研究的統(tǒng)計分析時首先要注意的是組間可比性分析。因為中醫(yī)臨床的受試對象不但存在著診斷、年齡、地域、心理等多種因素的差異，同時由于中醫(yī)本身的特點也存在著同病而不同證候的差異，以及舌苔、脈象、自覺癥狀等難以比較和確定的指標(biāo)之間的差異，因此，除首先要注意將某些癥候量化外，同時如果發(fā)現(xiàn)某個變量是在接納時存在組間差異，并且與療效指標(biāo)變化有關(guān)，在統(tǒng)計分析結(jié)果時應(yīng)進(jìn)行必要的調(diào)整。一般說來，如屬連續(xù)變量應(yīng)作協(xié)方差分析，計數(shù)資料應(yīng)作分層比較。第二十三頁，共59頁。二、療效的綜合評價第三節(jié)療效的統(tǒng)計處理與綜合評價

在療效綜合評價時不宜采用直接累計記分法

①以不同權(quán)重(W1)反映不同指標(biāo)(X1)的主次；

②以不同記分(g1)反映療效(X2)的變化方向和程度。

因此不論療效指標(biāo)數(shù)多少均將權(quán)重總和(ΣW1)規(guī)定為10，各指標(biāo)權(quán)重依主次進(jìn)行分配。療效按五級計分，痊愈或消失10分，顯效8分，有效6分，無效0分，惡化-5分。按此規(guī)定，若每個指標(biāo)達(dá)到痊愈則累計記分為100分；若每個指標(biāo)均無效，則累計記分為0分；如大多數(shù)指標(biāo)惡化，則累計記分可為負(fù)數(shù)。第二十四頁，共59頁。表13-2療效加權(quán)綜合評分登記表

第三節(jié)療效的統(tǒng)計處理與綜合評價

3個病例若按直接累計得分(Σg1)均為45分，則三者的療效都差。然而按照加權(quán)綜合評分(Σg1W1)，則三者療效迥然不同，病例1屬顯效，病例2屬有效，病例3屬無效。

第二十五頁，共59頁。一、正確理解協(xié)同、疊加與拮抗關(guān)系第四節(jié)聯(lián)合用藥的效應(yīng)判斷

人們總把“1+1>2”判為協(xié)同作用，“1+1=2”視為疊加效應(yīng)，“1+1<2”看成拮抗作用。其實這只是一種形象的說法，不能把它絕對化。因為藥物的劑量-效應(yīng)關(guān)系不是直線，而是曲線。在一定范圍內(nèi)，藥物劑量加大1倍，其效應(yīng)不一定是原劑量效應(yīng)的兩倍。第二十六頁，共59頁。

目前等效概念被廣泛接受，也就是說，如兩藥聯(lián)合應(yīng)用效應(yīng)是疊加的，則它們的效應(yīng)關(guān)系可用以下公式表示：第四節(jié)聯(lián)合用藥的效應(yīng)判斷Ac+Bc=1AeBe

式中Ac和Bc為A、B兩藥聯(lián)合應(yīng)用時各自的劑量，Ae和Be分別為與聯(lián)合用藥效應(yīng)相等的單用A藥和B藥的劑量。若以Q代表Ac/Ae+Bc/Be，則Q<1時，兩藥存在協(xié)同作用；當(dāng)Q=1時，兩藥存在疊加效應(yīng)，當(dāng)Q>1時，兩藥存在拮抗作用。13-1第二十七頁，共59頁。二、聯(lián)合用藥計量效應(yīng)的判斷第四節(jié)聯(lián)合用藥的效應(yīng)判斷

若以計量指標(biāo)來研究聯(lián)合用藥的效應(yīng)性質(zhì)，通常采用以下步驟：

1、A、B兩藥按等比級數(shù)取3個或3個以上劑量，另各加1空白，按正交、拉丁方設(shè)計進(jìn)行試驗。

2、按對數(shù)曲線回歸方程求出A、B兩藥不同劑量單用時的劑量-效應(yīng)回歸方程。第二十八頁，共59頁。第四節(jié)聯(lián)合用藥的效應(yīng)判斷3、藥物效應(yīng)為抑制作用時，根據(jù)A、B兩藥單用的最小效應(yīng)；藥物效應(yīng)為增加作用時，根據(jù)A、B兩藥單用最大效應(yīng)，從拉丁方表中央選出接近二者的效應(yīng)值e，并依此找出相應(yīng)的AC與BC劑量。4、以e代入兩藥單用回歸方程求出Ae與Be。5、以AC，BC，Ae

，Be代入公式（13-1），并作出判斷。第二十九頁，共59頁。第四節(jié)聯(lián)合用藥的效應(yīng)判斷例13-1:已知6-MP與BUDR對抗體指數(shù)均有抑制作用。某室研究二者聯(lián)合用藥的效應(yīng)，其結(jié)果如表13-3，試對聯(lián)合效應(yīng)性質(zhì)做出判斷。表13-3A、B兩藥單獨、聯(lián)合用藥效應(yīng)第三十頁，共59頁。三、聯(lián)合用藥計數(shù)效應(yīng)判斷第四節(jié)聯(lián)合用藥的效應(yīng)判斷

Vt=PA+B=PA+PB-PA·PB

（13-2）式中Vt為A，B兩藥疊加作用的理論值，PA為A藥療效，PB為B藥的療效?？己寺?lián)合效應(yīng)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)依據(jù)實際觀察值（V0）與Vt的比值Q來判斷，即

Q=V0/Vt

（13-3）

判斷標(biāo)準(zhǔn)：1.2>Q>0.8為疊加作用，Q≤0.8為拮抗作用，Q≥1.2為協(xié)同作用。第三十一頁，共59頁。χ2=4.47，P<0.05

第五節(jié)不同療程的療效比較問題

這個結(jié)論的統(tǒng)計學(xué)依據(jù)顯然是錯誤的，應(yīng)當(dāng)使用配對χ2檢驗的方法進(jìn)行統(tǒng)計處理。有效無效合計第一療程6040100第二療程7525100合計13565200第三十二頁，共59頁。第五節(jié)不同療程的療效比較問題按配對四格表，這100例可有四種情況：

①兩療程均有效；

②第一療程有效但第二療程無效；

③第一療程無效而第二療程有效；

④第一、二療程均無效。

上述不正確的四格表內(nèi)容并未提供這四種情況的數(shù)據(jù)，無法進(jìn)行配對χ2檢驗，所以關(guān)于兩個療程的療效高于一個療程的結(jié)論是值得懷疑的。因為在（a+b）、（c+d）、（a+c）、（b+d）四個數(shù)不變的條件下，四格表中的a、b、c、d可有許多組合。第三十三頁，共59頁。第五節(jié)不同療程的療效比較問題χ2=22.222，P<0.001χ2=0，P>0.99第一療程

有效無效合計第二療程有效75

無效25

合計60401003540250第一療程

有效無效合計第二療程有效75

無效25

合計604010045301510第三十四頁，共59頁。第五節(jié)不同療程的療效比較問題

但若該組補充a、b、c、d中任何一個數(shù)據(jù)，便可作出正確判斷。假如同時報道兩個療程均無效者為15，那么在保持兩個療程療效不變的條件下，其四格表必然組成如下：

第一療程

有效無效合計第二療程有效502575無效101525合計6040100

χ2=5.556，0.01<P<0.02，則可認(rèn)為兩個療程的療效高于一個療程第三十五頁，共59頁。第六節(jié)多中心臨床試驗研究

評價一個新藥或一個新療法的療效和安全性，僅由一個醫(yī)療單位在一固定地區(qū)，由某一固定的試驗人員來進(jìn)行研究是不合理的，因為它受到地域和受試者來源的限制、試驗組織者水平和觀察方法的限制、診斷和判定效應(yīng)指標(biāo)的儀器設(shè)備和判定水平的限制等等，因此在擴(kuò)大使用范圍時，結(jié)論則不盡一致。要開展療效研究特別是對新藥和療法做出療效和安全評價則必須選擇不同地點不同單位進(jìn)行多中心臨床試驗。第三十六頁，共59頁。

所謂多中心臨床試驗就是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進(jìn)行的臨床試驗。

第六節(jié)多中心臨床試驗研究搞好多中心臨床試驗必須做到以下幾點：①

多中心臨床試驗的負(fù)責(zé)單位應(yīng)具有該研究領(lǐng)域的高水平的專家，相關(guān)的設(shè)備儀器較完備。②

試驗方案及附件應(yīng)由各中心的主要研究者共同討論后制定，并報倫理委員會批準(zhǔn)后方可執(zhí)行。③在臨床試驗開始前應(yīng)對全體試驗人員按照臨床方案進(jìn)行先期培訓(xùn)，進(jìn)行中期應(yīng)組織研究者會議，及時總結(jié)和分析存在的問題，修正和完善研究方案。第三十七頁，共59頁。第六節(jié)多中心臨床試驗研究④各中心應(yīng)同期進(jìn)行臨床試驗。⑤多中心臨床試驗樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。⑥

保證多中心以相同程序管理試驗用藥品（分發(fā)和儲藏等）。⑦建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價方法，試驗中所使用的實驗室和臨床評價方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制。⑧數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。⑨確保多中心的研究者嚴(yán)格遵從試驗方案，包括在違背方案時如何發(fā)現(xiàn)和終止其參加試驗。第三十八頁，共59頁。第六節(jié)多中心臨床試驗研究美國杜克大學(xué)的研究者提出了“學(xué)術(shù)研究組織（ARO）”的概念。臨床醫(yī)學(xué)研究新循環(huán)模式：臨床試驗

理念指南績效指標(biāo)績效指標(biāo)的臨床評價結(jié)局教育和反饋第三十九頁，共59頁。有待提升的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：①研究方案應(yīng)由流行病學(xué)專家參與設(shè)計；②請獨立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會參加；③研究數(shù)據(jù)在核心實驗室管理；④患者權(quán)益保護(hù)請倫理委員會監(jiān)督。第四十頁，共59頁。

第七節(jié)藥物不良反應(yīng)的觀察

1937年美國由于磺胺酯劑用了有毒的二乙醇作為溶劑造成了100多人的無辜死亡及20世紀(jì)60年代初發(fā)生的震驚世界的“反應(yīng)停慘事”

“即如家常茶飯，本皆養(yǎng)人之正味，其或過用、誤用而能毒人”?？诜问诪跫俺煞街苿┮字赂螕p傷（生品）

“十八反”、“十九畏”。凡是藥品就有發(fā)生不良反應(yīng)的可能性，隨著中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展和中藥新藥研究水平的提高及中藥，使用率的提高，中藥不良反應(yīng)的監(jiān)測也日益成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重點。(魚腥草注射液、刺五加注射液、茵梔黃注射液、雙黃連注射液、香丹注射液——中藥注射液)

第四十一頁，共59頁。

第七節(jié)藥物不良反應(yīng)的觀察

2009年2月12日衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出緊急通知，要求立即暫停使用、銷售并封存黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產(chǎn)的雙黃連注射液。

有專家報告：雙黃連注射液在人群中的致敏率為8.6%，皮膚過敏試驗陽性率為12.3%。因此，報告建議皮試可作為減少雙黃連注射液不良反應(yīng)的措施之一。仝小林教授的三黃湯加減：酒軍6g單包黃連120g黃芩60g生姜50g知母45g葛根30g花粉30g石斛30g一劑分6次服用（三餐前后），2日后復(fù)診。第四十二頁，共59頁。

第七節(jié)藥物不良反應(yīng)的觀察一、藥物不良反應(yīng)的概念

WHO對藥物不良反應(yīng)(ADRs)的定義是：“為了預(yù)防，診斷和治療人的疾病，改善人的生理功能，而給以正常劑量的藥品所出現(xiàn)的任何有害且非預(yù)期的反應(yīng)。在臨床試驗中，由于超劑量，藥物濫用或藥物依賴性、藥物相互作用引起的損害被認(rèn)為不良反應(yīng)”。第四十三頁，共59頁。

第七節(jié)藥物不良反應(yīng)的觀察

《藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）》中第六十條18款將藥物不良反應(yīng)定義為：“在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生有害而非期望的且與藥品應(yīng)有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時所有有害而非所期望的且與藥品應(yīng)有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)”。

第四十四頁，共59頁。

第七節(jié)藥物不良反應(yīng)的觀察二、藥物不良反應(yīng)的分類可預(yù)測的和不可預(yù)測的藥物不良反應(yīng)

（一）與藥物用量有關(guān)的不良反應(yīng)（A型反應(yīng)）

1、治療效果過程：藥物過強(qiáng)的藥理活性而使病情發(fā)生不良反應(yīng)。2、副作用：常用劑量下，伴隨藥物治療作用而發(fā)生的非期望的藥物效應(yīng)。這其中包括屬正常的藥理性質(zhì)者，二次效果，即間接的藥理作用和藥物本身即具有毒性的毒理作用藥。中華人民共和國藥典（1995版）列出了具有小毒，有毒和大毒的中藥。（龍膽草）第四十五頁，共59頁。

第七節(jié)藥物不良反應(yīng)的觀察（二）與藥物用量無關(guān)的不良反應(yīng)（B型反應(yīng)）

1、藥物的異常性反應(yīng)即由于藥物本身性狀的異常而導(dǎo)致的不良反應(yīng)。2、人體的異常性，這包括特異體質(zhì)反應(yīng)，即與特異性遺傳素質(zhì)所致的與常人不同，在常用劑量下出現(xiàn)的難以解釋或不能預(yù)測的非期望的異常藥物效應(yīng)。也包括藥物過敏反應(yīng)，是少數(shù)經(jīng)過某藥致敏的，再接觸某藥時所產(chǎn)生的抗原抗體結(jié)合反應(yīng)。（一癲癇病人）第四十六頁，共59頁。

第七節(jié)藥物不良反應(yīng)的觀察（三）藥物相互作用所致的不良反應(yīng)

藥物相互作用是指某種藥物的作用，由于其它藥物的存在而受到干擾，使該藥的療效發(fā)生變化或產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)。合用藥物數(shù)與不良反應(yīng)密切相關(guān)。有資料認(rèn)為合用藥物數(shù)為2～5種時，不良反應(yīng)發(fā)生率為4%；6～10種時為10%；超過11種時，在原有基礎(chǔ)上增加二倍。非特殊情況抗生素別兩種聯(lián)用，別把普通細(xì)菌變成超級細(xì)菌。中藥與西藥有本質(zhì)上的不同，其多種藥物的配伍應(yīng)用目的在于減毒增效。但盡管如此，仍不能忽視其相互作用而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。第四十七頁，共59頁。

第七節(jié)藥物不良反應(yīng)的觀察（三）藥物相互作用所致的不良反應(yīng)中藥與西藥混合制劑不被認(rèn)同。（2010.9維C銀翹片——撲爾敏與撲熱息痛過敏）有些中藥西藥不能同用：含有酸性成分的中成藥：山楂丸與氨茶堿

含有堿性成分的中成藥：通竅散與鏈霉素

含有鞣質(zhì)的中成藥：感冒片與紅霉素含有鈣、鎂、鐵離子的中成藥：牛黃解毒片與四環(huán)素含有酒精的中成藥：國公酒與安乃近第四十八頁，共59頁。

第七節(jié)藥物不良反應(yīng)的觀察（四）遲現(xiàn)型不良反應(yīng)

推遲出現(xiàn)不良反應(yīng)，也就是說此類型的不良反應(yīng)的產(chǎn)生需要較長時間后才顯現(xiàn)出來。

1、致突變作用

2、致癌作用

3、致畸作用

4、藥物依賴性第四十九頁，共59頁。

第七節(jié)藥物不良反應(yīng)的觀察三、藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系判定1、原因與結(jié)果在時間上有無必然聯(lián)系。(左旋咪唑)2、已知的藥物不良反應(yīng)與可疑不良反應(yīng)的類型和內(nèi)在機(jī)理是否符合。（硝酸甘油）3、出現(xiàn)可疑不良反應(yīng)患者的病理狀態(tài)，合并用藥及綜合療法是否與出現(xiàn)的可疑不良反應(yīng)有必然聯(lián)系。（一）因果關(guān)系的判斷指標(biāo)第五十頁，共59頁。

第七節(jié)藥物不良反應(yīng)的觀察五個等級即肯定、很可能、可能、可疑、不可能。（二）因果關(guān)系的量化判定4、停藥或降低藥物用量，可疑不良反應(yīng)是否在機(jī)體自愈能力所及之前減輕或消失。（敏使朗）5、重復(fù)使用原劑量藥物是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)。(左旋咪唑,丙戊酸)（一）因果關(guān)系的判斷指標(biāo)第五十一頁，共59頁。

第七節(jié)藥物不良反應(yīng)的觀察四、藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測與研究方法

在實施對中藥的不良反應(yīng)監(jiān)測及研究中，多采用：

①隨機(jī)對照臨床試驗；

②隊列研究；

③病例對照研究等方法；

④相同病種系列監(jiān)測；

⑤病例報告等方法。

對使用藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的病例，進(jìn)行綜合、歸納、總結(jié)、分析、判斷，確定其與使用某藥物的關(guān)系，反映給國家監(jiān)測中心或文章發(fā)表。

這5種方法按致因可靠程度遞降排列。第五十二頁，共59頁。

第七節(jié)藥物不良反應(yīng)的觀察藥物不良反應(yīng)事件(ADEs)

是指藥品治療過程中出現(xiàn)的不利于臨床事件，但該事件未必與藥物有因果關(guān)系。不良反應(yīng)事件包含臨床新出現(xiàn)的偶然事件及藥物不良反應(yīng)。特征界定：

①藥品質(zhì)量；

②用法用量；

③反應(yīng)性質(zhì)；

④用藥行為；