抑郁性精神障礙的治療

抑郁性精神障礙的治療第1頁/共34頁2抗抑郁藥的應用在生化方面,抑郁性精神障礙以單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)為主。主要包括5-羥色胺、去甲腎上腺素的水平下降，乙酰膽堿水平上升，氨基丁酸水平下降等密切相關(guān);臨床應用亦顯示具有緩解癥狀的療效。第2頁/共34頁3目前常用抗抑郁藥即為⑴單胺氧化酶抑制劑MAOI⑵三環(huán)類抗抑郁劑TCAs⑶雜環(huán)類抗抑郁劑⑷選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑SSRI。各種精神癥在具有抑郁性精神障礙時均可應用抗抑郁藥對癥治療。對焦慮障礙、恐懼癥、驚恐障礙、強迫癥、疑病癥等亦有效?？挂钟羲幍膽玫?頁/共34頁4如何選擇抗抑郁劑

抗抑郁藥物的療效大體相當，又各具特點，其療效和不良反應也存在個體差異，這種差異在治療前很難預測。故藥物選擇主要取決于患者軀體狀況，疾病類型和藥物不良反應中國抑郁障礙防治指南起草小組第4頁/共34頁5⑴單胺氧化酶抑制劑MAOI

—嗎氯貝胺、異丙肼、環(huán)苯丙胺

抑制神經(jīng)突觸內(nèi)單胺氧化酶的活性，使單胺類物質(zhì)降解減少，從而使突觸間隙濃度增高而發(fā)揮療效。#服用期禁用富含酪胺的物品。對非典型抑郁如伴有焦慮癥狀的抑郁障礙，功能反轉(zhuǎn)性抑郁(癥狀晨輕暮重，入睡困難，但無凌晨早醒、食欲增加等)及非內(nèi)源性抑郁(心理源性抑郁)療效較好。第5頁/共34頁6換、撤或合并用藥注意事項①不宜與TCAs或SSRIs合并使用;如先用TCAs無效，可減量后加MA0Is；如先用SSRIs無效，則應仃藥兩周后再用MA0Is；如先用MA0Is無效，則應仃用兩周后再用TCAs或SSRIs。②與擬交感藥物如腎上腺素、苯而胺、左旋多巴等有協(xié)同作用，不宜或慎重迭擇合并用藥。③不宜與泮生丁、度冷丁和可待因合用。④MA0Is能增加降糖藥作用，延長巴比妥、水化氯醛及酒精的作用。第6頁/共34頁7⑵三環(huán)類抗抑郁藥阻斷突觸前膜NE和5—HT的重攝取，使突觸間隙中NE和5一HT水平增高?？诜?—4h達血藥峰值半衰期30h以上應注意①.藥代謝快慢和肝酶活性有關(guān)，而后者系由遺傳調(diào)控。②.苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平等藥為肝酶誘導劑，可供TCAs代謝加快，血藥濃度下降；而利他林、氯丙嗪、氟哌啶醇等為肝酶抑制劑，使TCAs代謝減慢，血藥濃度上升；③.老年的血藥濃度高于年輕人；④.吸煙可剌激肝酶，血藥濃度下降⑤.肝腎功能不良，肝酶活性下降，血藥濃度上升.第7頁/共34頁8各種類型抑郁障礙均適應;改善心境，調(diào)節(jié)睡眠，增加食欲，緩解焦慮；有效率約75%-80%，。對強迫癥、貪食癥亦可有改善。不良反應：①抗膽鹼作用如外周型的口干、瞳孔散大、腹脹、尿便排解障礙、面潮紅等阿托品樣作用。中樞型的膽鹼能危象。②神經(jīng)系統(tǒng)：鎮(zhèn)靜作用，頭暈、失眠、震顫、共濟失調(diào)，重癥致癲癇發(fā)作。③心血官系統(tǒng)：體位性低血壓、心速、心律失常、房室傳導阻滯等。禁忌癥:嚴重心、肝、腎病右、急性閉角型青光眼。孕、老者慎用。第8頁/共34頁9⑶選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑

——SSRI抑制突觸前膜攝取泵功能，使5-HT不能重攝取，而存留于突觸間歇中，使突觸間隙內(nèi)5-HT含量增加，便于與突觸后膜受體有最充分的結(jié)合。第9頁/共34頁10適應癥：抑郁障礙，有效率65%-70%,依從性較TCAS好7倍。但起效經(jīng)常在起服3-4周后。慢于TCAs.強迫癥服用量應大，持續(xù)時間應長。其他如驚恐發(fā)作、貪食癥、酒精依賴、經(jīng)前緊張、疑病癥等。SSRIs與MAOIs合用，或少數(shù)與TCAS合用時，可能出現(xiàn)中樞性5-HT綜合癥#，表現(xiàn)5-HT受體過分激動現(xiàn)象。一般兩藥不合用。⑶選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑

——SSRI第10頁/共34頁11目前應用的

選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑SSRI西酞普蘭Citalopram喜普妙Cipramil氟西汀Fluoxetine百憂解Prozac帕羅西汀Paroxetine賽樂特Seroxat舍曲林Sertraline左洛復Zoloft氟伏沙明Fluvoxamine蘭釋Luvox第11頁/共34頁12選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑SSRI共同特點不良反應小，安全性好Safety耐受性好，依從性佳Tolerability療效在70以上Efficacy單劑量藥貴Payment用法簡單SimplicitySTEPS第12頁/共34頁13不同SSRI的藥代動力學比較

氟西汀氟伏沙明帕羅西汀舍曲林西酞普蘭藥物代謝的自我抑制作用有有(弱)有無無半衰期(天)2~4(7~15)a

0.5~1<111.5達到穩(wěn)態(tài)血濃度時間(天)30-603-54-54-56-7是否為線性動力學NoNoNoYesbYesa.去甲氟西汀為活性代謝產(chǎn)物能明顯加強氟西汀對CYP酶的阻滯作用，使得半衰期延長

b.高劑量<200mg時第13頁/共34頁14抗抑郁藥的“五朵金花”劑量和用法藥名劑量mg/d用法常用量mg/d最高量mg/d血藥濃度ng/ml西酞普蘭20qd20-6012060帕羅西汀20qd20-305030-100氟西汀20qd20-4060100-300舍曲林50qd50-10020025-50氟伏沙明50qdorBid100-200300250

第14頁/共34頁15理想的SSRI受體作用模式第15頁/共34頁16SSRI實際作用的受體SRI:5-羥色胺再攝取抑制 NRI:去甲腎上腺素再攝取抑制DRI:多巴胺再攝取抑制m-ACh:膽堿能m受體拮抗5HT2c:5-羥色胺2c激動 NOS:一氧化氮合成酶抑制

CYP:細胞色素P4501A2,2D6或3A4抑制

s:Sigma(CYP2D6高劑量時第16頁/共34頁17五種SSRI的藥理西酞普蘭帕羅西汀氟西汀氟伏沙明舍曲林第17頁/共34頁18喜普妙是純粹的SSRI

西酞普蘭對5-羥色胺再攝取抑制的選擇性最強StahlSM,JClinPsychiatry1998第18頁/共34頁19選擇性的臨床意義

西酞普蘭的高度選擇性可以解釋其超出其它SSRI更為優(yōu)越的

耐受性和安全性。第19頁/共34頁20抗抑郁藥之相互作用0（0）＋＋＋＋（＋）＋（＋＋）CYP3A4鈣通道阻滯劑，華法令，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗組胺藥0（0）－－－（－）－（－）CYP2E1茶堿，乙酰氨基酚，乙醇0（＋）＋＋＋＋＋（＋）＋＋＋（＋＋＋）CYP2D6抗心律失常藥，b受體阻滯劑，抗精神病藥，阿片類，三環(huán)類0（0）＋＋＋＋＋/＋＋（＋/＋＋）＋/＋＋（＋/＋＋）CYP2C19華法令，甲苯磺丁脲0（0）＋＋＋＋（＋）＋＋（＋＋）CYP2C9甲苯磺丁脲＋（0）＋＋＋＋＋（＋）＋（＋）CYP1A2咖啡因，氯氮平，丙咪嗪，西酞普蘭（去甲基代謝物）氟伏沙明帕羅西汀舍曲林（去甲舍曲林）氟西?。ㄈゼ追魍。┐x酶(常見底物)0=少或無抑制;+=輕度抑制;++=中度抑制;+++=強抑制;-=不詳?shù)?0頁/共34頁21五種SSRI的不良反應━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━氟西汀*氟伏草胺帕羅西汀舍曲林西肽普蘭━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━神經(jīng)質(zhì)惡心性功能障礙腹瀉惡心呼吸道癥狀嗜睡尿頻等震顫嘔吐頭痛便秘疲乏口干口干惡心厭食眩暈出汗口干出汗━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━*每種SSRI的副反應至少比其他SSRI高1%第21頁/共34頁22數(shù)據(jù)來自英國藥物安全委員會EdwardsJG&AndersonI,1999喜普妙的不良反應少于其他SSRI(1)西酞普蘭舍曲林帕羅西汀氟伏沙明氟西汀胃腸道反應包括腹痛、惡心、口干、嘔吐10007505002500n=945n=143n=196n=255n=49發(fā)生胃腸道反應的患者數(shù)氟伏沙明氟西汀舍曲林帕羅西汀西酞普蘭第22頁/共34頁23喜普妙的不良反應少于其他SSRI(2)全身反應包括頭暈、疲勞、興奮、鎮(zhèn)靜、失眠

西酞普蘭舍曲林帕羅西汀氟伏沙明氟西汀10007505002500發(fā)生全身反應的患者數(shù)n=563n=113n=129n=276n=42氟伏沙明氟西汀舍曲林帕羅西汀西酞普蘭數(shù)據(jù)來自英國藥物安全委員會EdwardsJG&AndersonI,1999第23頁/共34頁24喜普妙的不良反應少于其他SSRI(3)神經(jīng)系統(tǒng)反應包括頭痛、震顫、感覺異常西酞普蘭10007505002500舍曲林帕羅西汀氟伏沙明氟西汀氟伏沙明氟西汀舍曲林帕羅西汀西酞普蘭發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)反應的患者數(shù)n=307n=116n=103n=206n=54數(shù)據(jù)來自英國藥物安全委員會EdwardsJG&AndersonI,1999第24頁/共34頁25喜普妙的不良反應少于其他SSRI(4)精神反應包括攻擊、激越、焦慮、精神錯亂10007505002500西酞普蘭舍曲林帕羅西汀氟伏沙明氟西汀氟伏沙明氟西汀舍曲林帕羅西汀西酞普蘭發(fā)生精神反應的患者數(shù)n=222n=96n=67n=114n=19數(shù)據(jù)來自英國藥物安全委員會EdwardsJG&AndersonI,1999第25頁/共34頁26與苯二氮卓類及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑SSRI和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑聯(lián)用，引起迭加CNS抑制的可能性相對小：喜普妙和酒精無相互作用或作用極?。环魍?、氟伏沙明通過抑制CYP2C19和CYP3A4，可能延緩地西泮、阿普唑侖、溴西泮氨化代謝；苯二氮卓治療指數(shù)寬，相互作用可能性有限。第26頁/共34頁27與抗精神病藥聯(lián)用精神病患者往往伴有抑郁癥狀，兩種藥聯(lián)用屢見不鮮：氟西汀、帕羅西汀因抑制CYP2D6，可以引起氟哌啶醇、氟奮乃靜和奮乃靜血藥濃度水平明顯升高，加劇錐體外系癥狀和精神運動功能不良反應。第27頁/共34頁28SSRI與其他藥物聯(lián)用的注意點苯二氮卓類：氟西汀、氟伏沙明可延緩地西泮、阿普唑侖等代謝抗精神病藥：氟西汀、帕羅西汀可加劇氟哌啶醇等EPS；氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀可升高氯氮平的血藥濃度其他抗抑郁劑：氟西汀、帕羅西汀與TCA聯(lián)用可增加TCA血濃度，引起中毒；氟伏沙明與阿米替林聯(lián)用可出現(xiàn)抗膽堿能癥狀；SSRI不可與MAOI聯(lián)用；米氮平與阿米替林聯(lián)用可增加相互的血濃度抗凝劑：氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀可升高華法令的血濃度，出血的發(fā)生率升高鈣拮抗劑：氟西汀與維拉帕米、硝苯地平聯(lián)用會出現(xiàn)惡心、潮紅、水腫等中毒癥狀第28頁/共34頁29失眠的處理策略

等待一段時間，逐漸會耐受改變服藥的時間（如：白天服藥）降低劑量(限制:可能會喪失療效)換用其他抗抑郁劑輔助藥物:苯二氮卓類佐匹克隆Zopiclone(憶夢返Imovane)色氨酸第29頁/共34頁30新一代助眠藥思諾思StiLnox唑吡坦

10mg5-10mg睡前15min

一過性失眠短期失眠

不應與苯二氮卓合用

忌酒

重癥肌無力與65歲以上者慎用

連繼服用不適宜超過二周

小于15歲禁用佐匹克隆Zopiclone吡嗪哌酯憶夢返Imovane3.5mg3.5-7.5mg睡前服不宜長期服用

禁酒與同時服其它中樞抑制藥

孕、哺乳、小于15歲者不宜

第30頁/共34頁31苯二氯卓類(安定系列)品名一次用量抗焦/抑郁用量其他常用名短效苯二氯卓類半衰期<1Oh15min起效維持2-3h無延續(xù)反應咪噠唑侖Midazolem7.5-15mg咪咪安定三唑侖Trizolam海樂神0.25-0.5mg三唑安定溴替唑侖Brotizolum0.25mg#去甲羥安定Oxazepm15-30mg15-30mg3/D奧沙西泮中效半衰期10-2Oh2O-3Omin起效維持4-6h#羥基安定Temazepam10-30mg10mg3/D替馬西泮#氯羥安定Lorazepam羅拉2-4mg0.5-2mg3/D勞拉西泮#舒樂安定Surazepam,Estazolam1-2mg0.5-2mg3/D艾司唑侖##

阿普唑侖Alprazolam0.4-0.8mg0.2-0.4mg3/D佳靜安定氯氟卓ChlordizepoxideLibriun10-20mg5-10mg3/D利眠寧長效半衰期2O-5Oh3Omin以上起效維持6-8h#安定Diazepam5-10mg2.5-5mg3/D地西泮硝基安定Nitrazepam5-10mg硝西泮##

氯硝安定Clozepam0.5-2mg0.25-1mg3/D氯硝西泮氟硝安定Flunitrazepam1-2mg氟硝西泮氟安定Flurazepam15-30mg氟西泮#兼有抗焦慮效##兼有抗抑郁效第31頁/共34頁32抗抑郁劑SSRI可能引起的不良反應口干尿潴留視力模糊發(fā)汗