代謝疾病藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動建議

代謝疾病藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動建議

重點發(fā)展中藥成分規(guī)?；咝Х蛛x與制備技術(shù)，符合中藥特點的緩控釋、經(jīng)皮和粘膜給藥、物理改性和掩味等新型制劑技術(shù)，提升生產(chǎn)過程質(zhì)量控制水平，提高檢驗檢測技術(shù)與標準。落實一帶一路建設(shè)的要求，鼓勵企業(yè)利用制造優(yōu)勢，在適宜地區(qū)開展收購兼并和投資建廠。推動化學原料藥產(chǎn)能國際合作，鼓勵企業(yè)在境外建設(shè)短缺中藥材生產(chǎn)基地。引進和培養(yǎng)國際化人才，提高研發(fā)注冊、生產(chǎn)質(zhì)量、市場銷售各環(huán)節(jié)的國際化經(jīng)營能力。支持建設(shè)臨床前藥效評價平臺，規(guī)范藥品醫(yī)療器械臨床試驗基地（GCP基地）的建設(shè)和管理，優(yōu)化國家級科技創(chuàng)新基地布局，統(tǒng)籌國家臨床醫(yī)學研究中心建設(shè)，提高臨床研究質(zhì)量，滿足新產(chǎn)品開發(fā)和藥品、醫(yī)療器械上市后質(zhì)量評價的需要，促進科技成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用。支持創(chuàng)業(yè)孵化、開放實驗室等小企業(yè)服務(wù)平臺建設(shè)，支撐研發(fā)型小企業(yè)發(fā)展。加強醫(yī)藥研發(fā)公共數(shù)據(jù)和資源平臺建設(shè)，提高開放共享水平和專業(yè)化服務(wù)能力。發(fā)揮金融創(chuàng)新對技術(shù)創(chuàng)新的助推作用，引導社會資本設(shè)立醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)投資基金、股權(quán)投資基金，支持早期研發(fā)項目實施和創(chuàng)新型企業(yè)成長。加強質(zhì)量體系建設(shè)強化企業(yè)質(zhì)量主體責任，推動企業(yè)嚴格執(zhí)行GMP要求，采用先進的質(zhì)量管理方法和質(zhì)量控制技術(shù)，貫徹質(zhì)量源于設(shè)計理念（QbD），建立覆蓋產(chǎn)品全生命周期的質(zhì)量管理體系和全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量追溯體系，提升全過程質(zhì)量管理水平。引導企業(yè)提升藥學服務(wù)能力，加強不良反應(yīng)、不良事件監(jiān)測。支持有條件的企業(yè)建立與國際先進水平接軌的生產(chǎn)質(zhì)量體系。CDK4/6抑制劑市場分析（一）CDK4/6抑制劑作用機制介紹CDK4/6即細胞周期蛋白依賴性激酶4和6，是人體細胞分裂增殖周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，可觸發(fā)細胞周期從G1期向S期轉(zhuǎn)變。CDK4/6在很多惡性腫瘤尤其是激素受體（HR）陽性的乳腺癌中過度活躍，表現(xiàn)出高活性，促使癌細胞增殖擴散，而CDK4/6抑制劑則可將細胞周期阻滯于G1期，從而發(fā)揮抑制腫瘤細胞增殖的作用，這些藥物的作用機制基于有選擇地關(guān)閉過度活化的CDK4和CDK6激酶。這些抑制劑藥物通過降低CDK4/6的活化而恢復視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（Rb）抑制生長的功能，而Rb蛋白是細胞分裂的一個控制點（Controlpoint）。因此，癌細胞的分裂周期被抑制劑藥物所阻斷，從而限制了它們的增殖。在有些病例中，癌細胞不僅停止分裂，還進入一種失去所有循環(huán)和生長能力的狀態(tài)，腫瘤能夠縮小。（二）CDK4/6抑制劑分析目前，國內(nèi)已經(jīng)批準的CDK4/6抑制劑共有3款，分別是哌柏西利、阿貝西利、達爾西利。HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌：與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療；與氟維司群聯(lián)合用于既往曾接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進展的患者局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌；聯(lián)合內(nèi)分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）用于HR+/HER2-、淋巴結(jié)陽性，高復發(fā)風險且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者的輔助治療。（三）CDK4/6抑制劑市場規(guī)模分析2018年7月，哌柏西利是國內(nèi)第一款CDK4/6抑制劑。從2018年到2021年，中國CDK4/6抑制劑市場總額從約1億元增加到約7億元，年復合增長率為96．6%。中國CDK4/6抑制劑市場未來將繼續(xù)保持快速增長，預計到2025年和2030年，中國CDK4/6抑制劑市場總額分別達到約44億元和157億元，2021年-2025年的年復合增長率為58．7%，2025年至2030年的年復合增長率為29．0%。推進重點領(lǐng)域發(fā)展把握產(chǎn)業(yè)技術(shù)進步方向，瞄準市場重大需求，大力發(fā)展生物藥、化學藥新品種、優(yōu)質(zhì)中藥、高性能醫(yī)療器械、新型輔料包材和制藥設(shè)備，加快各領(lǐng)域新技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用，促進產(chǎn)品、技術(shù)、質(zhì)量升級。（一）生物藥重點開發(fā)針對腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、心血管疾病和感染性疾病的抗體藥物，如治療高膽固醇血癥的PCSK9抑制劑、腫瘤免疫治療藥物PD-1/PD-L1、治療骨質(zhì)疏松的RANKL等臨床價值突出的新藥。加快抗體偶聯(lián)藥物、雙功能抗體、抗體融合蛋白等新型抗體的研發(fā)。推動臨床需求量大的生物類似藥大品種產(chǎn)業(yè)化，重點是針對TNF-α、CD20、VEGF、Her2、EGFR等靶點的產(chǎn)品，提高患者用藥可及性。重點針對糖尿病、病毒感染、腫瘤等疾病，開發(fā)免疫原性低、穩(wěn)定性好、靶向性強、長效、生物利用度高的新產(chǎn)品。根據(jù)我國糖尿病治療需求，提升長效胰島素、預混胰島素產(chǎn)業(yè)化水平，加快開發(fā)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物等新品種。推動具有重大需求的重組人白蛋白、基因重組凝血因子等產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化。建立與國際接軌的質(zhì)量控制體系，積極開拓國際市場。重點開發(fā)針對高致病性流感、瘧疾、登革熱、結(jié)核、艾滋病、埃博拉、寨卡、中東呼吸綜合征等重大傳染病的疫苗，提高疫苗的應(yīng)急研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化能力。加快十三價肺炎結(jié)合疫苗、宮頸癌疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗等臨床急需產(chǎn)品的開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化。發(fā)展針對腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病的治療性疫苗以及疫苗新型佐劑和新型細胞基質(zhì)。發(fā)展多聯(lián)多價疫苗、基因工程疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗等新型疫苗，實現(xiàn)部分免疫規(guī)劃疫苗的升級換代。重點發(fā)展RNA干擾藥物、基因治療藥物以及干細胞和免疫細胞等細胞治療產(chǎn)品，包括CAR-T等細胞治療產(chǎn)品。重點發(fā)展大規(guī)模、高表達抗體生產(chǎn)技術(shù)，抗體偶聯(lián)藥物、雙功能抗體等新型抗體制備技術(shù)，重組蛋白質(zhì)長效制劑技術(shù)，基于細胞基質(zhì)的大規(guī)模流感疫苗高產(chǎn)技術(shù)，細胞治療產(chǎn)品制備技術(shù)，重組人白蛋白的大規(guī)模表達和純化技術(shù)，極微量雜質(zhì)的分析檢測技術(shù)。針對重點發(fā)展產(chǎn)品，建立與國際先進水平接軌的質(zhì)量控制技術(shù)。提高無血清無蛋白培養(yǎng)基、蛋白質(zhì)分離純化介質(zhì)、穩(wěn)定劑和保護劑等生產(chǎn)用重要原輔材料的生產(chǎn)水平。（二）化學藥緊跟國際醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展趨勢，開展重大疾病新藥的研發(fā)，重點發(fā)展針對惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、精神性疾病、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病、耐藥菌感染、病毒感染等疾病的創(chuàng)新藥物，特別是采用新靶點、新作用機制的新藥。根據(jù)疾病細分和精準醫(yī)療的趨勢，發(fā)展針對我國特定疾病亞群的新藥、新復方制劑、診斷伴隨產(chǎn)品。加快臨床急需、新專利到期藥物的仿制藥開發(fā)，提高患者用藥可及性。提高仿制藥質(zhì)量水平，重點結(jié)合仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價提高口服固體制劑生產(chǎn)技術(shù)和質(zhì)量控制水平。重點發(fā)展脂質(zhì)體、脂微球、納米制劑等新型注射給藥系統(tǒng)，口服速釋、緩控釋、多顆粒系統(tǒng)等口服調(diào)釋給藥系統(tǒng)，經(jīng)皮和粘膜給藥系統(tǒng)，兒童等特殊人群適用劑型等，推動高端制劑達到國際先進質(zhì)量標準。加強罕見病藥、兒童用藥等臨床短缺藥物開發(fā)，加快臨床必需但副作用較大藥物的換代產(chǎn)品開發(fā)。重點開發(fā)應(yīng)用原料藥晶型控制、酶法合成、手性合成、微反應(yīng)連續(xù)合成、碳纖維吸附、分子蒸餾等新技術(shù)，發(fā)酵菌渣等固體廢物的無害化處理和資源化利用技術(shù)，提高原料藥清潔生產(chǎn)水平；發(fā)展高端制劑產(chǎn)業(yè)化技術(shù)，提高口服固體制劑工藝技術(shù)和質(zhì)量控制水平。（三）中藥針對心腦血管疾病、自身免疫性疾病、婦兒科疾病、消化科疾病等中醫(yī)優(yōu)勢病種，挖掘經(jīng)典名方，開發(fā)復方、有效部位及有效成分中藥新藥，加快推動療效確切、臨床價值高的中藥創(chuàng)新藥的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。針對已上市品種，運用現(xiàn)代科學技術(shù)深挖臨床價值，明確優(yōu)勢治療領(lǐng)域，開發(fā)新的適應(yīng)癥。開展藥品上市后療效、安全、制劑工藝和質(zhì)量控制再評價，實現(xiàn)新藥國際注冊的突破。重點發(fā)展瀕危稀缺藥材人工繁育技術(shù)，推動麝香、沉香、冬蟲夏草等產(chǎn)品野生變種植養(yǎng)殖；提升大宗道地藥材標準化生產(chǎn)和產(chǎn)地加工技術(shù)，從源頭提升中藥質(zhì)量水平。推進民族藥種質(zhì)資源庫的建設(shè)，系統(tǒng)研究評價民族藥的安全性和有效性，完善民族藥的生產(chǎn)、加工、制劑等關(guān)鍵技術(shù)，提升產(chǎn)品質(zhì)量，培育特色品種。重點發(fā)展中藥成分規(guī)?；咝Х蛛x與制備技術(shù)，符合中藥特點的緩控釋、經(jīng)皮和粘膜給藥、物理改性和掩味等新型制劑技術(shù)，提升生產(chǎn)過程質(zhì)量控制水平，提高檢驗檢測技術(shù)與標準。自身免疫抑制劑市場分析熱休克蛋白（HeatShockProteins，HSPs）是生物體在應(yīng)激狀態(tài)（病毒感染、缺氧、DNA損傷、高溫、癌細胞等）下誘導合成一組高度保守的蛋白，故又稱為應(yīng)激蛋白，廣泛存在于真核及原核生物中。根據(jù)同源程度及分子量大小，熱休克蛋白可分為HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSP等幾個家族，它們具有廣泛的生物學功能，在細胞生長、發(fā)育、分化、基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成、折疊、運輸、分解、細胞骨架功能等多方面發(fā)揮重要作用。HSP90單體主要由三個保守的結(jié)構(gòu)域組成：N端結(jié)構(gòu)域（N-terminaldomain，NTD），能夠結(jié)合ATP或與輔助分子伴侶相互作用，緊連著富含電荷的可變長度連接區(qū)域；中間結(jié)構(gòu)域（Middledomain，MD），含有客戶蛋白和輔助分子伴侶結(jié)合位點；C端結(jié)構(gòu)域（C-terminaldomain，CTD），其二聚化結(jié)構(gòu)域具有保守的五肽片段（MEEVD），能夠錨定包含三角四肽重復結(jié)構(gòu)域（Tetratricopeptiderepeatdomain，TPR）的輔助分子伴侶。NTD已成為HSP90抑制劑的主要作用靶點，通過與HSP90NTD的ATP結(jié)合位點競爭性結(jié)合，發(fā)揮HSP90活性抑制作用。截至2022年6月30日，國內(nèi)外尚未有HSP90抑制劑獲批，BEBT-305是全球唯一針對銀屑病治療的處于臨床研究階段HSP90抑制劑。醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展情況及發(fā)展趨勢在老齡化加劇、社會醫(yī)療衛(wèi)生支出增加和研發(fā)投入增加等因素的共同影響下，全球醫(yī)藥市場在過去保持著穩(wěn)定增長，全球醫(yī)藥市場規(guī)模由2016年的11，530億美元增長至2020年的12，988億美元，2016年至2020年全球醫(yī)藥市場規(guī)模復合年增長率為3．0%。目前全球醫(yī)藥市場主要由化學藥和生物藥兩部分組成，化學藥仍是全球醫(yī)藥市場最主要的組成部分。2020年全球化學藥市場規(guī)模達到10，009億美元，占全球醫(yī)藥市場規(guī)模的77．1%。預計到2025年，全球化學藥市場將達到11，513億美元，并于2030年達到12，194億美元。在市場驅(qū)動力的高速增長下，中國醫(yī)藥市場保持增長。2017年，中國醫(yī)藥市場規(guī)模達到約1．4萬億元，并在接下來五年以2．7%的年復合增長率增長至2021年的1．6萬億元。預計未來5年內(nèi)，中國醫(yī)藥市場將會以6．7%的年復合增長率于2025年達到2．1萬億元，并于2030年超過2．7萬億元。不同于全球醫(yī)藥市場，中國醫(yī)藥市場主要由三個板塊構(gòu)成，即化學藥，生物藥以及中藥。其中，以小分子靶向藥為未來新藥開發(fā)主力的化學藥仍將在近幾年保持其優(yōu)勢地位，穩(wěn)步增長。腫瘤抑制劑P53變異相關(guān)癌癥市場P53基因是一種人體的抑癌基因，分為野生型和突變型兩種類型。野生型P53基因一般可以使腫瘤細胞發(fā)生凋亡，防止發(fā)生癌變，而突變型P53基因則會促進細胞發(fā)生癌變。TP53突變常會以單核苷酸變異（SNVs）的形式出現(xiàn)，并且伴隨著不同的協(xié)同突變以及多種多樣的等位基因組合模式。正常的P53一旦突變黑化后，會促進基因組不穩(wěn)定性的產(chǎn)生（提高新基因突變產(chǎn)生的頻率），還會維持攜帶廣泛遺傳錯誤的細胞存活（減少基因突變消失的幾率），顯著增強了腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。當P53進行獲得性功能突變時，不僅可激活mTOR信號而促進腫瘤細胞的存活，還可激活細胞遷移相關(guān)的信號通路，如RhoA/ROCK，EGFR/integrin再循環(huán)等，促進癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移。P53是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤發(fā)生相關(guān)性最高的抑癌基因，P53變異與近一半以上的癌癥發(fā)生有關(guān)，包括約20%的宮頸癌、96%的卵巢癌、53%的乳腺癌、86%的小細胞肺癌以及50%的非小細胞肺癌多種癌癥。另外，P53突變是引起靶向藥原發(fā)耐藥最常見的因素。手術(shù)和化療是卵巢惡性腫瘤治療的主要手段。極少數(shù)患者可經(jīng)單純手術(shù)而治愈，但絕大部分患者均需手術(shù)聯(lián)合化療等綜合治療。近年來，隨著藥物治療的進展，越來越多的分子靶向藥物獲批用于卵巢癌的治療。一系列醫(yī)學證據(jù)表明，在卵巢癌的維持治療中，PARP抑制劑，如奧拉帕利和尼拉帕利能顯著延長患者的復發(fā)時間和PFS時間。2017年中國卵巢癌新發(fā)患者數(shù)量為5．2萬人，2021年達到5．6萬人，復合年增長率為1．9%。預計到2025年中國卵巢癌新發(fā)患者數(shù)量將達到6．0萬人，到2030年將達到6．3萬人，復合年增長率分別為1．5%和1．0%。2017年，中國宮頸癌新發(fā)患者數(shù)量為11．4萬人，2021年達到11．9萬人，復合年增長率為1．1%。中國宮頸癌新發(fā)患者數(shù)量預計到2025年將達到12．3萬人，到2030年將達到12．6萬人，復合年增長率分別為0．8%和0．4%。2017年至2021年，中國卵巢癌藥物市場總額從約5億元增長至超過28億元，復合年增長率為57．2%，并將在未來繼續(xù)保持快速增長。預計到2025年和2030年，中國卵巢癌藥物市場將分別達到427億元和1，290億元，2021年-2025年的復合年增長率為97．1%，2025年-2030年的復合年增長率為24．8%。自身免疫性疾病藥物市場概覽自身免疫性疾病是機體免疫系統(tǒng)誤攻擊機體的一種疾病，這種疾病可能與免疫系統(tǒng)的異常低活性或過度活性有關(guān)。大約有100種不同類型的自身免疫性疾病，幾乎可以影響身體的任何部位，包括心臟、大腦、神經(jīng)、肌肉、皮膚、眼睛、關(guān)節(jié)、肺、腎、腺體、消化道和血管。根據(jù)免疫細胞靶向的自身抗原，自身免疫性疾病可分為器官特異性疾病和系統(tǒng)性自身免疫性疾病。這些疾病的確切潛在病理生理學有待進一步闡明，目前認為自身免疫性疾病是在對自身免疫耐受性中斷的情況下產(chǎn)生的疾病。免疫自身耐受消除的機制可能需要基于多個因素，包括遺傳和環(huán)境因素，這些將一致導致自身抗原的不受調(diào)控的免疫激活和隨后的組織破壞。盡管抗原呈遞細胞和補體在內(nèi)的其他免疫成分參與從自身免疫反應(yīng)開始到組織破壞的各個步驟，B細胞和T細胞最終會識別自身抗原并控制自身免疫患者的免疫系統(tǒng)狀態(tài)。基于中國龐大的人口，中國自身免疫性疾病藥物市場將擁有龐大的患者群。隨著國內(nèi)自身免疫性疾病診斷技術(shù)的發(fā)展和完善，市場規(guī)模從2016年的29億美元擴張到2020年的45億美元，復合年增長率為12．6%。未來幾年醫(yī)療服務(wù)的市場需求將受到刺激，預計2025年整體市場規(guī)模將達到126億美元，2020年-2025年的復合年增長率為28．1%。預計到2030年，中國自身免疫性疾病藥物市場規(guī)模將達到323億美元，2025年-2030年的復合年增長率達到23．2%。醫(yī)藥行業(yè)面臨的機遇與挑戰(zhàn)（一）醫(yī)藥行業(yè)面臨的機遇1、靶向藥物優(yōu)勢明顯，醫(yī)生及患者腫瘤治療理念改變癌癥的治療方法分為五大類：手術(shù)、放療、化療、靶向治療以及免疫療法。手術(shù)作為最初的癌癥治療模式，適用于一部分早中期實體瘤患者的治療，然而卻無法應(yīng)用于白血病或已經(jīng)多發(fā)轉(zhuǎn)移的癌癥。隨后，放療以及化療帶來癌癥療法的第一次變革，兩種方法可以單獨使用或者聯(lián)合使用，為更多的癌癥患者帶來了可及的療法。然而放療和化療會影響癌細胞附近的正常細胞，往往伴隨著不可避免的副作用。靶向治療藥物能夠抑制癌癥特定基因、蛋白質(zhì)、或有助于癌癥生長或生存的微環(huán)境等，從而抑制或阻斷腫瘤進展。小分子靶向藥物可以特異性針對癌細胞，從而減少對其它健康細胞的影響，較傳統(tǒng)化療藥物安全性更高、副作用更少。在更多小分子靶向抗癌藥物在中國獲批、居民對腫瘤靶向藥物的認識加深等因素的驅(qū)動下，患者及醫(yī)生的腫瘤治療理念已經(jīng)從傳統(tǒng)的化療與放療治療為核心，向以小分子靶向藥物治療為核心的方向發(fā)展，從而促進腫瘤靶向藥物市場的發(fā)展。2、更多抗癌創(chuàng)新藥物將納入醫(yī)保支付，腫瘤藥物可及性增加為加速中國創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了一系列政策，包括臨床試驗審查、財務(wù)支持以及藥品報銷范圍。新的國家醫(yī)療保險體系已經(jīng)設(shè)定了動態(tài)的協(xié)商流程，更多的創(chuàng)新藥物將有機會加入國家醫(yī)保目錄，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)如果能成功展示其產(chǎn)品的高臨床價值并與政府協(xié)商，則可能會享受更多的政策優(yōu)勢。與傳統(tǒng)化療藥物相比，小分子靶向藥物價格較高。與其它成熟市場相比，中國患者的支付能力依然十分有限。根據(jù)國家統(tǒng)計局的統(tǒng)計，中國居民可支配收入不斷提升，已2015年的21，966元增長到2019年的30，733元，未來隨著中國經(jīng)濟的持續(xù)發(fā)展，可支配收入有望進一步提高，進而促進小分子靶向藥物的