抑制腫瘤血管生成

抑制腫瘤血管生成第1頁/共48頁Contents概論細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤

TumorAngiogenesisVEGF&VEGFREGF&EGFR

結(jié)語與展望第2頁/共48頁概論第3頁/共48頁腫瘤靶向治療是指“針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細胞信號傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的治療手段”。廣義的靶點則包括參與腫瘤細胞分化、周期、凋亡、遷移、浸潤，淋巴轉(zhuǎn)移，全身轉(zhuǎn)移等過程的、從DNA到蛋白/酶水平的任何亞細胞分子。第4頁/共48頁靶向治療分為三個層次:器官靶向、細胞靶向和分子靶向；分子靶向是靶向治療中特異性最高的層次。分子靶向治療（moleculartargetingtherapy）是針對腫瘤細胞或其周圍組織微環(huán)境(microenvironment)特殊的分子異常所進行的治療；它是針對腫瘤細胞內(nèi)某一蛋白質(zhì)的分子、某一核酸的片段、或者某一基因產(chǎn)物進行的治療。第5頁/共48頁分子作用靶點：腫瘤細胞表面的生長因子受體或細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通道中重要的酶或蛋白質(zhì)。腫瘤靶向治療：單克隆抗體、抑制酶/蛋白活性的小分子藥物、抑制蛋白翻譯的反義RNA以及與細胞內(nèi)分子特異性作用的藥物等。第6頁/共48頁Mechanismsoftargetedtherapies第7頁/共48頁

細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤第8頁/共48頁第9頁/共48頁胞外信號分子(可溶性分子、細胞表面分子、組織基質(zhì)分子)靶細胞跨膜分子(狹義受體如EGFR或廣義受體如Integrin)靶細胞受體（胞內(nèi)段）化學(xué)變化（如磷酸化、二聚體形成）靶細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子化學(xué)變化與激活（如磷酸化、去磷酸化、聚體形成）激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子進入胞核進入胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子作用于基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)基因表達改變第10頁/共48頁信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的意義第11頁/共48頁PotentialtherapeutictargetsISIS2503ZD1839OSI774CI1033STI571C225ABX-EGFTrastuzumabFTIG3139CCI-779CI-1040PKC412BryostatinUCN-01ISIS3521BAY43-9006ISIS5132FTISqualamineVitaxinCilengitideNeovastatBMS275291COL-3SU5416SU6668ZD6474BevacizumabDC101

FTI第12頁/共48頁

ErlotinibBevacizumabSunitinibSorafenibSorafenibChemotherapyPanitumumabCetuximabTemsirolimusInhibitionofprogrammedcelldeath(apoptosis)TumorcellproliferationTumorcellinvasionmetastasisDevelopmentoftumorvasculature(angiogenesis)第13頁/共48頁

TumorAngiogenesis第14頁/共48頁TheAngiogenicSwitchandAntiangiogenicTherapySomaticmutationSmall

avasculartumorTumorsecretionofangiogenicfactorsstimulatesangiogenesisRapidtumorgrowth,invasionandmetastasisAngiogenicinhibitorsmayreversethisvascularization第15頁/共48頁早在1787年，JohonHunter首次用血管生成（angiogenesis）一詞描述血管新生的過程。1971年，JudahFolkman首次提出“腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成”的假說。當(dāng)時，多數(shù)學(xué)者持懷疑或否定態(tài)度。2004年，第一個抑制腫瘤血管的藥物Avastin在美國上市。2005年，我國自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑制素“恩度”在中國上市。目前，這一腫瘤治療新策略不僅被普遍接受，而且成為了腫瘤學(xué)研究的熱點。第16頁/共48頁與化療藥物相比，腫瘤新生血管靶向藥物有以下主要特點：專一針對腫瘤血管，副作用較小。用藥量小，療效高。耐藥性小。血管內(nèi)皮細胞不像腫瘤細胞那樣容易突變。治療多種疾?。阂环N腫瘤血管藥物可以用于多種腫瘤的治療。第17頁/共48頁TumorAngiogenesis

VEGF&VEGFR第18頁/共48頁內(nèi)皮細胞能夠被RAS、MYC、RAF、c2erbB-2、c-JUN或SRC改變,具有很強的生血管的表現(xiàn)型,既可以通過上調(diào)血管生成前因子,也可以反過來下調(diào)抗血管生成因子。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細胞生長因子(bFGF)由腫瘤細胞釋放進入周圍的組織內(nèi),結(jié)合到位于內(nèi)皮細胞表面受體的因子激活信號通路,引起新的內(nèi)皮細胞生長。第19頁/共48頁TumourProliferationActivatesVascularEndothelialCellsHost

cellsTumourCellsPDGFVEGFPDGF

ReceptorVEGFReceptorFGFReceptorFGFSignalTransductionCascadeMitotic

Spindle-Proliferation-

Invasion-

Migration-

Degradation

ofbasement membrane-

Permeability-

Capillary tubeformationCO2

,HypoxiaCOX-2,NOsrc,HER2/neu,rasP53,VHLOxidativeStress第20頁/共48頁BloodVesselTumourCellsPDGFVEGFFGFAng-1EndothelialCellPericyte第21頁/共48頁tumorAngiogenesisPromotesTumorGrowthandMetastasis第22頁/共48頁

抑制腫瘤血管生成、阻斷血管生長因子與其受體的結(jié)合，成為腫瘤血管生成靶向治療的重要舉措。第23頁/共48頁第24頁/共48頁

VEGFR靶向藥物主要包括索拉非尼（sorafenib，商品名：nexavar）、舒尼替尼（sunitinib，商品名：sutent）等。第25頁/共48頁第26頁/共48頁TumorAngiogenesis

EGF&EGFR第27頁/共48頁EGFR作為腫瘤治療靶點的理論基礎(chǔ)包括：首先，EGFR在人類腫瘤中過度表達，EGFR過度表達與預(yù)后不良相關(guān)。受體含量的增加，常與腫瘤細胞產(chǎn)生的配體（如轉(zhuǎn)化生長因子α）增加相關(guān)，即自分泌性受體激活。第28頁/共48頁Activatedoftheepidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinase(EGFR-TK):apivotaldriverofmalignancyMAPKMEKGenetranscriptionCellcycleprogressionPI3-KRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATRKRKProliferation/maturationSurvival(antiapoptosis)AngiogenesisMetastasisDNAmycMyccyclinD1CyclinD1JunFosPPChemotherapy/

radiotherapyresistancepYpYpY第29頁/共48頁EGFRsignalingbiomarkersTumourcellproliferationPI3KMAPKTumourcellsurvivalAktmTORSTAT3/5Grb-2RasRafMEKATPAnti-EGFRAbsCetuximab,Panitumumab,Matuzumab,h-R3,MDX-447Anti-HER1,HER2,HER4TKIsGefitinib,Erlotinib,EKB-569,PKI-166,GW-572016,CI-1033,AEE788RASfarnesyltransferaseinhibitorsMMS214662,R115777,SCH66336RAFinhibitorsSorafenib,L-779450MEKinhibitorsCI-1040,U-0126mTORinhibitorsTemsirolimus,RAD001IIIIIIATPSOS第30頁/共48頁Panitumumab:

ProposedMechanismofAction第31頁/共48頁第32頁/共48頁Herceptin的抗腫瘤機制①抑制Her2與Her1、Her3或Her4形成異質(zhì)二聚體,減弱細胞生長信號的傳遞;②介導(dǎo)Her2受體的內(nèi)吞降解以減少其細胞表面密度,抑制腫瘤的進一步生長;③下調(diào)細胞表面的Her2蛋白、減少VEGF的產(chǎn)生;④通過誘導(dǎo)p27和p130蛋白,大量減少S期細胞數(shù)目;⑤通過介導(dǎo)對過度表達Her2腫瘤細胞的ADCC和CDC抑制腫瘤生長。第33頁/共48頁小結(jié)與展望第34頁/共48頁MonoclonalAntibodies的作用機制(1)利用抗體的靶向性將細胞毒性物質(zhì)導(dǎo)向靶部位，直接殺傷腫瘤細胞。(2)依賴抗體的細胞毒作用(ADCC)。(3)依賴補體的細胞毒作用(CDC)。當(dāng)抗原-抗體形成復(fù)合物時，激活補體的級聯(lián)反應(yīng)，最后形成攻膜復(fù)合物，使細胞裂解。第35頁/共48頁(4)改變信號通路。大部分腫瘤細胞過表達生長因子受體,靶向膜上EGFR抗體通過阻斷受體與配基的相互作用有效地抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。(5)免疫調(diào)變機制?？笴TLA-4抗體消除對CTLA-4的抑制作用。(6)抑制腫瘤血管形成。第36頁/共48頁NewestmAbsAreFullyHumanMatuzumabPanitumumab100%mouseCetuximabChimeric:34%mouse100%humanHumanized:10%mouseDevelopmentsinHybridomaTechnology第37頁/共48頁酪氨酸激酶抑制劑

(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)TK是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，在細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位,調(diào)節(jié)著細胞體內(nèi)生長、分化、死亡等一系列生理、生化過程。超過50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有酪氨酸激酶活性,它們的異常表達將導(dǎo)致細胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂,進而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。TK的異常表達還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移,腫瘤新生血管的生成,腫瘤的化療抗性密切相關(guān)。第38頁/共48頁TKI的抗腫瘤作用機制抑制腫瘤細胞的損傷修復(fù)。使細胞分裂阻滯在G1期。誘導(dǎo)和維持細胞凋亡。通過下調(diào)腫瘤細胞的VEGF以及抑制EGFR/HER1，抗新生血管形成。第39頁/共48頁各種靶向治療藥物在中國的上市時間羅氏諾華阿斯利康默克拜爾■ 輝瑞200020012002200320042005200620072008美羅華MabThera赫賽汀Herceptin格列衛(wèi)Glivec易瑞沙Iressa多吉美Sorafinib愛必妥Erbitux特羅凱Tarceva索坦Sunitib第40頁/共48頁分子靶向治療存在的問題分子靶向治療還有待完善第41頁/共48頁VEGFFamilyandItsReceptorsVEGFR-3(Flt-4)VEGFR-2(Flk-1/KDR)VEGFR-1(Flt-1)Angiogenesis(RTK)Angiogenesis,lymphangiogenesis(RTK)Lymphangiogenesis(RTK)PIGFVEGF-AVEGF-BVEGF-CVEGF-D00000NRP-1(Neuropilin)Unclear,but

likelyinvolvedintumorgrowth(non-RTK)第42頁/