氨基酸類神經遞質神經生物學田波

現在是1頁\一共有140頁\編輯于星期四氨基酸胺類多肽現在是2頁\一共有140頁\編輯于星期四神經遞質(Classicalneurotransmitters)經典神經遞質乙酰膽堿(Acetylcholine,Ach)單胺類(Monoamine)氨基酸類(Aminoacids)Glutamate(谷氨酸)，Aspartate(天冬氨酸)Glycine(甘氨酸),GABA(-氨基丁酸)其他：脯氨酸，?；撬幔?-氨基乙磺酸）、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA）神經肽類其他：NO、CO現在是3頁\一共有140頁\編輯于星期四神經遞質的判定標準（Criteriaforneurotransmitter）突觸前神經元存在合成遞質的前體和酶體系，并能合成該遞質 遞質存在突觸小泡內，當沖動抵達末梢時，小泡內遞質能釋放入突觸間隙遞質釋出后經突觸間隙作用于后膜上特異受體而發(fā)揮其生理效應存在使該遞質失活的酶或其他方式(如重攝取)有特異的受體激動劑或拮抗劑，并能夠分別擬似或阻斷該遞質的突觸傳遞作用現在是4頁\一共有140頁\編輯于星期四吊著氨基酸上課，高考真從“點滴”做起？現在是5頁\一共有140頁\編輯于星期四氨基酸類遞質氨基酸類神經遞質的代謝：合成、儲存、釋放、失活興奮性氨基酸遞質（excitatoryaminoacid）谷氨酸(Glu)天冬氨酸(ASP)抑制性氨基酸遞質(inhibitoryaminoacid)

γ-氨基丁酸(GABA)甘氨酸（Ala）現在是6頁\一共有140頁\編輯于星期四氨基酸類神經遞質的代謝氨基酸類神經遞質的合成氨基酸類神經遞質的儲存氨基酸類神經遞質的釋放氨基酸類神經遞質的失活現在是7頁\一共有140頁\編輯于星期四氨基酸類神經遞質合成氨基酸類神經遞質在突觸前末梢由底物經酶催化合成酶在胞體內合成，經慢速軸漿運輸方式運輸到末梢，底物通過胞膜上的轉運蛋白攝入底物和酶是合成的限速因素，合成速度受限速酶和底物攝入速度的調節(jié)現在是8頁\一共有140頁\編輯于星期四氨基酸類神經遞質合成合成速度受限速酶和底物攝入速度的調節(jié)合成部位:突觸前末梢合成酶：胞體內合成,慢速軸漿運輸(0.5～5mm/d)

末梢底物：通過胞膜上的轉運蛋白(或轉運系統(tǒng))攝入+氨基酸類遞質現在是9頁\一共有140頁\編輯于星期四氨基酸類神經遞質的代謝氨基酸類神經遞質的合成氨基酸類神經遞質的儲存氨基酸類神經遞質的釋放氨基酸類神經遞質的失活現在是10頁\一共有140頁\編輯于星期四囊泡儲存是遞質儲存的主要方式遞質合成后通過囊泡轉運體儲存在囊泡內，囊泡內可以有數千個遞質分子。待釋放的活動囊泡聚集在突觸前膜活動區(qū)，為遞質的胞裂外排作好準備聚集在突觸前膜活動區(qū)現在是11頁\一共有140頁\編輯于星期四囊泡的超微形態(tài)小分子遞質如氨基酸類遞質、乙酰膽堿儲存在直徑40~60nm的小囊泡中，在電鏡下囊泡中央清亮，為小的清亮囊泡神經肽儲存在直徑約90~250nm的大囊泡中，電鏡下，囊泡中央電子密度較高，為大的致密核心囊泡單胺類遞質儲存的囊泡既有小的致密核心囊泡，也有大的（直徑60~120nm）不規(guī)則形狀的致密囊泡現在是12頁\一共有140頁\編輯于星期四

現在是13頁\一共有140頁\編輯于星期四神經遞質共存

一個神經末梢往往儲存和釋放兩種或更多的化學信息物質，即多種神經信息物質共存于同一神經元中，此現象稱為遞質共存(neurotransmittercoexistence)現在是14頁\一共有140頁\編輯于星期四神經遞質共存長期來認為，一個神經元內只存在一種遞質，其全部神經末梢均釋放同一種遞質。這一原則稱為戴爾原則（Dale’sprinciple）免疫組化方法觀察到，一個神經元內可存在兩種或兩種以上遞質（包括調質），因此認為戴爾原則并不正確但是戴爾的原先觀點認為，一個神經元的全部神經末梢均釋放相同的遞質；他并沒有限定一個神經元只能含一種遞質。因此，戴爾的觀點還是對的，而戴爾原則則是需要修改的現在是15頁\一共有140頁\編輯于星期四囊泡轉運體

轉運的能量來源于ATP酶依賴性的囊泡內H＋濃度的蓄積H＋與轉運遞質反向轉運該家族成員有囊泡單胺類轉運體(Vesicularmonoaminetransporter,VMAT)VMAT1：外周內分泌和旁分泌細胞VMAT2：CNS囊泡乙酰膽堿轉運體(VesicularAChtransporter,VAChT)囊泡單胺類轉運體（VMAT）囊泡乙酰膽堿轉運體(VAChT)囊泡抑制性氨基酸（GABA/甘氨酸）轉運體(VGAT、VIAAT)囊泡谷氨酸轉運體現在是16頁\一共有140頁\編輯于星期四現在是17頁\一共有140頁\編輯于星期四囊泡轉運體

動力：

囊泡轉運過程首先需要ATP驅動的H+泵，使囊泡內聚集高濃度的H+，囊泡內液呈微酸性，在囊泡膜內外形成電化學梯度，依此為動力，轉運體將遞質與囊泡內H+進行交換，遞質得以進入囊泡。現在是18頁\一共有140頁\編輯于星期四囊泡轉運體

動力：

囊泡轉運過程首先需要ATP驅動的H+泵，使囊泡內聚集高濃度的H+，囊泡內液呈微酸性，在囊泡膜內外形成電化學梯度，依此為動力，轉運體將遞質與囊泡內H+進行交換，遞質得以進入囊泡?，F在是19頁\一共有140頁\編輯于星期四氨基酸類神經遞質的代謝氨基酸類神經遞質的合成氨基酸類神經遞質的儲存氨基酸類神經遞質的釋放氨基酸類神經遞質的失活現在是20頁\一共有140頁\編輯于星期四遞質的釋放及其調控遞質釋放過程動作電位→Na+內流→突觸前膜的去極化→電壓門控式鈣通道的開放→Ca2+內流→囊泡的膜同突觸前膜的融合→泡裂外排→遞質釋放入突觸間隙突觸前末梢的去極化是誘發(fā)遞質釋放的關鍵因素引起突觸前膜遞質的釋放不是Na+、K+移動本身而是由Na+內流時造成的膜的去極化不伴隨離子移動的人工去極化也能誘發(fā)囊泡的釋放鈣離子進入突觸前膜是遞質釋放過程的觸發(fā)因子現在是21頁\一共有140頁\編輯于星期四遞質的釋放及其調控囊泡釋放是遞質釋放的主要形式，囊泡的胞裂外排在所有的遞質都相似，但在釋放的速度上有所差異。氨基酸類遞質的釋放比神經肽快，平均快50ms現在是22頁\一共有140頁\編輯于星期四鈣離子是遞質釋放過程的觸發(fā)因子現在是23頁\一共有140頁\編輯于星期四現在是24頁\一共有140頁\編輯于星期四神經遞質共存共存遞質的釋放主要是神經元末梢內存在有兩種大小不同的囊泡低頻率信息可使小囊泡釋放，高頻率信息則使大囊泡釋放這樣氨基酸和神經肽共同釋放，共同傳遞信息，可起相互協(xié)同作用或拮抗作用，有效地調節(jié)細胞或器官的生理功能還可通過突觸前互相調節(jié)來改變遞質的釋放量，有利于加強或減弱作用強度現在是25頁\一共有140頁\編輯于星期四遞質共存(Neurotransmittercoexistence–Dale’sprinciple)現在是26頁\一共有140頁\編輯于星期四遞質的釋放及其調控氨基酸類遞質釋放較快的原因:

在突觸前膜的活性帶,常常有儲存小分子遞質的清亮囊泡錨靠,而鈣通道靠近錨靠的囊泡,動作電位到達神經末梢,活性帶附近的Ca2+通道開放,(時間約300us)Ca2+進入細胞,在離鈣通道口50nm范圍內短時間(200μs)造成高Ca2+,使鈣通道口10nm處Ca2+升高到100～200μmol時,觸發(fā)囊泡的胞裂外排現在是27頁\一共有140頁\編輯于星期四遞質的釋放及其調控大分子遞質釋放較慢的原因:

大分子的神經肽和某些單胺類遞質儲存的大的致密核心囊泡不集中在活性帶,而是隨機分散在胞漿內,依靠Ca2+在胞漿內的彌散及囊泡與Ca2+的高親和力,才被動員到突觸前膜釋放,所以神經肽的釋放比小分子遞質慢50ms現在是28頁\一共有140頁\編輯于星期四氨基酸類神經遞質的代謝氨基酸類神經遞質的合成氨基酸類神經遞質的儲存氨基酸類神經遞質的釋放氨基酸類神經遞質的失活現在是29頁\一共有140頁\編輯于星期四遞質失活的必要性必要性：釋放到突觸間隙的遞質必須迅速移去，否則突觸后神經元不能對隨機而來的信號發(fā)生反應，況且受體持續(xù)暴露在遞質作用下，幾秒后失敏，使遞質傳遞效率降低現在是30頁\一共有140頁\編輯于星期四神經遞質在突觸間隙內的消除重攝?。阂蕾嚿窠涍f質轉運體(Transporter)重攝取是經典神經遞質消除的主要方式酶解酶解是消除神經肽的主要方式，也是消除經典神經遞質的最終方式彌散氣體類神經遞質現在是31頁\一共有140頁\編輯于星期四氨基酸類神經遞質：重攝取重攝?。阂蕾嚿窠涍f質轉運體(Transporter)重攝取是消除氨基酸類神經遞質的主要方式氨基酸類遞質可同時被神經元和神經膠質細胞攝?。▎伟奉愡f質只能被神經元重攝?。┲財z取的遞質進入胞漿后又被囊泡轉運體攝取重新儲存在囊泡中現在是32頁\一共有140頁\編輯于星期四膜轉運體(plasmamembranetransporter)

600個左右的氨基酸組成的膜蛋白存在部位:神經元、膠質細胞、周圍組織細胞依賴細胞內外Na+的電化學梯度提供轉運的動力此外也需要Cl-或K+共同轉運現在是33頁\一共有140頁\編輯于星期四膜轉運體現在是34頁\一共有140頁\編輯于星期四興奮性氨基酸遞質膜轉運體GLAST1GLT1EAAC1大鼠人EATT1EATT2EATT3EATT4EATT5功能：轉運L-和D-谷氨酸轉運L-和D-天冬氨酸Na+/K+依賴性轉運體

現在是35頁\一共有140頁\編輯于星期四興奮性氨基酸遞質膜轉運體Neuronal(Retinal)Neuronal(cerebellum)NeuronalGlialGlialCellularDistributionEAAT5EAAT4EAAC1EAAT3GLT-1EAAT2GLASTEAAT1AlternativeNamesName現在是36頁\一共有140頁\編輯于星期四興奮性氨基酸遞質膜轉運體Na+/K+依賴性轉運體

分子結構有6~10個跨膜區(qū)段現在是37頁\一共有140頁\編輯于星期四興奮性氨基酸遞質膜轉運體Na+/K+依賴性轉運體

每轉運1分子谷氨酸伴隨2個Na+進入細胞和1個K+從胞內移出目前認為EAAT4和EAAT5兼有轉運體和離子通道的雙重功能現在是38頁\一共有140頁\編輯于星期四

現在是39頁\一共有140頁\編輯于星期四抑制性氨基酸遞質膜轉運體

包括：γ-氨基丁酸轉運體（GAT）脯氨酸轉運體（PROT）牛磺酸轉運體（Taurt）甘氨酸轉運體（GLYT）Na+/Cl-依賴性轉運體

現在是40頁\一共有140頁\編輯于星期四單胺類及抑制性氨基酸遞質膜轉運體有12或11個跨膜區(qū)段，N、C端均在細胞內，這些氨基酸在跨膜區(qū)形成α-螺旋Na+/Cl-轉運底物轉運的識別部位現在是41頁\一共有140頁\編輯于星期四單胺類及抑制性氨基酸遞質膜轉運體動力：依靠細胞內外由細胞膜上Na+/K+酶活動所致的Na+的電化學的電化學梯度轉運體進行轉運的動力:

細胞膜Na+/K+-ATP酶的活動使細胞內外形成Na+的電化學梯度差啟動Na+/Cl-依賴性遞質轉運體的轉運現在是42頁\一共有140頁\編輯于星期四單胺類及抑制性氨基酸遞質膜轉運體

轉運體的轉運過程:

以DA為例:

轉運1分子DA胞內

2個Na+1個Cl-

同向轉運現在是43頁\一共有140頁\編輯于星期四氨基酸類遞質釋放后可以被神經元和膠質細胞重攝取現在是44頁\一共有140頁\編輯于星期四膜轉運體的調控

膜轉運體的功能受下列因素調控蛋白激酶膜電位溫度

現在是45頁\一共有140頁\編輯于星期四膜轉運體的調控蛋白激酶轉運體的分子結構中有磷酸化位點，PKC、PKA通過磷酸化負性調節(jié)膜轉運體在膜上的密度和活性，抑制相應遞質的重攝取。

現在是46頁\一共有140頁\編輯于星期四膜轉運體的調控膜轉運體也可以在細胞內高Na+、膜去極化或藥物作用下反向轉運，將細胞內遞質釋放至細胞外現在是47頁\一共有140頁\編輯于星期四膜轉運體的調控溫度溫度降低，轉運體的轉運能力也隨之下降。如將紋狀體的溫度從37oC降至25oC，EAAT的親和力中度減少，轉運速率降低。

現在是48頁\一共有140頁\編輯于星期四興奮性氨基酸谷氨酸（Glu）49GluGABA現在是49頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸英文名稱：glutamic

acid，glutamate化學名稱：α-氨基戊二酸

分子式：C5H9NO4

分子量：147.13076

谷氨酸是蛋白質的主要構成成分，谷氨酸鹽在自然界普遍存在的。多種食品以及人體內都含有谷氨酸鹽，它即是蛋白質或肽的結構氨基酸之一，又是游離氨基酸現在是50頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸的代謝谷氨酸的合成谷氨酸的儲存谷氨酸的釋放（受體）谷氨酸的失活現在是51頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸的合成腦中游離氨基酸以谷氨酸(Glu)含量最高，它比其在血漿中的濃度要高出200倍以上谷氨酸難以通過血腦屏障，腦內谷氨酸來源于自身的合成同位素示蹤實驗表明腦內谷氨酸合成的原料是來自血糖的葡萄糖葡萄糖進入腦細胞后先轉變成α－酮戊二酸現在是52頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸的合成由α-酮戊二酸在轉氨酶的作用下加氨基而生成:底物：

α-酮戊二酸（葡萄糖經三羧酸循環(huán)產生的中間代

謝產物）

氨基酸（能透過血腦屏障的氨基酸，如亮氨酸、

異亮氨酸、纈氨酸等）途徑一：現在是53頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸的合成途徑二：由α-酮戊二酸經過谷氨酸脫氫酶作用產生谷氨酸谷氨酸脫氫酶現在是54頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸的合成途徑三：鳥氨酸鳥氨酸轉氨酶瓜氨酸谷氨酸現在是55頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸的合成途徑四：由谷氨酰胺經谷氨酰胺酶脫氨基產生現在是56頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸的代謝谷氨酸的合成谷氨酸的儲存谷氨酸的釋放（受體）谷氨酸的失活現在是57頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸的存儲囊泡谷氨酸轉運體VGluT可以作為谷氨酸能神經元的標記物VGluT1-3，腦內分布的特異性是谷氨酸的高選擇性、低親和力（Km=1-2mmol/l）的囊泡轉運體現在是58頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸的存儲VGLUT1(red)

：大腦皮層cortex(Ctx),海馬hippocampus(Hc)，齒狀回dentategyrus(Dg)，紋狀體基底外側核amygdala(Bl)VGLUT2(blue)：丘腦thalamus,下丘腦hypothalamus（腹內側核，VMH),腦干brainstem，大腦皮層第四層神經元，紋狀體中間核amygdala(M)

VGLUT3(green)

：大腦皮層第二層神經元現在是59頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸的存儲囊泡谷氨酸轉運體相關疾病囊泡谷氨酸轉運體VGLUT的增多常見于神經損傷中神經元缺氧性損傷：中風應激stress甲基苯丙胺

methamphetamine（脫氧麻黃堿）癲癇

過表達VGLUT可增加單個谷氨酸囊泡的釋放量導致興奮性毒性損傷excitotoxicneurodegeneration現在是60頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸的代謝谷氨酸的合成谷氨酸的儲存谷氨酸的釋放（受體）谷氨酸的失活現在是61頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸的失活谷氨酸重攝取是滅活突觸內谷氨酸遞質的主要機制谷氨酸膜轉運體谷氨酸高親和力（Km=umol/l）轉運體Na+/K+依賴性膜轉運體EAAT1-5，位于突觸前膜或膠質細胞膜上現在是62頁\一共有140頁\編輯于星期四Na+/K+依賴性轉運體

現在是63頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸

膜轉運體

功能異常與疾病現在是64頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸轉運體與肌萎縮側索硬化癥（

ALS）

現在是65頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)攝入膠質細胞的谷氨酸在谷氨酰胺合成酶的作用下轉變成谷氨酰胺谷氨酰胺進入突觸前末梢，在谷氨酰胺酶作用下脫氨基生成谷氨酸現在是66頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酰胺轉運體Na+依賴性轉運體膠質細胞：System

N神經末梢：System

A現在是67頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)的意義重攝取腦中谷氨酰胺合成酶的活性強，所生成的谷氨酰胺，與谷氨酸不同，可以通過血腦屏障而進入血中，這樣，腦組織從血中攝入葡萄糖，通過代謝，還血液以谷氨酰胺，清除了腦中的氨，以免氨的積存危害腦的功能現在是68頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸的代謝谷氨酸的合成谷氨酸的儲存谷氨酸的釋放（受體）谷氨酸的失活現在是69頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸的囊泡釋放現在是70頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸能神經元腦內分布感覺和運動投射系統(tǒng)皮質內神經網絡皮質至基底節(jié)、丘腦的投射通路視覺傳導通路現在是71頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸受體現在是72頁\一共有140頁\編輯于星期四

離子型谷氨酸受體NMDAAMPAandKainatereceptorsgenerallyallowthepassageofNa+

andK+NMDAreceptorsallowsthepassageofbothNa+andCa++ions.MorepermeabletoCa++現在是73頁\一共有140頁\編輯于星期四離子型谷氨酸受體由4個亞單位組成亞單位組成的不同決定了受體功能的差異，以及對激動劑/拮抗劑的選擇性NMDA受體；AMPA受體和Kainate（KA）受體『非NMDA受體』現在是74頁\一共有140頁\編輯于星期四現在是75頁\一共有140頁\編輯于星期四AMPA受體AMPA（α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate）受體由四種亞單位（GluR1-4）組成的同源四聚體或異源四聚體S1和S2區(qū)組成了配體結合區(qū)現在是76頁\一共有140頁\編輯于星期四AMPA受體AMPA受體介導的谷氨酸能興奮性突觸后電流（EPSC），主要以快時程為特征。腦內正常的谷氨酸能突出傳遞主要是由快時程的AMPA受體介導完成的?？焖偌せ羁焖偈衄F在是77頁\一共有140頁\編輯于星期四AMPA受體通常只允許單價陽離子通過：Na+、K+GluR2亞單位決定了AMPA受體對Ca2+的通透性78現在是78頁\一共有140頁\編輯于星期四ExternalSolution:

Na+

Ca2+

Na+Ca2+

GluR2亞單位決定了AMPA受體對Ca2+的通透性

現在是79頁\一共有140頁\編輯于星期四GluR2亞單位對Ca2+的通透性是由GluR2

mRNA轉錄后編輯決定的——GluR2亞單位Q/R位點編輯Q：谷氨酸Ca2+-permeable

R：精氨酸

Ca2+-impermeable

現在是80頁\一共有140頁\編輯于星期四

AMPA受體在突觸后膜的動態(tài)表達與長時程增強（LTP）、長時程抑制（LTD）的誘發(fā)和維持有關，參與調節(jié)學習記憶活動

現在是81頁\一共有140頁\編輯于星期四ALS肌萎縮側索硬化癥，又稱漸凍人癥

腦缺血Ischemia正常脊髓神經元GluR2表達散發(fā)性ALS病人GluR2，Q/R位點編輯(Kawahara

et

al.,2004)Ca2+-permeableAMPAreceptors↑

AMPA-mediatedactivity→AMPA-mediatedexcitotoxicity

Q：谷氨酸Ca2+-permeable

R：精氨酸

Ca2+-impermeableIschemiaGluR2subunit

↓Ca2+

permeability

↑neuronalcelldeathNBQX（AMPAreceptorantagonist）可保護神經元現在是82頁\一共有140頁\編輯于星期四NMDA受體亞單位：NR1

NR2A-D

NR3功能性的NMDA受體必須含有NR1亞單位，多個NR2亞單位與NR1共同形成四聚體（或五聚體）NR1是構成離子通道的基本亞單位；NR2是調節(jié)亞單位，不同NR2組成的NMDA受體表現出不同的腦內分布與生理學特性83現在是83頁\一共有140頁\編輯于星期四NR1：全腦

NR2A：前腦、小腦

NR2B：前腦NR2C：小腦NR2D：

中腦、后腦（與NR2A互補）84NMDA受體的分布現在是84頁\一共有140頁\編輯于星期四NMDA受體NR2結合位點：激活性結合位點：谷氨酸結合位點甘氨酸結合位點Polyamine結合位點抑制性結合位點Mg2+結合位點Zn2+結合位點H+結合位點85現在是85頁\一共有140頁\編輯于星期四甘氨酸是激活NMDA受體的“輔助激動劑”甘氨酸明顯增強由谷氨酸誘發(fā)的電流反應在爪蛙卵母細胞表達的NMDA受體，若灌流液中不加甘氨酸，NMDA幾乎不能誘發(fā)電流反應86現在是86頁\一共有140頁\編輯于星期四MK801是常用NMDA受體拮抗劑MK801不能進入到關閉狀態(tài)的NMDA受體通道內與PCP位點結合；僅選擇性的結合于開放狀態(tài)的NMDA受體通道MK80187地佐環(huán)平<抗癲癇藥>現在是87頁\一共有140頁\編輯于星期四Mg2+是NMDA受體電壓依賴性的阻滯劑在靜息膜電位水平，細胞外Mg2+阻斷了NMDA誘導的電流反應在去極化狀態(tài)下可解除Mg2+對NMDA受體通道的阻滯作用88現在是88頁\一共有140頁\編輯于星期四現在是89頁\一共有140頁\編輯于星期四NMDA受體突觸信息傳遞的特點NMDA受體的激活依賴于配體（谷氨酸，與NR2亞單位結合）和甘氨酸（與NR1亞單位結合）的協(xié)同作用；在靜息膜電位時，NMDA受體一直被Mg2+阻斷，在神經元細胞膜去極化的情況下Mg2+被移除，離子能通過受體通道；NMDA受體激活后，大量的胞外Ca2+進入細胞；由NMDA受體介導的神經遞質傳遞較慢并且持續(xù)時間長。90現在是90頁\一共有140頁\編輯于星期四現在是91頁\一共有140頁\編輯于星期四現在是92頁\一共有140頁\編輯于星期四現在是93頁\一共有140頁\編輯于星期四現在是94頁\一共有140頁\編輯于星期四現在是95頁\一共有140頁\編輯于星期四興奮性突觸傳遞的兩組成分在谷氨酸突觸傳遞過程中，AMPA受體和NMDA受體都會被激活AMPA受體介導的快速反應NMDA受體介導的較慢但持續(xù)時間長的反應AMPA受體激活引起的去極化是移除阻滯在NMDA受體上的Mg2+所必需的96現在是96頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸受體與突觸可塑性早期LTP：Ca/CaM依賴的蛋白激酶II（CaMKII）蛋白激酶C（PKC）產生逆行信使（NO），促進突觸前神經元遞質的釋放CaMKII能觸發(fā)在突觸后膜上插入AMPA受體或增加谷氨酸受體通道的傳導性97現在是97頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸受體與突觸可塑性晚期LTP：3小時以上蛋白激酶A（PKA）和胞外信號調節(jié)激酶（ERK）通路需要有基因的轉錄和蛋白質的合成98現在是98頁\一共有140頁\編輯于星期四代謝型谷氨酸受體99G蛋白偶聯(lián)受體現在是99頁\一共有140頁\編輯于星期四100代謝型谷氨酸受體現在是100頁\一共有140頁\編輯于星期四現在是101頁\一共有140頁\編輯于星期四代謝型谷氨酸受體分類標準現在是102頁\一共有140頁\編輯于星期四MaintransductionpathwaysactivatedbymGlureceptors現在是103頁\一共有140頁\編輯于星期四104代謝型谷氨酸受體在突觸的分布現在是104頁\一共有140頁\編輯于星期四激活調節(jié)突觸后離子通道voltage-dependentionchannelsActivationofallthreeclassesofmGluRhasbeenshown

toinhibitL-typevoltage-dependentCa2+channels.GroupIandIImGluRinhibitN-typeCa2+channels.ActivationofmGluRclosesvoltage-dependent,Ca2+-dependentK+channelsinhippocampalandothercorticalneurons,leadingtoslowdepolarizationandconsequentneuronalexcitation.Incerebellargranulecells,mGluRactivationincreasestheactivityofCa2+-dependentandinwardlyrectifyingK+channels,leadingtoareductioninexcitability.105現在是105頁\一共有140頁\編輯于星期四激活調節(jié)突觸后離子通道ligand-gatedionchannelsNMDAandkainatereceptors,GABAAreceptors.WhetheractivationofmGluRactstoinhibitorpotentiateanionotropicreceptordependsonwhatcomponentofthesignaltransductionmechanismisaffectedandthisisoftentissue-specific.InhippocampalpyramidalcellsgroupI,mGluRactivationpotentiatescurrentsthroughNMDAreceptors.Incerebellargranulecells,mGluRactivationinhibitsNMDA-receptor-inducedelevationsofintracellularcalcium106現在是106頁\一共有140頁\編輯于星期四代謝性谷氨酸受體的生理及病理功能thegenerationofslowexcitatoryandinhibitorysynapticpotentialsmodulationofsynaptictransmissionsynapticintegrationandplasticity.addictionParkinson'sdiseaseanxietydisordersschizophrenia現在是107頁\一共有140頁\編輯于星期四興奮性氨基酸毒性(excitotoxicity)在1974年，Olney發(fā)現大劑量注射谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸及其類似物，可導致新生嚙齒類動物位于血腦屏障外的視網膜和室周核團的神經元急性變性。1985年Choi報道，100uMGlu5min神經元死亡

2uMGlu24小時損傷腦內微量注射神經元死亡

1990年Kempski提出已有血腦屏障損害的患者，若用含Glu的氨基酸營養(yǎng)液靜脈輸注時，加重腦損傷?，F在是108頁\一共有140頁\編輯于星期四興奮性氨基酸的生理功能及其毒性作用興奮性氨基酸與突觸傳遞與學習記憶與精神分裂癥與神經變性疾病神經毒性作用現在是109頁\一共有140頁\編輯于星期四概念缺血、缺氧、創(chuàng)傷、中毒等因素導致EAA在神經元外異常堆積，引起神經元的壞死或凋亡。興奮性氨基酸毒性現在是110頁\一共有140頁\編輯于星期四Algalbloom(Pseudo-nitzschiapungens

)WeatethealgaeThefishermenatethemusselsProducesdomoicacid(kainatex6)Wewrote>120papersoutofit!3died;post-mortemshowedneuronalnecrosisinhippocampusandamygdala.

Severalamongthesurvivorssufferedfromirreversiblelossofshort-termmemory.現在是111頁\一共有140頁\編輯于星期四COOHNHCH2COOHCCH3CH2BiologicalSource:Pseudo-nitzschiapungens

(seaweed)Consumption(1):BluemusselsConsumption(2):Sea-foodloversCOOHNHCH2COOHCCH3CHHOOCCHCHCHCH3KainicacidDomoicacid

軟骨藻酸Acuteneurotoxicity,arisingfromaprimaryactionofdomoicacidonkainatereceptors.現在是112頁\一共有140頁\編輯于星期四興奮性氨基酸毒性機理促進Na+、Cl-、水的內流Ca2+超載氧自由基的產生NO及過氧亞硝基陰離子(

ONOO

-)的作用現在是113頁\一共有140頁\編輯于星期四過氧亞硝基陰離子現在是114頁\一共有140頁\編輯于星期四抑制性氨基酸γ-氨基丁酸（GABA）115GluGABA現在是115頁\一共有140頁\編輯于星期四116現在是116頁\一共有140頁\編輯于星期四GABA的合成底物：谷氨酸glutamate合成酶：谷氨酸脫羧酶GAD輔酶：磷酸吡哆醛PLP（VitB6）117現在是117頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸脫羧酶118GAD只存在于神經細胞內GAD可以作為GABA能神經元的標記物現在是118頁\一共有140頁\編輯于星期四谷氨酸脫羧酶抑制劑

3-巰基丙酸（3-MP）

L-谷氨酸-γ-肼烯丙基甘氨酸與GABA結構相似，對GAD具有較為特異的抑制作用給予大鼠3-MP，GABA合成減少，使大鼠興奮奔跑，大劑量可引起驚厥現在是119頁\一共有140頁\編輯于星期四GABA的儲存VGAT囊泡GABA轉運體現在是120頁\一共有140頁\編輯于星期四Increasedvulnerabilitytodepressive-likebehaviorofmicewithdecreasedexpressionofVGLUT1.BiolPsychiatry.2009Aug1;66(3):275-82.

Decreasedexpressionof

vesicularGABAtransporter,butnotvesicularglutamate,acetylcholineandmonoaminetransportersinrat

brain

followingfocalischemia.NeurochemInt.2005Jul;47(1-2):136-42.VGAT與疾病現在是121頁\一共有140頁\編輯于星期四重攝取

GABA膜轉運體GAT：GAT1,2,3

BGT1（也稱作GAT4）具有12個跨膜疏水螺旋結構，N,C端均位于胞內側并帶有磷酸化位點逆化學梯度將GABA跨膜轉運至細胞內：2Na+:1Cl-:1GABAGAT在神經元和膠質細胞上均有表達122GABA的失活現在是122頁\一共有140頁\編輯于星期四123谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶谷氨酸脫羧酶谷氨酸脫氫酶轉氨酶現在是123頁\一共有140頁\編輯于星期四GABA降解124GABAGABA-Transaminase(GABA-T)+VitB6琥珀酸半醛琥珀酸三羧酸循環(huán)琥珀酸半醛脫氫酶NADNADH-羥基丁酸琥珀酸半醛還原酶NADNADH現在是124頁\一共有140頁\編輯于星期四GABA能神經元的腦內分布廣泛分布于皮質、海馬、黒質、蒼白球、紋狀體、小腦、嗅球等處125現在是125頁\一共有140頁\編輯于星期四皮質紋狀體外側蒼白球內側蒼白球黒質網狀部ACH丘腦黒質致密部丘腦底核GLUGLUGLUGLUDADAGABAGABAGABAGAB