l-硫培非格司亭注射液審評報告

其 批準日期：2018522批準文號：國藥準字 名地生產(chǎn)江蘇恒連云港經(jīng)濟技術開發(fā)區(qū)路號硫培非格司亭Mecapegfilgrastim化學O OOOSNOO分子式/分子量39結構□新化學□已有化合物的成鹽或酯其他藥理學分□新作用機制/靶點已有作用機制/□其他劑型及規(guī)規(guī)格：0.6ml︰6適應癥/本品適用于成年非髓性患者在接受容易引起發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發(fā)熱性中性粒細胞減少癥為表現(xiàn)的發(fā)生率。本品不用于造血干細胞移植的外周血祖細胞的動員用法本品在每個化療周期抗腫瘤藥物給藥結束后48小時皮射1次。推薦使用劑量為一次注射固定劑量6mg。本品也可按患者體重，以100μg/kg進行化治療。在使用細胞毒性化療藥物前14天到化療后24小時內(nèi)給予本品。注射前，應當檢查本品溶液澄清透明，如果有懸浮物質(zhì)產(chǎn)生或變色，不得繼續(xù)使用。受理的分治療用生物制品9完成的臨床試驗容臨床試驗的合規(guī)臨床試驗批件號特殊是□優(yōu)先□是（略受理日期：2017-02-序會議會議統(tǒng)計與臨床藥理學部專2017927統(tǒng)計與臨床藥理學部專20183162017-3- 申辦藥審中心召開NDA前溝通交流會2018-01- 企業(yè)補充資料本品20084月提交臨床申請201001月獲得臨床試驗完成臨床試驗后申請人于20131月申報生產(chǎn)。2015722日國家食品藥品監(jiān)督管理公告（2015年第117號公告）中將本品列為自查核查品種，申請人按要求展開自查。2016年5月本品由申請人主動撤回。整改后于20172月再次申報生產(chǎn)2017315日與藥審中心召開溝通交流會首次申報生產(chǎn)時提供了江蘇省藥監(jiān)局的研制現(xiàn)場核查報告。未發(fā)現(xiàn)存在真實性問題，結論為通過。本次申報提供了江蘇省藥監(jiān)局的研制現(xiàn)場核查報告，江蘇省藥監(jiān)局認可前次申報生產(chǎn)時的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作，僅對新增穩(wěn)定性研究、補充質(zhì)量研究和Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)進行了核查。藥學部分未發(fā)現(xiàn)存在真實性問題。江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局對制劑抽樣三批，送中檢院進行無菌檢查標準復核，批號、、。提供了中檢院復核檢定報告顯示三批樣品檢定均合格。本品生產(chǎn)地址為連云港經(jīng)濟技術開發(fā)區(qū)臨港產(chǎn)業(yè)區(qū)東晉路（江蘇恒瑞醫(yī)藥制劑制劑二廠生物制劑車間（2301車間））。該車間為HG19K注射液車間，符合GMP要求。本品適用于非骨髓性患者在接受容易引起發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的發(fā)生率。本品不用于造血干細胞移植的外周血祖細胞的動員。重組人粒細胞集落因子（GCSF）是由單核巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞及成纖維細胞合成的蛋白，可促進成熟粒細胞的產(chǎn)生、釋放和存活。中性粒細胞減少是腫瘤患者化療過程中最常見的劑量限制性毒性之一，常給予CSF進行干預起到減少風險、提高化療依從性的目的。首個重組人GCSF非格司亭由Agen公司研制，1991或DA批準，1993年在我國上市，商品名惠爾血，內(nèi)半衰期僅為3.5小時左右，化療后需每天給藥，連續(xù)給藥5~14天。隨后gen公司開發(fā)出聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-G-CSF）即培非格司亭，半衰期為皮射后15~80小時，于20021月在獲批，2009年6月Neulasta?在歐洲獲批，商品名為Neulasta?。前已有約20家企業(yè)生產(chǎn)短效G-CSF藥物，長效G-CSF藥物有石藥硫培非格司亭注射液（G19K）是在非格司亭的基礎上進行聚乙二醇修飾開發(fā)而成長效GCS，由江蘇恒瑞自主研發(fā)，與培非格司亭結構有所差別。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PG-rCSF）的作用機理是粒細胞刺激因子與造血細胞的表面受體結合后作用于造血細胞，從而刺激增殖、分化、定型與成熟細胞功能活化。與重組人GCSF相比，PG-rGCSF能降低血漿清除率，延長半衰期。藥效學：試驗結果顯示，G19K單次給藥可以達到CSF多次給藥的效果，縮短化療藥物所致動物白細胞和中性粒細胞減少癥的持續(xù)時間，促進骨髓有核細胞和骨髓粒單系祖細胞的增生，其作用效果略低于eusa和GCS，本品較GCSF“前移”效果不如同類藥物明顯，藥效持續(xù)時間與劑量有一定的相關性。藥代方面：獼猴體內(nèi)本PEG-G-CSFG-CSF比較的藥代動力學研究結果顯示，獼猴皮射HHPG-19K（100μg/kg）生物利用度為47.5%，不同劑量HHPG-19K的藥代參數(shù)顯示為非線性改變，HHPG-19K與等量PEG-G-CSF參比品相比，AUC（0-∞）、t1/2β略低，Cls/F略高，但無統(tǒng)計學意義；較G-CSFAUC（0-∞）、t1/2β顯著提高，全身清Cls/F顯著減小，基本提示了本品的長效性。結合藥效學試驗結果認為，盡管HHPG-19K與等量PEG-G-CSF參比品組相比，AUC（0-∞）、t1/2β，Cls/F差異無顯著統(tǒng)計學意義，但臨床試驗大鼠經(jīng)皮射125I-HHPG-19K后，腦、脂肪中濃度較低，表明本品不易透過血腦屏障。125I-HHPG-19K放射性主要經(jīng)尿排出，少量經(jīng)膽汁及糞排出。216小時后排出80％以上。安全性：安全藥理學試驗結果表明，G19K單次皮射對CR小鼠爬桿能力、自發(fā)活動和食蟹猴心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)無明顯影響。急毒試驗結果表明昆明小鼠和D大鼠的最大耐受劑量（MD）分別>252.5gkg>50.5/k。本品在D大鼠中除放大的藥理作用外，還表現(xiàn)可逆性增加肝臟、脾臟的絕對重量和相對重量，可逆性影響血液生化指標，長期重復給藥中未見大鼠產(chǎn)生抗體，部分動物出現(xiàn)肝、腎組織實質(zhì)細胞有輕度水樣變性，支氣管或肺間質(zhì)炎癥，細小支氣管腔出現(xiàn)為兩血性積液，局灶性肺泡，以及個別動物的腎間質(zhì)局灶性慢性炎癥，值得臨床試驗關注。PG19K大鼠180射的安全劑量為0.5gkg。食蟹猴中高劑量組受試猴有1只雄性動物在第8次給藥后3天出現(xiàn)瀕死現(xiàn)象，病理組織學檢查發(fā)現(xiàn)該動物的內(nèi)臟淤血、水腫明顯，多項生化指標（AT、ST、P、lB、N、Cr、CPK、G、Ca、Gu）均很大程度偏離正常值范圍，并出現(xiàn)肝腎實質(zhì)細胞具有輕度水樣變性，腎臟脾髓質(zhì)區(qū)的各級腎小管腔內(nèi)出現(xiàn)大量紅細胞積聚（漏出性出血），與大鼠試驗結果顯示。動物出現(xiàn)中和抗體。本品毒性靶主要為造血系統(tǒng)，少數(shù)動物的肝、腎實質(zhì)細胞存在區(qū)域性水樣病變，累及的范圍主要限于肝小葉中心區(qū)及腎皮質(zhì)區(qū)的近曲小管結構，且恢復期各劑量組及溶酶對照組動物存在類似病變，受試猴給藥期內(nèi)肝功指標僅AP升高。食蟹猴長期重復給藥的安全劑量為300μgkg（臨床劑量的3.3倍），毒性劑量為1000μkg（臨床劑量的11.1倍）。申請人提交了兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性及大鼠圍產(chǎn)期生殖毒性的試驗資料妊娠兔于妊娠第6-18天皮射HHPG-19K0（溶媒）、0.01、0.030.1mg/kg，每兩天注射1次，于妊娠第28天進行毒性指標檢測。結果顯示，HHPG-19K各組均可見與本品藥理作用相關的白細胞數(shù)、中性粒細胞數(shù)、單0.1mg/kg組的受孕、胎盤、胎盤、、的絕對重量明顯降低，、的臟器系數(shù)明顯降低，早期吸收胎數(shù)、吸收胎總數(shù)、著床后后肢的跖骨和趾骨的骨化數(shù)降低，舌骨的骨化不全變異率升高。對、對胚胎-胎仔發(fā)育的NOAEL均為0.03mg/kg。妊娠大鼠于妊娠第6天至F1代出生后第21天皮射HHPG-19K0（溶媒）、0.15、0.5、1.5mg/kg，每周注射1次。結果顯示，HHPG-19K各組孕鼠（妊娠第6天及分娩第22天）可見胞數(shù)、嗜堿性粒細胞數(shù)明顯升高，1.5mg/kg組親代的PLT數(shù)略有降低。HHPG-19K各組孕鼠的脾臟絕對重量及臟器系數(shù)明顯升高，和的絕 育、反射和學習能力、自發(fā)活動、臟器系數(shù)及生殖功能均未見與藥物相關的異常變化，對親代及F1代的NOAEL為1.5mg/kg。（略支持臨床用法用量的的臨床藥理學試驗設計和主要結果進行評價，并用數(shù)據(jù)或圖表形式呈現(xiàn)。如吸收、分布、代謝、排泄；藥物相互作用和特殊人群的藥代。健康單次皮射給予本品后，在內(nèi)的水平隨給藥劑量的增加而呈非線性增長，表明本品在研究劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)劑量依賴的非線性藥代動力學特征。各劑量組主要藥代動力學參數(shù)見表1。100μg/kg時間為注射后22小時左右，半衰期約40小時。表1健康單次皮射不同劑量后的主要藥代動力學參劑量組h39.63±35.74±40.76±48.68±44.05±49.68±h14.50±22.50±25.50±28.00±40.00±552.06±AUC(0-2690.87±1657.3126373.92±13980.1733089.05±16417.66AUC(0-2825.60±1636.5626559.38±14025.7233204.32±16440.82328.74±13.28±12.73±9.37±7.32±9.30±4.33±h58.49±53.15±55.85±48.57±51.75±非小細胞肺癌患者單次皮射給予本品60、100和200μg/kg后，主要藥代動力學參2。在60至200μg/kg劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，Cmax與AUC呈非線性增長，呈現(xiàn)非線性藥代動力學特征。100μg/kg時間為注射后22小時左右，半衰期約為56小時左右，明顯長于短效對照品。表2非小細胞肺癌患者單次皮射不同劑量后主要藥代動力學參 60本品劑量組1002005h61.00±55.99±47.25±4.14±h13.33±22.00±26.00±3.33±45.55±365.39±657.80±7.49±AUC(0-3163.33±19550.35±36349.23±64.76±AUC(0-3350.08±19735.14±36600.21±73.48±3075.5±484.57±386.96±41.11±33.74±6.01±6.07±14.74±h88.48±55.6±49.31±380.00±III期臨床試驗：本試驗為一項多中心、隨機、開放、陽性對照的III期臨床試驗，評價了本品的療效和安全性。共有331例患者進入本試驗，其中111例接受本100μg/kg劑量治療、110例接受本品6mg固定劑量、110例接受短效重組人G-CSF（血）陽性對照治療（5μg/kg/天）。三組受試者接受4每周期21天。本品在每個化療周期的第3天(即化療結束后48h)皮射一次，對照品則參照說明書使用。本試驗主要療效指標為第1周期3中性粒細胞計數(shù)減少的持續(xù)時間，次要指標為化療2-4周期3度及以上中性粒細胞計數(shù)（ANC）減少的持續(xù)時間和化療1-4周期3度及以上ANC減少發(fā)生率、4ANC減少發(fā)生率、4ANC減少的持續(xù)時間和發(fā)熱性中性粒細臨床試驗結果顯示本品100μg/kg劑量組及6mg固定劑量組主要療效指標第1周期3度及以上中性粒細胞計數(shù)減少的持續(xù)時間非劣且優(yōu)效于陽性照組。FN發(fā)生率三組無顯著差異。其他次要療效指標優(yōu)于陽性對照組。第周期療效指標結果詳見表3表3硫培非格司亭患者III期臨床試驗第1周期療效指標比本(100本(6血(5主 3度及以上ANC減少的平均持續(xù)時間(天 4ANC減少的平均持續(xù)時間(天3ANC4ANCFN非小細胞肺癌III期臨床試驗本試驗為一項多中心、隨機、雙盲、平行對照的III 本品的療效和安全性。共計126例肺癌患者進入本試驗，分為3組，接受100μg/kg劑量組44例、本品6mg固定劑量組44例、對照組38例。 期21天。本品兩組在每個化療周期的第3天（即化療結束后48h）皮射一次。對照組第1周期接受安慰劑治療（發(fā)生嚴重中性粒細胞下降時可使用短效重組人G-CSF救援），第2-4周期接受短效重組人G-CSF治療，均從每周期第3天起每日注射，直至達到停藥指標。本研究的主要指標為第13度及以上中性粒細胞計數(shù)減少發(fā)生率，研究結果顯示本100μg/kg劑量組、6mg固定劑量組與安慰劑13度及以上中性粒細胞計數(shù)減少發(fā)生率明顯降低。次要指標包括化療第2- 4周ANC減少的持續(xù)時間和ANC減少的恢復時間。相較對照組短效重組人G-CSF治療，次要終點各項指標均無顯著差異。本品4個周期中未見發(fā)熱性中性粒細胞減少發(fā)生，對照組在第1周期內(nèi)（安慰劑治療）發(fā)生率則有7.89%。第1周期療效指標結果見表4。4本品肺癌III期臨床試驗第1周期療效指標本品(100本品(6 安慰劑對 主 3度及以上ANC減少發(fā)生次 FN發(fā)生3ANC減少平均持續(xù)時間（天在本品的臨床開發(fā)過程中，完成了健康受試者、非小細胞肺癌患者的耐受性及P/PD研究，患者II期及II期臨床研究，共獲得46例健康受試者、 例及 例非小細胞肺癌共計 例患者中的安全性數(shù)據(jù)。在兩項III期臨床研究中，本品的不良反應發(fā)生率和嚴重程度較短效人重組G-CSF或安慰劑無顯著差異，發(fā)生率均低于10%。觀察到本品的不良反應與短效rhGCS的典型不良反應的種類相同，與GCS本身的藥理作用有關。本品不良反應多為輕中度，表明本品具有良好的安全性和耐受性。根據(jù)本品臨床試驗結果，本品主要不良反應如下：1、肌肉骨骼系統(tǒng)：疼痛較常見，主要是肌肉關節(jié)或全身疼痛等，嚴重程度多為輕度，多數(shù)可自行緩解；2、消化系統(tǒng)：、、腹部不適、食欲差等；3、檢可見到丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高；4、其他一般癥狀：偶見乏力、頭部不適、發(fā)熱等；5、過敏反應：本品在臨床試驗中未觀察到對本品過敏病例，但基于目前對生物制劑的科學認識，治療性蛋白質(zhì)大分子藥品均有引起過敏反應的潛在可能。6、免疫原性：與所有治療性蛋白一樣，聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子（PG-rGCS）具有潛在的免疫原性。本品臨床試驗中抗藥抗體發(fā)生率為0.56。臨床試驗中觀察到試驗組發(fā)生率>2%力；腹部不適；咳嗽；；腹瀉；胸部不適；；頭部不適；發(fā)熱；肌以下不良反應在國外同類藥物研究中有，需重點關注脾破裂：使用PEG-rhG-CSF后可能發(fā)生脾破裂，可為致命性。若患者在使用PEG-rhG-CSF后左上腹或肩部疼痛應警惕并及時評估是否發(fā)生了脾腫急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)：使用PEG-rhG-CSF的患者可能發(fā)生急性呼吸窘迫綜合癥。若患者在使用PEG-rhG-CSF后出現(xiàn)發(fā)熱、肺浸潤或呼吸窘迫綜合癥應停止使用PEG-rhG-CSF。嚴重過敏反應：患者使用GrGCSF后可能發(fā)生嚴重過敏反應，所的大多發(fā)生在初次給藥。過敏反應可在最初抗過敏治療停止后的數(shù)日內(nèi)復發(fā)。對PG-rCSF發(fā)生嚴重過敏反應的患者應永久停止用PG-rGCS。對已知PG-rGCSF和r-CF有嚴重過敏反應病史的患者，不得給予PG-rGCS。在鐮狀細胞病患者中的使用：鐮狀細胞病患者使用PEG-rhG-CSF后可能發(fā)生鐮狀細胞危象。鐮狀細胞病患者在使用重組人G-CSFPEG-rhG-CSF的藥物)后可發(fā)生嚴重的甚至致命的鐮狀細胞危象。腎小球腎炎：國外已有患者接受PEG-rhG-CSF治療發(fā)生腎小球腎炎球腎炎在減少劑量或停用PEG-rhG-CSF后可緩解。如果懷疑是腎小球腎炎，需評估其原因。如果認為可能與藥物相關，就應考慮進行PEG-rhG-CSF減量白細胞增多癥：接受PEG-rhG-CSF治療的患者已經(jīng)觀察到白細(WBC)計數(shù)≥100x109L。建議接受PEG-rhG-CSF治療的患者在治療期間應毛細血管滲漏綜合征G-CSF，包PEG-rhG-CSF后已有毛細對腫瘤惡性細胞生長的潛在刺激效應：在腫瘤細胞系中發(fā)現(xiàn)可與PEG-rhG-CSF和重組人G-CSF作用的G-CSF受體，PEG-rhG-CSF作為任何類型腫瘤的生長因子的可能性不能被排除，包括PEG-rhG-CSF未被批準應用的髓性目前國內(nèi)已有多種短效G-CSF和兩種長效G-CSF臨床應用多年。本品在長效G-CSF培非格司亭Neulasta?的結構基礎上進行研發(fā)的聚乙二醇化重組本品在臨床使用上會更方便患者。同時，多次注射HHPG-19K并未增加不及不良反應的發(fā)生率，也未產(chǎn)生非預期的不良，整體安全性良好。臨床研究結果支持HHPG-19K的多周期治療可安全有效地預防化療引起的中性粒細胞下降，臨床應用推薦使用固定劑量6mg，確保療效的同時并增加給根據(jù)《藥品管理辦法》、《藥品現(xiàn)場核查管理規(guī)定》和《關于藥品MP認證檢查有關事宜》（食藥監(jiān)藥化監(jiān)20134號），2015年9月對江蘇恒瑞申報的聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子注射液實施了生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與GMP認證檢查。結論認為：現(xiàn)場生產(chǎn)的工藝與核定的MP要求，現(xiàn)場檢查結論為“通過”。江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局HHPG-19K制劑抽樣三批，送中檢院進行、菌檢查標準復核，批、檢定報告顯示三批樣品檢定均合格

。提供了中檢院核查中心20170823日-082