抗腫瘤藥2010的課件資料

抗腫瘤藥2010的課件資料第1頁/共107頁第一節(jié)抗腫瘤藥物藥學基礎(chǔ)第2頁/共107頁腫瘤是人體中正在發(fā)育或成熟的正常細胞在某些不良因素的長期作用下，某部分細胞群表現(xiàn)出的失去控制的異常增殖。腫瘤細胞與正常細胞不同，不按正常細胞的新陳代謝規(guī)律生長，變得不受約束和控制，不會正常死亡，呈現(xiàn)異常的形態(tài)、功能和代謝，破壞正常組織器官的結(jié)構(gòu)并影響其功能。第3頁/共107頁腫瘤分為良性和惡性兩類。良性腫瘤瘤體多呈球形、結(jié)節(jié)狀，周圍常形成包膜，因此與正常組織分界明顯，手術(shù)時容易切除干凈，摘除不轉(zhuǎn)移，很少有復發(fā)。惡性腫瘤多為侵襲性生長，生長較快，邊界不清，常無包膜。一般向周圍正常組織浸潤蔓延，甚至擴散轉(zhuǎn)移到其他器官組織，治療不及時，常易復發(fā)，造成對人體或生命極大的威脅。根據(jù)惡性腫瘤的細胞類型，分為癌和肉瘤兩大類。第4頁/共107頁“細胞周期”也稱“細胞分裂周期”，是指一個細胞經(jīng)生長、分裂而增殖成兩個細胞所經(jīng)歷的全過程，通?？煞譃槿舾呻A段：①G1期（DNA合成前期），細胞完成必要的生長和物質(zhì)準備。②S期（DNA合成期），細胞完成其遺傳物質(zhì)——染色體DNA的復制。③G2期（DNA合成后期），細胞進行必要的檢查及修復，以保證DNA復制的準確性。④M期（分裂期），細胞完成遺傳物質(zhì)到子細胞中的均等分配，并使細胞一分為二。⑤G0期（非增殖期的），細胞有潛在的增殖能力，但暫不分裂。第5頁/共107頁微管蛋白的結(jié)構(gòu)以細胞核為中心向外放射狀排列的微管纖維第6頁/共107頁抗腫瘤藥物根據(jù)增殖周期中細胞對藥物的敏感性，可分為兩大類：周期非特異性藥物主要能抑制或殺滅增殖周期各期的細胞，甚至包括G0期的藥物周期特異性藥物僅對增殖周期中某一期作用較強。第7頁/共107頁根據(jù)化學治療藥物不同的作用機制與結(jié)構(gòu)，將其分為：生物烷化劑金屬鉑配合物抗代謝藥物抗生素類和植物藥物第8頁/共107頁第9頁/共107頁第二節(jié)生物烷化劑第10頁/共107頁生物烷化劑（Bioalkylatingagents）——是抗腫瘤藥物中使用最早，也是非常重要的一類藥物。這類藥物在體內(nèi)能形成親電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團的化合物，進一步與生物大分子（主要是DNA，也可以是RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。第11頁/共107頁生物烷化劑為周期非特異性藥物，這類藥物為細胞毒類藥物，不僅作用于增生活躍的腫瘤細胞，對其他增生較快的正常細胞，如骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發(fā)細胞和生殖細胞同樣有抑制作用，因而會產(chǎn)生許多嚴重的副反應，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等第12頁/共107頁按化學結(jié)構(gòu)，生物烷化劑可分為氮芥類、亞乙基亞胺類、磺酸酯類及多元醇類、亞硝酸脲類、三氮烯咪唑類、肼類等等第13頁/共107頁一、氮芥類藥物氮芥類是β-氯乙胺類化合物的總稱。硫芥

氮芥類藥物結(jié)構(gòu)通式

載體部分烷基化部分（功能基）第14頁/共107頁載體部分：——改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動力學的性質(zhì)，也會影響藥物的選擇性、抗腫瘤活性及毒性（二）分類脂肪氮芥：鹽酸氮芥、氧氮芥芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法倫、氮甲雜環(huán)氮芥：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺第15頁/共107頁（三）作用機理1、脂肪氮芥SN2親核取代反應N的堿性強,這類藥物是強烷化劑，作用強，但選擇性也差乙撐亞胺離子第16頁/共107頁2、芳香氮芥SN1親核取代反應

氮原子的堿性較弱，烷基化能力較低，所以抗腫瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低

第17頁/共107頁鹽酸氮芥(Chlormethine)（1）性質(zhì)A.為白色粉末，有吸濕性，對皮膚、粘膜有腐蝕性N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽B.本品在水溶液中不穩(wěn)定，在堿性水溶液中易水解失活第18頁/共107頁本品做成注射劑使用，pH必須保持在3.0~5.0（2）缺點只對淋巴瘤有效，且毒性大，不能口服（3）結(jié)構(gòu)修飾

減少N原子上的電子云密度，降低活性來提高其選擇性，減少毒性2、氧氮芥氧氮芥可還原成氮芥毒性降低，烷基化能力降低，抗瘤活性降低第19頁/共107頁3、芳香氮芥羧基與苯相差3個碳為最好苯丁酸氮芥（Chlorambucil）對淋巴細胞白血病，卵巢癌有療效第20頁/共107頁美法侖(Melphalan,溶肉瘤素。4、氨基酸氮芥

提高藥物在腫瘤部位的濃度和親和性，從而提高藥物的療效第21頁/共107頁5、氮甲(Formylmerphalan)在稀鹽酸中加茚三酮試劑加熱后顯紅色遇光變紅，在堿性水溶液中易水解第22頁/共107頁6、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)（1）性質(zhì)A.本品含有一個結(jié)晶水時為白色結(jié)晶，失去結(jié)晶水后即液化B.可溶于水，其水溶液在pH4.0=6.0時，磷酰氨基不穩(wěn)定，加熱時更易分解，故制成粉針劑第23頁/共107頁（2）是前體藥物，其毒性比其他氮芥類小A.分子中氮芥基連在吸電子的磷酰基上，降低了氮原子的親核性，在體外幾乎無抗腫瘤活性B.進入體內(nèi)后，在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無毒的4-酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物，在腫瘤組織中的代謝產(chǎn)物是丙烯醛、磷酰氮芥，都是較強的烷化劑，所以對正常組織影響小，毒性比其它氮芥藥物?。?）臨床用途

在臨床上普遍使用，主要用于急性淋巴瘤，急性淋巴細胞白血病，多發(fā)性骨髓癌、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等治療第24頁/共107頁環(huán)磷酰胺的體內(nèi)代謝過程

第25頁/共107頁（4）合成(P211)（5）類似物異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)——前體藥物毒性小于環(huán)磷酰胺第26頁/共107頁合成路線采用二乙醇胺為原料，在無水吡啶中，用過量的三氯氧磷同時進行氯化和磷酰化，直接轉(zhuǎn)化為氮芥磷酰二氯，然后在二氯乙烷中與3-氨基丙醇縮合即得。本品的無水物為油狀物，當溶劑濃縮后，須加一定數(shù)量的蒸餾水，使生成的水合物易于結(jié)晶析出，雜質(zhì)存留母液中。第27頁/共107頁Ⅱ、乙撐亞胺類（一）設計依據(jù)

在脂肪氮芥的生物轉(zhuǎn)化過程中是通過乙撐亞胺活性中間體發(fā)揮作用的。為降低反應性，N上用強的吸電子基團（二）代表物塞替派(Thiotepa)第28頁/共107頁1、結(jié)構(gòu)特點分子中含有體積較大的硫代磷?；?，脂溶性大，對酸不穩(wěn)定，不能口服，須通過靜脈注射給藥2、本品是前體藥物3、臨床用途

主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治療膀胱癌的首選藥物，可直接注射入膀胱第29頁/共107頁III、磺酸酯及多元醇類（一）百消安(Busulfan)——分子中含有磺酸酯基

本品在堿性條件下水解成丁二醇，再脫水生成乙醚樣特臭的四氫呋喃第30頁/共107頁

本品是雙功能（兩側(cè)）烷化劑，具有很強的烷化性質(zhì)，由于磺酸酯基是較好的離去基團，使C-O鍵斷裂可和DNA中的N發(fā)生分子內(nèi)交聯(lián)，也可與蛋白質(zhì)或氨基酸的-SH反應，從而使腫瘤細胞死亡1、作用機理2、臨床用途

主要用于治療慢性粒細胞白血病，不良反應為消化道反應及骨髓抑制第31頁/共107頁鹵代多元醇

必需在機體內(nèi)脫HX，轉(zhuǎn)化成活性很強的環(huán)氧化物之后再起作用二溴衛(wèi)矛醇(Mitolactol)二溴甘露醇(Mitobronitol)——主要用于治療慢性粒細胞型白血病第32頁/共107頁IV、亞硝基脲類結(jié)構(gòu)特點：具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)卡莫司汀(Carmustine)

本品是無色或微黃色結(jié)晶，不溶于水，在酸性或堿性溶液中相當不穩(wěn)定，分解可放出N2和CO2第33頁/共107頁（二）臨床用途

結(jié)構(gòu)中的β-氯乙基具有較強的親酯性，易通過血腦屏障進入腦脊液中，主要適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其它中樞性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等，其副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制（一）作用機理由于N-亞硝基的存在，使氮原子與鄰近羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定，在生理pH值環(huán)境下分解，生成親核性試劑與DNA組分發(fā)生烷基化，達到治療作用第34頁/共107頁V、甲基化劑類藥物三氮烯咪唑類藥物達卡巴嗪本品為類白色、微黃色或略帶微紅色的疏松塊狀物或粉末，遇光或熱易變化，在水中不穩(wěn)定，放置后溶液變淺紅色。

第35頁/共107頁肼類丙卡巴肼常用其鹽酸鹽，為白色結(jié)晶性粉末。在水中易溶，在乙醇中略溶。

熔點218～226℃(分解)。

第36頁/共107頁六、金屬鉑配合物

順鉑卡鉑奧沙利鉑1971年進入Ⅰ期臨床試驗。1978年批準順鉑為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物?，F(xiàn)在，順鉑是全球三大廣泛應用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷售額為5億美圓。第37頁/共107頁.本品在室溫條件下，對光和空氣比較穩(wěn)定，可長期貯存，但加熱至170℃時轉(zhuǎn)化為反式，繼續(xù)加熱至270℃，熔融分解生成金屬鉑.本品水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物，進一步水解生成無抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物，但低聚物和水合物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，可迅速完全轉(zhuǎn)化為順鉑，所以，臨床用藥是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉，通過靜脈注射給藥第38頁/共107頁2、作用機制

這類藥物是使腫瘤細胞DNA復制停止，阻礙細胞的的分裂。進入體內(nèi)后，順鉑可擴散通過帶電的細胞膜，在Cl-濃度較高的條件下較穩(wěn)定，進入細胞后，由于細胞Cl-濃度低，水解后呈羥基化物，該化合物比較活潑，與DNA的兩個鳥嘌呤堿基N7絡合呈五員環(huán)，破壞了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，進而喪失復制能力3、臨床用途

用于治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴癌和白血病等，已被公認為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物，但伴有嚴重的腎毒性第39頁/共107頁構(gòu)效關(guān)系雙齒配體代替單齒配體，活性增加中性絡合物比離子型絡合物活性高(環(huán))伯胺取代氨，可以增加治療指數(shù)取代配體要有足夠快的水解速度中心離子通常采用dsp2(四邊形),d2sp3(八面體)雜化形式活性高第40頁/共107頁第三節(jié)抗代謝藥物第41頁/共107頁一、作用機制

通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途徑，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞的死亡。二、藥物的設計原理

抗代謝藥物大多數(shù)是利用生物電子等排原理將代謝物的結(jié)構(gòu)作細微的改變得到。以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH。第42頁/共107頁三、分類嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物Ⅰ、嘧啶拮抗物（一）氟尿嘧啶(5-FU)(Fluorouracil)5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮——尿嘧啶衍生物第43頁/共107頁1、性質(zhì)（1）本品為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，可溶于稀鹽酸或氫氧化鈉溶液（2）在空氣和水溶液中穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液、強堿中不穩(wěn)定，分別生成6-磺酸基尿嘧啶和開環(huán)產(chǎn)物（3）結(jié)構(gòu)中含有稀鍵，遇Br2液發(fā)生加成，Br2的紅色消失2、作用機制

本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制劑，該酶被抑制使胸腺嘧啶脫氧核苷酸(TDRP)合成失敗，從而抑制DNA的合成，導致腫瘤細胞死亡第44頁/共107頁3、臨床用途

本品是廣譜抗腫瘤藥，是治療實體腫瘤的首選藥物。對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效，但可引起嚴重的消化道反應和骨髓抑制等副作用4、合成第45頁/共107頁氟尿嘧啶的合成是用氯乙酸乙酯在乙酰胺中與無水氟化鉀作用進行氟化，得到氟乙酸乙酯，然后與甲酸乙酯縮合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽，再與甲基異脲縮合成環(huán)，稀鹽酸水解即得本品。第46頁/共107頁5-FU的前體藥物5、結(jié)構(gòu)類似物第47頁/共107頁

（二）鹽酸阿糖胞苷(CytarabineHydrochloride)結(jié)構(gòu)特點：

含有嘧啶酮結(jié)構(gòu)和阿拉伯呋喃糖的結(jié)構(gòu)，易水解失效——胞嘧啶衍生物第48頁/共107頁1、作用機制

本品在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)，通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細胞的生長。2、臨床用途用于治療急性粒細胞白血病和抗病毒的作用3、給藥方式——靜脈連續(xù)滴注給藥

該藥會迅速被肝的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷第49頁/共107頁Ⅱ、嘌呤類拮抗劑（一）巰嘌呤(Mercaptopurine)(6-MP)1、作用機制

在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘?-巰代次黃嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脫氫酶，從而抑制DNA和RNA的合成。第50頁/共107頁2、臨床用途主要用于各種急性白血病的治療3、結(jié)構(gòu)改造水溶性好，選擇性高水溶性差

后者被腫瘤細胞中巰基化合物和酸性介質(zhì)選擇性分解釋放出6-MP第51頁/共107頁（二）巰鳥嘌呤(Thioguanine,6-TG)（三）噴司他汀(Pentostatin)(P225)抑制腺苷酸脫氨酶(ADA)第52頁/共107頁Ⅲ、葉酸拮抗物甲氨喋呤(Methotrexate)谷氨酸酰胺鍵蝶啶環(huán)第53頁/共107頁1、性質(zhì)（1）本品為橙黃色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，易溶于稀堿溶液，溶于稀鹽酸，是酸堿兩性化合物（2）在強酸溶液中不穩(wěn)定，酰胺鍵會水解，生成谷氨酸和蝶呤酸而失活2、作用機制本品是葉酸的拮抗劑，通過不可逆地和二氫葉酸還原酶結(jié)合來抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，影響輔酶F的生成，進而抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細胞的生長第54頁/共107頁3、臨床用途主要用于急性白血病和絨毛上皮癌的治療4、解毒方法——亞葉酸鈣第55頁/共107頁第四節(jié)抗腫瘤抗生素第56頁/共107頁一、肽類抗生素第57頁/共107頁作用于TopoII的抗腫瘤藥物

放線菌素D第58頁/共107頁放線菌是微生物中的一類，既不像細菌，又不像真菌，因其生長具輻射狀，才得了這么個名字。這類菌中的大多數(shù)為我們?nèi)祟惖慕】盗⑾铝瞬恍嗟墓?。從它們中制成了許多的抗菌素，如頭孢拉定（左）、鏈霉素（右）、金霉素、土霉素、慶大霉素、春雷霉素等。第59頁/共107頁博來霉素類第60頁/共107頁二、蒽醌類抗生素第61頁/共107頁表柔比星佐柔比星第62頁/共107頁

阿柔比星第63頁/共107頁第64頁/共107頁

米托蒽醌第65頁/共107頁第五節(jié)植物抗腫瘤藥物及其衍生物第66頁/共107頁一、喜樹堿類藥物第67頁/共107頁別名：旱蓮，屬藍果樹科性狀：落葉大喬木，高達25米，樹冠倒卵形，主桿聳立，姿態(tài)雄偉。樹皮淡褐色，光滑；枝多向平展，幼時綠色，具突起黃灰色皮孔。葉長橢圓狀卵形，下面疏生短絨毛，羽狀脈弧曲狀，葉柄常紅色?；▎涡酝辏苹斏?，常排列成頭狀花序，7-8月開淡綠色花，痩果長三菱形有狹翅，11月成熟、褐色。第68頁/共107頁1、性質(zhì)（1）本品為黃色柱狀結(jié)晶，不溶于水，具有酚羥基而溶于堿性水溶液中，有黃色熒光（2）分子中兩個氮原子堿性都弱，不能與酸成穩(wěn)定的鹽2、臨床用途

用于消化道腫瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等的治療，毒性小于喜樹堿3、結(jié)構(gòu)衍生物第69頁/共107頁伊立替康(Irinotecan,CPT-11)

分子中引入堿性的哌嗪結(jié)構(gòu)，可和鹽酸成鹽，增加了藥物的水溶性，對結(jié)腸癌、胸癌、小細胞肺癌和白血病有顯著療效，但有使中性粒細胞減少和腹瀉的副作用拓撲替康(Topotecan)

分子中引入二甲氨甲基，水溶性增大，是半合成水溶性喜樹堿衍生物，主要用于轉(zhuǎn)移性卵巢癌的治療第70頁/共107頁4、作用機制

喜樹堿類藥物是TopoⅠ抑制劑，其抗癌機制并非由于抑制該酶的催化活性，而是通過阻斷酶與DNA反應的最后一步，即單鏈或雙鏈DNA在切口部位的重新結(jié)合，從而導致DNA斷裂和細胞死亡第71頁/共107頁鬼臼毒4`-脫甲氧基表鬼臼毒素二、鬼臼毒類藥物第72頁/共107頁ID396科中文名鬼臼科科拉丁名Podophyllaceae種中文名桃兒七（鬼臼）種拉丁名Sinopodophyllumemodi(Wall.)Ying產(chǎn)地無生境無分布分布于中國—喜馬拉雅。第73頁/共107頁第74頁/共107頁三、長春堿類藥物

第75頁/共107頁長春花，又名日日春、天天開等。夾竹桃科，常綠直立亞灌木。株高30-60厘米，葉對生，長橢圓形，深綠具光譯?；ㄒ干?，花冠高腳碟狀，裂片5，呈輪狀排列，花徑3-4厘米，白色、粉紅色或紫紅色。

第76頁/共107頁長春瑞濱第77頁/共107頁長春堿類藥物的作用機制

與微管蛋白結(jié)合阻止微管蛋白雙微體聚合成為微管；又可誘導微管的解聚，使紡錘體不能形成，細胞停止于分裂中期，從而阻止腫瘤細胞分裂繁殖第78頁/共107頁四、紫杉烷類藥物第79頁/共107頁（一）紫杉醇(Paclitaxel)1、結(jié)構(gòu)特點具有紫杉烷骨架的二萜類化合物2、使用缺陷（1）水溶性差，難制成制劑，生物利用度低（2）含量低，來源受到限制3、臨床用途用于卵巢癌和乳腺癌的治療第80頁/共107頁（二）紫杉特爾(Taxotere)半合成的藥物，水溶性比紫杉醇好，活性高于紫杉醇（三）紫杉烷類藥物的作用機制

通過誘導和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成微管的解聚，使細胞在有絲分裂時不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制了細胞的分裂和增殖，導致細胞的死亡第81頁/共107頁TaxusChinensis(Piger)Rehd.紅豆杉科Taxaceae常綠小喬木，高5-15m。樹皮紅褐色，長條裂。種子扁卵圓形或倒卵圓形，杯狀假種皮紅色。中國特有種。分布于甘肅、陜西、四川、貴州、云南、湖北、湖南、廣西、安徽，生于海拔1000-1200m處的山地。第82頁/共107頁紫杉醇的價格曾經(jīng)一度每公斤高達上千萬美元。直到現(xiàn)在，目前國際市場上，每公斤紫杉醇仍達幾十萬美元。在如此暴利的驅(qū)使下，一些不法分子通過各種途徑非法進入林區(qū)，偷采盜剝，非法運輸、收購、加工紅豆杉樹皮和枝葉甚至大型樹根。有資料顯示，自20世紀90年代初開始的10年間，云南的紅豆杉資源幾乎消耗了80%。紫杉醇的發(fā)現(xiàn)，使已瀕臨消失的紅豆杉更加危在旦夕。第83頁/共107頁自冰川紀以來，紅豆杉這種古老的樹種就已生存于滇西，它木質(zhì)堅硬，生長緩慢，從種子落地到長成大樹，需100-250年的時間。若干年來，從來沒有人去打擾它們寧靜的生活，因為這種樹對當?shù)厝藖碚f沒有用，最多只能做塊砧板。七八年前，有人送給張春山一段紅豆杉樹干做砧板，老張用鋸子斧子都沒有把它劈開，只好讓它一直躺在柴禾堆里。

1971年，美國的兩位化學家成功地從紅豆杉的樹干中分離出一種物質(zhì)，起名紫杉醇，并發(fā)布了它的化學結(jié)構(gòu)。1982年，紫杉醇在臨床實驗中被驗證為對卵巢癌、睪丸胚胎癌、乳腺癌等癌癥具有特效,且毒副作用遠遠小于當時發(fā)現(xiàn)的其他抗癌物質(zhì)。研究結(jié)果披露后轟動一時，被譽為數(shù)十年來在這一領(lǐng)域的最重要發(fā)現(xiàn)。第84頁/共107頁第85頁/共107頁紫杉醇的研發(fā)者，美國的施貴寶公司早在1993年開始關(guān)注這個問題，1994年，該公司研發(fā)出一種新的工藝技術(shù)，成功地利用紫杉樹的細枝、葉等可再生材料，提取初級原料，再人工半合成生產(chǎn)紫杉醇。該生產(chǎn)方法在當時很好地解決了獲得了資源保護與醫(yī)學需要之間的矛盾。

第86頁/共107頁1、烷化劑類抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)類型不包括A．氮芥類B．亞乙基亞胺類C．亞硝基脲類D．磺酸酯類E．硝基咪唑類第87頁/共107頁2、環(huán)磷酰胺的毒性較小的原因是A.在正常組織中，經(jīng)酶代謝生成無毒的代謝物B．烷化作用強，使用劑量小C．在體內(nèi)的代謝速度很快D．在腫瘤組織中的代謝速度快E．抗瘤譜廣第88頁/共107頁3、阿霉素的主要臨床用途為A．抗菌B.抗腫瘤C．抗真菌D．抗病毒E．抗結(jié)核4、抗腫瘤藥物卡莫司汀屬于A．亞硝基脲類烷化劑B．氮芥類烷化劑C．嘧啶類抗代謝物D．嘌呤類抗代謝物E．葉酸類抗代謝物第89頁/共107頁5、環(huán)磷酰胺體外沒有活性，在體內(nèi)經(jīng)代謝而活化。在腫瘤組織中所生成的具有烷化作用的代謝產(chǎn)物是A．4-羥基環(huán)磷酰胺B．4-酮基環(huán)磷酰胺C．羧基磷酰胺D．醛基磷酰胺E.磷酰氮芥、丙烯醛第90頁/共107頁6、下列藥物中，哪個藥物為天然的抗腫瘤藥物A．紫杉特爾B．伊立替康C．多柔比星D．長春瑞濱7、下列哪個藥物不是抗代謝藥物A．鹽酸阿糖胞苷B．甲氨蝶呤C．氟尿嘧啶D.卡莫司汀E．巰嘌呤第91頁/共107頁8、下列哪個藥物是通過誘導和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成微管的解聚而產(chǎn)生抗腫瘤活性的A．鹽酸多柔比星B.紫杉醇C．伊立替康D．鬼臼毒素E．長春瑞濱第92頁/共107頁9、下列哪些說法是正確的A．抗代謝藥物是最早用于臨床的抗腫瘤藥物B．芳香氮芥比脂肪氮芥的毒性小C．氮甲屬于烷化劑類抗腫瘤藥物D．順鉑的水溶液不穩(wěn)定，會發(fā)生水解和聚合E．喜樹堿類藥物是唯一一類作用于DNA拓撲異構(gòu)酶的抗腫瘤藥物第93頁/共107頁10、為什么環(huán)磷酰胺的毒性比其它氮芥類抗腫瘤藥物的毒性小?11、抗代謝抗腫瘤藥物是如何設計出來的?試舉一例藥物說明。12、為什么氟尿嘧啶是一個有效的抗腫瘤藥物?13、氮芥類抗腫瘤藥物是如何發(fā)展而來的?其結(jié)構(gòu)是由哪兩部分組成的?并簡述各部分的主要作用。第94頁/共107頁14、生物烷化劑(Bioalkylatingagents)也稱烷化劑，屬于細胞毒類藥物，在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團的化合物，進而與生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶類)中含有豐富電子的基團(如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等)進行親電反應和共價結(jié)合，使生物大分子喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。生物烷化劑是抗腫瘤藥物中使用最早、也是非常重要的一類藥物。第95頁/共107頁15、抗代謝藥物(Antimetabolicagents)一類重要的抗腫瘤藥物，通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷合成途徑，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡。第96頁/共107頁16、生物電子等排體：具有相似的物理及化學性質(zhì)的基團或分子會產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的或相反的生物活性。分子或基團的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子的形狀或大小相似時，都可以認為是生物電子等排體。第97頁/共107頁17、DNA拓撲異構(gòu)酶(DNAtopoisomerase)是調(diào)節(jié)DNA空間構(gòu)型的動態(tài)變化的關(guān)鍵性核酶，該酶主要包括兩種TopoI、TopoⅡI類型。以TopoI、TopoⅡ為靶分子設計各種酶抑制劑，使其成為抗腫瘤藥物已成為腫瘤化療的新熱點。例如喜樹堿及其衍生物伊立替康等是目前唯一一類作用于TopoI的抗腫瘤藥物，鬼臼毒素衍生物托泊苷和鬼臼噻吩苷通過作用于TopoⅡ而產(chǎn)生抗腫瘤活性。第98頁/共107頁18、潛效化(Latentiation)就是將具有生物活性而毒性較大的化合物，利用化學方法把結(jié)構(gòu)作適當改造，變?yōu)轶w外活性小或無活性的化合物，進入體內(nèi)后，通過特殊酶的作用使其產(chǎn)生活性作用，從而達到提高選擇性、增強療效、降低毒性的目的。潛效化是前藥的同義詞。第99頁/共107頁10、環(huán)磷酰胺是利用潛效化原理設計出來的藥物。由于氮原子上連有吸電子的磷?；?，降低了氮原子的親核性，因此在體外對腫瘤細胞無效。進入體內(nèi)后，由于正常組織和腫瘤組織中所含的酶的不同，導致代謝產(chǎn)物不同。在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無毒的4-酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物，而腫瘤組織中缺乏正常組織所具有的酶，代謝途徑不同，經(jīng)非酶促反應B一消除(逆Michael加成反應