放射修飾效應(yīng)

放射修飾效應(yīng)第1頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五我最棒第2頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五放射修飾效應(yīng)

生物物理修飾效應(yīng)

劑量率效應(yīng)高LET射線或重粒子修飾時間、劑量、分次的修飾化學(xué)修飾效應(yīng)

放射增敏劑放射防護劑第3頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五一、生物物理修飾效應(yīng)（一）劑量率效應(yīng)劑量率分類：

X或γ射線的劑量率是決定一個特定的吸收劑量的生物學(xué)后果的主要因素之一。劑量率分4類：

(1)非常低的劑量率：照射長達幾周、幾月，甚至幾年，主要用于放射生物實驗研究；（建筑材料）第4頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

(2)低劑量率：

10-3~10-10Gy／min或0.1～1Gy/h的劑量率范圍，常用于組織間或腔內(nèi)照射，照射持續(xù)幾個小時或幾天；（125I：2.25、3.75、4.50cGy/Hour)第5頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

(3)高劑量率：1～10Gy／min的劑量率范圍，是目前一般放療外照射所用的劑量率；

192銥;直加:300~700cGy/Min）（4）超高劑量率：109～1012Gy／min的劑量率范圍，用μs或ns計算脈沖的照射，主要用于放射生物實驗研究；第6頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五劑量率效應(yīng)：生物效應(yīng)：一般是指放射治療外照射所用的劑量率的范圍內(nèi)發(fā)生的效應(yīng)。在低LET射線放射治療中，劑量率效應(yīng)是決定某一特定劑量所產(chǎn)生一系列生物學(xué)反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一。

劑量率效應(yīng)：隨著劑量率的降低和照射時間的延長，通常某一特定劑量的生物效應(yīng)將會降低。因此劑量率效應(yīng)出現(xiàn)對治療不利的局面。第7頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五劑量率效應(yīng)的解釋：典型的劑量率效應(yīng)是在長時間

的照射期間會出現(xiàn)SLDR（SDBR）；曲線A是X射線一次照射的存活線，曲線F是當(dāng)每個劑量都以多分次的小劑量D照射而獲得的，而兩次小劑量的間隔時間足以讓亞致死損傷修復(fù)，多分次小劑量基本接近于連續(xù)照射。

第8頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五第9頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五劑量率效應(yīng)隨著劑量率的降低，存活曲線越來越平坦，外推數(shù)趨向1，即存活曲線直線部分下降坡度變得較平，平均致死劑量變大。因此，劑量率效應(yīng)實際上導(dǎo)致了一個對治療不利的后果。劑量率效應(yīng)實際上主要是由于延長照射，在照射過程中發(fā)生亞致死損傷修復(fù)的結(jié)果。不同類型細胞的劑量率效應(yīng)有很大的區(qū)別，這反映了細胞的亞致死損傷修復(fù)的能力。劑量率效應(yīng)主要發(fā)生在0.01～1Gy/min的劑量率范圍，高于或低于這個范圍，已基本不存在劑量率效應(yīng)。第10頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五反向劑量率效應(yīng)

(theinversedoserateeffect)

與劑量率效應(yīng)不同，反向劑量率效應(yīng)是指當(dāng)劑量率降低時細胞殺滅反而增高現(xiàn)象。如圖示，S3HeLa細胞系照射的劑量率從1.54Gy／h降至0.37Gy／h，提高了殺滅細胞的效應(yīng)，因此這一低劑量率幾乎與一次急性照射的效應(yīng)一樣有效。

第11頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五反向劑量率效應(yīng)劑量率降低時，可殺滅更多的細胞。劑量率從1.54Gy／h降至0.37Gy／h提高了殺滅細胞的效應(yīng)。1.54Gy/h0.37Gy/h第12頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五反向劑量率效應(yīng)在1.54Gy／h的劑量率照射后，細胞被“凍結(jié)”于細胞周期的不同時相而不前進。當(dāng)劑量率降低至0.37Gy／h時，細細胞進入并被阻滯于放敏感的細胞周期G2期。因此，持續(xù)低劑量率照射時，一個原來非同步化的細胞群體變成了一個G2期的群體。第13頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五一句話小結(jié)：劑量率效應(yīng)隨著劑量率降低，照射時間延長，生物效應(yīng)降低，對治療不利，但也有例外。第14頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五第15頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五一、生物物理修飾效應(yīng)（二）高LET射線或重離子修飾

LET（1inearenergytransfer，傳能線密度）

單位長度上的能量轉(zhuǎn)換低LET射線：LET值<10keV／μm，包括X線、γ線及β線等，如γ線的LET值為0.3keV／μm。高LET射線:LET值>100keV／μm，包括中子、質(zhì)子、α粒子、碳離子等，α粒子的LET值為100keV／μm。第16頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五原子:帶正電的原子核+帶負電的核外電子構(gòu)成;是個空心球體原子核:帶正電荷的質(zhì)子+不帶電荷的中子構(gòu)成，質(zhì)子數(shù)=電子數(shù)，原子的質(zhì)量:中子的個數(shù)+質(zhì)子的個數(shù)第17頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五第18頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五第19頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五1、相對生物效應(yīng)

(RBE，relativebiologicaleffectiveness)

即使照射劑量相等，不同性質(zhì)射線所產(chǎn)生的生物效應(yīng)并不完全相同。為了比較不同射線的這一特性，提出了相對生物效應(yīng)的概念。相對生物效應(yīng)：產(chǎn)生相同生物效應(yīng)所需的250KV-X線劑量與所試驗射線的劑量之此，即：相對生物效應(yīng)=產(chǎn)生某一生物效應(yīng)所需要250KV-X

線的劑量/產(chǎn)生相同生物效應(yīng)所需試驗射線的劑量第20頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五2、氧增強比(OER，oxygenenhancementratio)

氧在細胞對電離輻射的效應(yīng)過程中起到非常重要的作用。人們把氧在放射線和生物體之間相互作用中所起的作用，稱為氧效應(yīng)。為了定量地評價氧效應(yīng)，提出了氧增強比的概念，即在乏氧及空氣情況下達到相等生物效應(yīng)所需的照射劑量之比，稱為氧增強比，通常用其來衡量不同射線氧效應(yīng)的大小。

第21頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

LET與相對生物效應(yīng)、氧增強比的關(guān)系

T1腎細胞在低LET（X線、γ線），

OER在2.5~3.0之間；隨著LET↑，開始時OER

下降得較慢，而到LET超過約60keV／μm時，OER

迅速下降，在LET升至200keV／μm時OER為1；隨著LET↑，RBE開始緩慢上升，當(dāng)達到約60keV／μm時，RBE迅速上升第22頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（二）高LET射線或重離子修飾

高LET射線劑量分布物理學(xué)特點：具有Bragg峰峰以外及皮膚入射處劑量很小峰的位置及體積可以調(diào)節(jié)橫向散射小第23頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五1915年諾貝爾獎第24頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五第25頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五第26頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（二）高LET射線或重粒子修飾

高LET射線生物學(xué)特點：相對生物效應(yīng)(RBE)高；致死性損傷（SLD）比潛在損傷（PLD）及亞致死損傷（SLD）高，損傷修復(fù)差；高LET射線照射后的細胞存活曲線比低LET射線照射后細胞存活曲線陡，且肩區(qū)??；氧增強比(OER)小；對細胞周期的放射敏感性依賴小；

第27頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五高LET射線相對生物效應(yīng)較高，加上劑量分布上的優(yōu)勢，特別是峰區(qū)的RBE高于坪區(qū)，使得高LET射線的優(yōu)勢較低LET射線更加突出。不同高LET射線或重離子的物理學(xué)及生物學(xué)特點不一：中子：具有較高生物學(xué)特性而無Bragg峰；質(zhì)子：劑量分布優(yōu)勢大而無生物學(xué)優(yōu)勢；負介子、碳、氖：具有上述物理學(xué)分布和生物學(xué)兩大優(yōu)勢；

第28頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五第29頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五高LET射線或重離子

臨床應(yīng)用前景第30頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五快中子治療臨床應(yīng)用快中子曾是研究最深入、臨床經(jīng)驗積累較多與X線、γ線相比，快中子有以下幾個方面的放射生物學(xué)特性的優(yōu)勢：①快中子的OER低；②快中子照射后沒有或很少亞致死損傷修復(fù)，細胞存活曲線肩區(qū)??；③快中子照射后沒有潛在致死損傷修復(fù)；④快中于對細胞增殖周期不同時期細胞的放射敏感性差別影響較小。第31頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五經(jīng)過對快中子放射生物學(xué)的進一步研究，特別是一些臨床研究的結(jié)果，目前對快中子的適應(yīng)證及無效病種已有較清楚認識：

療效最好：腮腺惡性腫瘤，

其次：前列腺癌C及D期、軟組織瘤、骨肉瘤、局部晚期頭頸部癌、直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)、副鼻竇腺樣囊性上皮癌、黑色素瘤╳第32頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五快中子的臨床前景

由于快中子有良好的生物學(xué)特性，而無明顯的物理學(xué)優(yōu)勢，因此對腫瘤組織和正常組織均造成嚴重損傷，因此現(xiàn)在基本放棄了快中子的臨床使用?！恋?3頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

質(zhì)子治療臨床應(yīng)用第34頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五RobertWilson(1914-2000)

Fermi國家加速器實驗室

第一任負責(zé)人使用質(zhì)子用于醫(yī)療治療的想法始于1946年RobertWilson在伯克利的研究。R.R.Wilson,Radiologicaluseoffastprotons,Radiology47(1946)487第35頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

質(zhì)子治療臨床應(yīng)用

由于具有良好的物理特性，因此對腫瘤的損傷大，而對正常組織的損傷較??；

1954年在USA開始使用，目前全球廣泛使用

MDAnderson:2臺

2004年，國內(nèi)第一臺，山東前景良好，但有爭議；（IMRT，TOMO）第36頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五質(zhì)子治療適應(yīng)癥腦和脊髓腫瘤包括：腦（脊）膜瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、腦膠質(zhì)瘤、聽神經(jīng)瘤、垂體瘤、顱咽管瘤等。顱低腫瘤：脊索瘤和軟骨腫瘤。腦血管疾?。耗X動脈畸形、海綿狀血管瘤等。其它腦部疾?。喊d癇、帕金森氏癥、三叉神經(jīng)痛。眼部病變：脈絡(luò)膜黑色素瘤、視網(wǎng)膜黃斑病變、眼眶腫瘤。頭頸部腫瘤：鼻咽癌（原發(fā)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移）、口咽癌等。腹部腫瘤：肺癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、腎癌、縱隔腫瘤、腹腔后腫瘤等。縱隔腫瘤及腹腔后腫瘤。盆腔腫瘤如：前列腺癌、子宮腫瘤、卵巢癌、脊索瘤、軟骨瘤等。兒童腫瘤：髓母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤及其他腦脊腫瘤、眼及眼眶腫瘤、顱底和脊索肉瘤、淋巴瘤、腹盆腔腫瘤等。第37頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五第38頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五M.D.AndersonCancerCenterM.D.AndersonProtonTherapyCenter第39頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五M.D.AndersonCancerCenterM.D.AndersonProtonTherapyCenter第40頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

重離子治療臨床應(yīng)用第41頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五重離子放療技術(shù)重離子是指比氦重的原子失去一個甚至全部核外電子的離子；重離子束是指由加速器產(chǎn)生的荷能重離子束流，即重離子束射線。1931年伯克利回旋加速器第42頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

重離子治療臨床應(yīng)用

由于具有良好的物理特性，也具有良好的生物學(xué)特性，因此對腫瘤損傷大的同時，很好地保護了正常組織；

1974年，USA開始試用，但沒用于臨床目前四個國家：日、德、意、中

2009年：5000多例

2009年，國內(nèi)，中科院蘭州近代物理研究所

8批次，102例，淺層腫瘤第43頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

重離子治療臨床應(yīng)用中科院蘭州近代物理研究所同步加速器

重離子:12C-Ion

能量:430MeV(~1000MeV)

治療深度:25cm第44頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五重離子治療適應(yīng)癥：

1）頭頸部腫瘤；

2）中樞神經(jīng)瘤；

3）肺癌；

4）肝細胞癌；

5）前列腺癌；

6）骨及軟組織瘤；

7）子宮頸癌；

8）直腸癌；

9）胰腺癌。第45頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五兵庫質(zhì)子和碳離子治療系統(tǒng)

日本目前已有兵庫縣重離子束醫(yī)療中心、若狹灣高能研究中心等6家醫(yī)院或中心具有醫(yī)用質(zhì)子/重離子放療系統(tǒng)。第46頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五重離子放療技術(shù)在國外的發(fā)展

日本國立放射醫(yī)學(xué)研究所（NIRS）建立側(cè)重于重離子治癌研究的HIMAC裝置，配有3個治療室，并建立附屬醫(yī)院，至今已用碳離子治療4000余位患者。NIRS：水平束、垂直束和水平及垂直束三個治療室。掃描方式為被動式掃描，部分腫瘤的局部控制率較低。第47頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五第48頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五重離子治癌：

可能是未來放療最好的工具第49頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五生物物理修飾效應(yīng)（三）時間、劑量、分次的修飾

1、生物效應(yīng)依賴于劑量分布與時間和分次的關(guān)系；2、當(dāng)分次數(shù)增加和總療程時間延長時，則照射的生物效應(yīng)減低；如果此時要獲得一個與常規(guī)分割相當(dāng)?shù)奶囟ㄐ?yīng)，就必須增加照射劑量；3、當(dāng)兩種組織受同樣劑量照射后，分次數(shù)和總療程時間的不同可導(dǎo)致不同的生物效應(yīng)，這稱之為時間、劑量、分次的修飾；第50頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（三）時間、劑量、分次的修飾

分次放射主要目的是保護照射野內(nèi)的正常組織。分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)：把一次劑量分成若干次時，由于分次之間正常晚反應(yīng)組織在分次之間亞致死損傷的修復(fù)，從而保護了正常晚反應(yīng)組織；總治療時間足夠長的情況下，由于早反應(yīng)組織干細胞的再群體化，保護了正常早反應(yīng)組織；如果總治療時間太長，腫瘤干細胞的再群體化，也同時降低了的腫瘤（早反應(yīng)組織）治療效果；分次照射之間腫瘤組織的再氧合和腫瘤細胞的再群體化，而起到“自身增敏”的效應(yīng)；第51頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（三）時間、劑量、分次的修飾

1、常規(guī)分次照射方案：每日1次，每次1.8-2.0Gy，每周5次；總劑量由受照射腫瘤的病理形態(tài)、部位及靶體積內(nèi)重要正常組織的耐受性決定；近百年來放射治療經(jīng)驗的總結(jié)而得出的，

適應(yīng)于大多數(shù)的腫瘤；某些情況下，必須考慮劑量/分次/時間；第52頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（三）時間、劑量、分次的修飾

2、總治療時間延長：

一個分次照射方案的總治療時間延長時，由于分次照射之間的細胞再群體化，將可能導(dǎo)致放射效應(yīng)的降低；為了在一個恒定的N分次照射方案中達到一個特定的生物學(xué)效應(yīng)，如果總治療時間延長，就要提高分次劑量；隨著總療程時間的延長，等效劑量也要相應(yīng)增加；第53頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（三）時間、劑量、分次的修飾

臨床意義：

放射治療中最容易碰到的問題是，一個分次照射方案總治療時間延長時（如機器故障、因醫(yī)學(xué)原因不得不中斷治療或分段治療），如何獲得一個臨床較滿意的校正值。一般可根據(jù)延長的時間天數(shù)來計算；第54頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五頭頸部腫瘤（如喉癌）：治療中斷3周，為達到相同的腫瘤控制率，總劑量必須提高11%-12%的照射劑量以抵消腫瘤細胞的再增殖提示在治療中斷期間可能發(fā)生了4-6個細胞倍增周期，并推算出成克隆細胞的倍增時間為3.5-5天。（補償劑量相當(dāng)：0.5-0.6Gy/天）第55頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（三）時間、劑量、分次的修飾

頭頸皮膚和粘膜（早反應(yīng)組織）：

校正劑量0.3Gy/D

如分次量為2～3Gy時，總治療時間增加2周，則總劑量量應(yīng)增加約4Gy。這種校正值可用于中斷或延長1-3周的情況，但不能用于中斷太長的情況（如超過10周），也不適應(yīng)于治療中斷或延長小于1周的情況第56頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（三）時間、劑量、分次的修飾

3、超分割放射治療(hyperfractionation)：

定義：在與常規(guī)分割方案相同的總治療時間內(nèi)，在保持相同總劑量的情況下，每天照射2次或2次以上，分次劑量降低，總劑量不變或增加；

目的：進一步分開早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織的效應(yīng)差別；（SCLC）

優(yōu)點：與常規(guī)分割方案相比：超分割放射治療在早反應(yīng)相同或輕度增加的情況下，進一步減輕晚期反應(yīng)，而腫瘤控制與常規(guī)相同或更好；

第57頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（三）時間、劑量、分次的修飾

超分割放射治療

EORTC（歐洲協(xié)作組）：22791#臨床試驗方案頭頸部腫瘤比較：常規(guī)分割/超分割方案；常規(guī)：70Gy／7周，每周5X2Gy；超分割：80.5Gy／7周，每天2X1.15Gy，每周5天

結(jié)果：局部控制率、5年生存率：提高，40％-59％正常組織急性反應(yīng)：較嚴重正常組織的晚期反應(yīng)：沒有增加

第58頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（三）時間、劑量、分次的修飾

轉(zhuǎn)折劑量(flexuredose，Df)：指在劑量-效應(yīng)曲線開始出現(xiàn)有意義彎曲的那點上的劑量。超分割放射治療可把每天照射次數(shù)增加、分次劑量分得更小，以進一步減輕正常組織的晚期損傷，但分割劑量不能無限制地降低，應(yīng)在轉(zhuǎn)折劑量以上。實踐中轉(zhuǎn)折劑量是α/β比值的十分之一，即曲線在該組織α/β比值的1／10處彎曲。早反應(yīng)組織的α/β是6-12Cy，晚反應(yīng)組織的α/β是1-5Cy，因此，早反應(yīng)組織的Df是0.6-1.2Cy，晚反應(yīng)組織Df是0.1-0.5Cy。

第59頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五題外話：α/β比值的數(shù)學(xué)含義X1=αDX2=βD2X1=X2αD=βD2α/β=DαDβD2α/β第60頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（三）時間、劑量、分次的修飾

4、加速治療(acceleratedtreatment)：

定義：在1／2常規(guī)治療的總時間內(nèi)，通過一天照射2次或2次以上的方式，給予與常規(guī)相同的總劑量；事實上，在臨床實踐中常因正常組織急性反應(yīng)的限制，必須在治療期間有一個休息期或降低總劑；

目的：抑制快增殖腫瘤細胞的再群體化；第61頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（三）時間、劑量、分次的修飾

加速治療

EORTC：22851#隨機前瞻臨床研究頭頸部腫瘤(不包括口咽癌)

常規(guī)治療方案：70Gy／35F/7周，每周5X2Gy

加速方案：72Gy／45次／5周，每次1.6Gy，每天3次中間休息2周研究結(jié)果：局控率提高15％生存率無明顯提高正常組織的急性反應(yīng)明顯加重晚期反應(yīng)增加（包括致死性并發(fā)癥）

結(jié)論：單純加速治療只在特別小心的情況下才能被使用！第62頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（三）時間、劑量、分次的修飾

5、連續(xù)加速超分割放射治療(CHART)

主要目的：是使照射在盡可能短的時間內(nèi)完成，以克服腫瘤再群體化這一治療不利的因素；

CHART主要思路：

降低分次劑量以減輕晚期反應(yīng)；縮短總治療時間以減少腫瘤的再增殖；選擇最適時間必須同時考慮到正常組織（尤其是皮膚和粘膜）的再群體化問題；

第63頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（三）時間、劑量、分次的修飾

連續(xù)加速超分割放射治療方案(CHART)36次／12天，每天3次，每二次間隔6小時，每次1.4~1.5Gy，總劑量50.4~54Gy，

CHART與常規(guī)方案相比：

總劑量是非常低；但療程非常短；

第64頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（三）時間、劑量、分次的修飾

目前，對CHART治療結(jié)果的評價：

1、因總治療時間短，腫瘤局部控制率是較好；

2、正常組織的急性反應(yīng)明顯，但高峰時間是在治療完成以后；

3、因每次劑量較小，大部分晚期反應(yīng)是可以接受；

4、但由6小時間隔時間對脊髓來說太短，在50Gy時出現(xiàn)嚴重的放射性脊髓?。?/p>

第65頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五第66頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五二、化學(xué)修飾效應(yīng)化學(xué)修飾劑

放射增敏劑放射防護劑第67頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五化學(xué)修飾效應(yīng)化學(xué)修飾劑(chemicalmodifier)：能改變哺乳類動物細胞放射效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)類放射增敏劑(radiosensitizer)----矛選擇性地增強放射線對腫瘤細胞的殺傷效果，而不影響正常組織的放射效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)；

放射防護劑(radioprotector)

----盾僅對正常組織有保護作用，而對腫瘤組織不具有保護效應(yīng)或保護效應(yīng)相應(yīng)較小的化學(xué)物質(zhì)；第68頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五化學(xué)修飾效應(yīng)

化學(xué)修飾劑臨床應(yīng)用條件：必須對正常細胞和腫瘤細胞具有不同的效應(yīng)。否則，藥物同等地影響腫瘤細胞和正常細胞的放射敏感性，就無法達到“修飾”臨床放射效應(yīng)的目的；

第69頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五定量評價化學(xué)修飾劑的修飾效應(yīng)參數(shù)

（1）劑量修飾因子

(dosemodifyingfactor，DMF)(2)治療增益因子（Treatmentgainfactor,TGF）第70頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五定量評價化學(xué)修飾劑的修飾效應(yīng)

（1）劑量修飾因子(dosemodifyingfactor，DMF)：單純照射時產(chǎn)生某一特定生物效應(yīng)所需的照射劑量與照射合并應(yīng)用修飾劑后產(chǎn)生相同生物效應(yīng)所需照射劑量之比。放射增敏劑：又可稱為增敏比(SER）

（sensitizationenhancementratio)放射防護劑：防護系數(shù)(PF）

（protectionfactor)

劑量減少系數(shù)（DRF)(dosereductionfactor第71頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五化學(xué)修飾效應(yīng)SER=單純照射時達到某一特定的生物效應(yīng)的劑量/

照射合并放射增敏劑后達到同樣生物效應(yīng)所需的照射劑量PF或DRF

=照射合并放射增敏劑后達到同樣生物效應(yīng)所需的照射劑量/單純照射時達到某一特定的生物效應(yīng)的劑量第72頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五定量評價化學(xué)修飾劑的修飾效應(yīng)(2)治療增益因子（TGF）：

某一藥物對腫瘤與正常組織兩者間的不同效應(yīng)之比；用于評價放射增敏劑或放射防護劑在臨床應(yīng)用的可行性；

增敏劑TGF=SERtum/SERnor

防護劑TGF=DRFnor/DRFtum

TGF>1，才有臨床試驗的可能第73頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五（一）放射增敏劑目的：通過放射增敏劑使腫瘤控制曲線向低劑量方向左移，而對正常組織并發(fā)癥的曲線則沒有影響或至少沒有太大的影響，最終達到把正常組織并發(fā)癥控制在能被接受的范圍內(nèi)，而又能提高腫瘤的控制率或治愈率。

第74頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五放射增敏劑

理想的放射增敏劑，同時具備以下特點：(1)性質(zhì)穩(wěn)定、不易與其他物質(zhì)起反應(yīng)；(2)有效劑量時沒有毒性或毒性很低；(3)易溶于水，便于給藥；(4)僅對腫瘤細胞，尤其是乏氧細胞有較強的放射增敏作用；(5)有較長的生物半排出期，足以滲入整個腫瘤；(6)常規(guī)分次治療中，較低的藥物劑量即有放射增敏的效果；目前尚未找到完全符合上述所有條件，并能正式用于臨床的理想放射增敏劑。第75頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五放射增敏劑的類型(廣義)1．乏氧細胞增敏劑2.生物還原性藥物3.某些化療藥物4.分子靶向藥物5.某些中藥制劑第76頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五放射增敏劑1．乏氧細胞增敏劑①必需在正常組織耐受的濃度下，能選擇性地使乏氧細胞增敏；

②必需有一定的化學(xué)穩(wěn)定性，不會很快地被代謝而破壞；

③必需具有很好的水溶性或脂溶性，并且能彌散一定的距離；

④必需對細胞周期內(nèi)大部分時相內(nèi)的細胞都能起作用，尤其是處于較早時相內(nèi)的細胞，因為乏氧細胞往往都被阻滯在Gl期；

⑤必需在常規(guī)分次放療所用相對較低的分次劑量下能起作用；

第77頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五1．乏氧細胞增敏劑（1）Misonidazole(MISO)：

MISO是2-硝基咪唑化合物，自1974年MISO問世以來，各國放射生物實驗室以各種研究方法，從不同水平作了大量的研究工作，證明它是一個有效的乏氧細胞增敏劑。在離體細胞有氧和乏氧條件下受X射線照射，l0mmol／L濃度的MISO對乏氧細胞的放射增敏程度接近有氧細胞的放射敏感性，其增敏比可高達2.2-2.5，這與氧的氧增強比極為接近,其作用超過甲硝唑近10倍。第78頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五1．乏氧細胞增敏劑（1）Misonidazole(MISO)：

MISO在較低劑量時對實驗?zāi)[瘤的增敏效果也較強。如小鼠乳腺腫瘤單次照射時，控制50%的腫瘤需要43.8Gy的照射劑量，但如在照射前30min給MISO(1mg／g體重)，則達到腫瘤50％的腫瘤控制只需要24.1Gy的照射劑量，這相當(dāng)于增強比為1.8；分次照射方案中，大部分實驗?zāi)[瘤在分次照射間有一定程度的再氧合，因此增強比要比單次照射時的小；第79頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五1．乏氧細胞增敏劑（1）Misonidazole(MISO)：

MISO除能使乏氧細胞增敏外，還具有細胞毒作用;

乏氧細胞在MISO5mmol／L濃度下幾個小時內(nèi)就可以被殺死，而對有氧細胞則需要更長的時間。

MISO的細胞毒作用有很強的溫度依賴性，當(dāng)溫度僅升高幾度時，其細胞毒作用就能明顯地增強。第80頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五1．乏氧細胞增敏劑（1）Misonidazole(MISO)：很多國家進行了大量的III期臨床試驗，頭頸部腫瘤、肺癌、子宮頸癌、腦腫瘤、肝轉(zhuǎn)移瘤、食管癌、膀胱癌以及其它部位腫瘤；

MISO對頭頸部鱗癌有一定的增敏效果，能提高腫瘤局部控制率；

第81頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五1．乏氧細胞增敏劑（1）Misonidazole(MISO)：

英國Dische綜合了MISO臨床試驗結(jié)果，28組觀察病例中僅有6組顯示輕微的增敏作用，而其中5組為頭頸部腫瘤；歐美三大臨床研究協(xié)作組(RTOG，MRC，EORTO)總結(jié)了3574例隨機分組研究資料，其中一半的病例使用了MISO，另一半病例為對照組，然而結(jié)果均無明顯的放射增敏作用。

第82頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五1．乏氧細胞增敏劑（1）Misonidazole(MISO)：

臨床試驗結(jié)果明顯不如體外實驗結(jié)果，主要原因：①中樞神經(jīng)毒性導(dǎo)致試驗期間用藥中斷或減量；

MISO主要副反應(yīng)是末梢神經(jīng)炎，它是劑量限制毒性，使在分次治療的整個療程中無法達到足夠的藥物劑量水平，以致腫瘤內(nèi)達不到增敏所需的藥物濃度；②人體組織中存在內(nèi)源性放射防護物質(zhì)，如還原性谷胱甘肽，它能與電離輻射產(chǎn)生的自由基發(fā)生作用，減弱了

MISO的放射增敏作用；第83頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五1．乏氧細胞增敏劑（2）

Etanidazole(Eta、SR-2508)

合成的硝基咪唑的酞胺衍生物化學(xué)名稱：1-2硝基-羥乙基乙酰胺。硝基的位置決定其電子親和力和放射增敏性質(zhì)，側(cè)鏈決定藥物動力學(xué)和藥物毒性。

MISO、Eta都是2-硝基咪唑，由于側(cè)鏈組合的改變，Eta是親水性的，因此它不通過血腦屏障，從而神經(jīng)毒性較少

第84頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五1．乏氧細胞增敏劑（2）

Etanidazole與MISO相比，Eta的毒性較小，其原因:①Eta有較短半衰期一方面，二者具有相同的藥物濃度峰值，它們的增敏效應(yīng)沒有區(qū)別；另一方面，較短的半衰期，毒性也較??；②Eta脂水分配系數(shù)小脂水分配系數(shù)反映藥物在水和脂肪內(nèi)的溶解度

MISO的脂水分配系數(shù)約為0.4，意味著它能溶解于水和脂肪，因此MISO廣泛的分布于所有的組織，同時MISO的腫瘤血清之比和腦血清之比都接近1，即意味該藥廣泛分布于幾乎全身所有的組織；

Eta更為親水性，脂水分配系數(shù)0.04，且不通過血腦屏障，因此腦-血清比下降，比MISO小10倍；而腫瘤-血清比仍接近1；第85頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五1．乏氧細胞增敏劑（2）

Etanidazole(Eta、SR-2508)

等濃度下，Eta的放射增敏作用與MISO基本一致；

等毒副反應(yīng)用劑量下，Eta放射增敏效果明顯優(yōu)于

MISO，Eta的ER為1.96，而MISO僅為1.43;

等神經(jīng)毒性下，人類腫瘤內(nèi),Eta增敏效果至少是于

MISO的7.5倍;

因此，在常規(guī)分次治療時，腫瘤乏氧細胞應(yīng)該得到較高的放射增敏效果.第86頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五1．乏氧細胞增敏劑（2）

Etanidazole不足之處:由于Eta從血漿及腫瘤中清除較快，使給藥后進行照射的時間受較大的限制;低親脂性的特點，口服吸收不如MISO;第87頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五1．乏氧細胞增敏劑（2）

Etanidazole(SR-2508)I、Ⅱ期臨床試驗

Eta在人體可用的劑量是MISO的3倍，劑量限制毒性也是末梢神經(jīng)障礙，但達到毒性所需要的藥物濃度比MISO高得多；.第88頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五1．乏氧細胞增敏劑（2）

Etanidazole(SR-2508)---

Ⅲ期臨床試驗晚期頭頸部腫瘤、肺癌、子宮頸癌

1997年,27個歐洲腫瘤治療中心

374例頭頸部腫瘤患者試驗方法:隨機分二組常規(guī)放療組:66-74Gy／33-37次增敏組:常規(guī)放療+Eta

（Eta2g／m2，每周3次,共服17次）最終結(jié)果未能證明:常規(guī)頭頸腫瘤放療時,Eta對頭頸N0-Nl腫瘤有好處;對于Eta臨床應(yīng)用前景評價，仍有待于今后更多臨床研究;第89頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五第90頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

2．生物還原性藥物(bioreductivedrugs)

生物還原劑在乏氧條件下被還原成一類藥物，其作用比原先化合物更為活躍；

生物還原性劑是指能在細胞內(nèi)形成活躍的細胞毒制劑的一類化合物；

第91頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五2．生物還原性藥物(bioreductivedrugs)三類生物還原劑在臨床實驗：①苯三氮環(huán)二氮氧化物：TPZ；②多功能硝基咪唑類：RSU1609；③苯醌類抗生素：MMC、POR、E09,等；臨床研究最多的生物還原劑：

TPZ(Tirapazamine,SR4233，WIN59075,3-amino-1,2,4-benzotriazine1,4-dioxide,TirazoneTM)第92頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

2．生物還原性藥物（1）Tirapazamine（TPZ，SR4233）TPZ首先作為放射增敏劑而引入基礎(chǔ)及臨床試驗，由于其獨特的選擇性乏氧細胞毒性，因此TPZ也被引入與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)及臨床研究。有關(guān)TPZ的臨床前基礎(chǔ)研究已進行了大量的工作，近幾年來國外已有不少TPZ與放射治療或化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床I、II期試驗的報告，少數(shù)治療中心正進行III期臨床試驗。第93頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

2．生物還原性藥物

（1）Tirapazamine（TPZ，SR4233）

美國斯坦福國際研究組合成

第94頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

2．生物還原性藥物（1）Tirapazamine（TPZ，SR4233）

作用機制：乏氧情況下藥物代謝產(chǎn)生自由基，自由基與DNA等細胞大分子有很強的親和性，在某些酶（細胞色素酶P450）的作用下通過脫氫作用氧化DNA，形成與高LET輻射作用相似的DNA鏈斷裂、染色體畸變，從而引起細胞的死亡，同時TPZ自由基生成2電子還原產(chǎn)物SR4317而失活，SR4317可進一步得到2個電子形成無活性的SR4330；富氧情況下，TPZ自由基被去氧化形成TPZ，同時伴有過氧自由基的產(chǎn)生。第95頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

TPZ

乏氧

TPZTPZ自由基

SR4317

SR4330

某些酶（細胞色素酶P450）

DNA等細胞大分子

脫氫作用氧化DNADNA鏈斷裂染色體畸變

細胞死亡

乏氧有氧失活第96頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

不同劑量的TPZ處理的離體培養(yǎng)中國倉鼠細胞，其乏氧/有氧的毒性比約為100，如圖示；而對來源于人的細胞系其乏氧/有氧的毒性比大約為20，可能是細胞內(nèi)酶的情況或水平不同之故;中國倉鼠細胞處于有氧或無氧環(huán)境內(nèi)下不同濃度TPZ中1.5小時后的劑量效應(yīng)曲線第97頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五TPZ修飾放化療機理

實體瘤中的乏氧細胞約占2%;

由于乏氧細胞對非手術(shù)治療抗拒，因此乏氧細胞成為實體瘤治療失敗的原因之一;TPZ能選擇性地殺傷乏氧細胞，而放射治療及化學(xué)治療則殺傷非乏氧細胞，因此TPZ聯(lián)合應(yīng)用放療或化療，可以提高實體瘤的治療療效，起到協(xié)同的抗腫瘤作用;

第98頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

2．生物還原性藥物（1）Tirapazamine---

I期臨床試驗放射治療：常規(guī)的療程及照射方法TPZ：靜脈滴注，每周三次，劑量范圍9-450mg/m2

TrottiA等，40例初治的晚期頭頸部腫瘤，放療劑量：70Gy/7W，

TPZ劑量：150mg/m2，三次/W，共12次第99頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

35例（88%）接受了全部12個劑量，沒有發(fā)現(xiàn)

TPZ增加了正常組織的急性放射反應(yīng);常見毒副反應(yīng)：肌肉痛性痙攣，消化道反應(yīng)(如食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等)，骨髓抑制，皮膚紅斑；劑量超出MTD時可出現(xiàn)耳毒性（聽力下降）。毒副反應(yīng)分級:一般I-IIO，少數(shù)IIIO肌肉痛性痙攣出現(xiàn)最早，在14mg/m2時即可出現(xiàn)，且與劑量無明顯的相關(guān)性，硫酸奎寧能減輕或緩解肌肉痛性痙攣的程度,Ondansetron可以減輕或緩解惡心、嘔吐等癥狀。第100頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

I期臨床試驗表明:TPZ與放射治療聯(lián)合應(yīng)用，劑量范圍在

220~390mg/m2時毒副反應(yīng)可以耐受，沒有出現(xiàn)危及生命安全的毒副反應(yīng)，TPZ也沒有增加正常組織的急性放射反應(yīng)。

第101頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

（1）Tirapazamine（TPZ，SR4233）

II期臨床試驗

Del等，55例多形性膠質(zhì)母細胞瘤放射治療：60Gy/30f/6W，除1例外54例可評價，毒副反應(yīng)：IVo

僅2例（4%，惡心1例、肌肉痛1例），

IIIO9例（26%），療效：最長隨訪時間14.4月，總的中位生存時間（MST）為10.6個月，

53例隨訪6個月時有43例存活，

29例隨訪1年時6例存活；第102頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

（1）Tirapazamine（TPZ，SR4233）

II期臨床試驗

LeeDT等，40例晚期頭頸部惡性腫瘤（III、IV期），放射治療：70Gy/35f/7W，除1例中途退出研究外39

例可評價，32例接受了全部12次劑量。最常見的藥物毒副反應(yīng)：肌肉痛性痙攣（77%）惡心、嘔吐（62%），通常為I-IIO，

13例（33%）出現(xiàn)III-IVO毒性，中位隨訪13個月，1年局部控制率64%2年局部控制率59%第103頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五

（1）Tirapazamine（TPZ，SR4233）

晚期頭頸部惡性腫瘤中，TPZ與放射治療聯(lián)合應(yīng)用盡管并發(fā)癥發(fā)生率較高（82%），但多數(shù)為I-IIO的反應(yīng)，病人能很好地耐受和接受。

TPZ由于其選擇性對實體瘤中乏氧細胞具有殺傷效應(yīng)，其作用機制獨特，因此在腫瘤治療中，預(yù)期有很好的應(yīng)用前景!第104頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五2．生物還原性藥物（2）RSUl069

一系列在N-1側(cè)鏈含有烷化族的2-硝基咪唑的代表藥。RSUl069有很大的乏氧/有氧細胞毒性比(約100倍)。NADPHH依賴性的P450還原酶將

RSUl069還原成一個雙功能的交聯(lián)制劑，由于

RSUl069具有較嚴重的的胃腸道毒性，限制其臨床應(yīng)用，因此又合成了前體藥RB6145。實驗證明

RB6145較RSUl069有更高的治療比，但由于動物實驗中發(fā)現(xiàn)它引起不可逆的視網(wǎng)膜病變，從而否定了它的臨床試驗可能性。第105頁，共119頁，2023年，2月20日，星期五甘氨雙唑鈉(希美鈉）-藥房有藥

GlycididazoleSodiumforInjection化學(xué)名：N1N-雙[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰甲基]甘氨酸鈉三水合物藥理:硝基咪唑類化合物，可將射線對腫瘤乏氧細胞

DNA的損傷固定，抑制其DNA損傷的修復(fù)，從而提高腫瘤乏氧細胞對輻射的敏感性;

適應(yīng)癥:頭頸部腫瘤、食管癌、肺癌不良