抑制超敏舒適蘇醒在臨床實踐的意義

抑制超敏舒適蘇醒在臨床實踐的意義第1頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五86%的患者在住院期間存在術后疼痛且影響患者生活ApfelbaumJL,etal.AnesthAnalg.2003;97:534-40.SinatraR,etal.PainMedicine.2010;11:1859-1871.第2頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五水鈉潴留心肌氧耗增加深靜脈栓塞肺動脈栓塞交感神經(jīng)興奮性增強肺不張肺炎促血栓形成惡心、嘔吐麻痹性腸梗阻水電解質代謝異常

內分泌反應慢性疼痛

心功能影響

肺功能影響

術后高凝狀態(tài)

胃腸道影響

外周或中樞敏化徐建國等,《疼痛藥物治療學》2007:264-266;276術后疼痛發(fā)生影響大：影響患者生活生存質量

絕大多數(shù)手術患者存在術后疼痛第3頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五研究表明，術后慢性痛形成手術前因素：中到重度痛長于1個月，精神易激，多次手術術中和術后因素：損傷神經(jīng)、中到重度痛、放療、化療、精神抑郁，其中最突出的因素是術后痛控制不佳。周圍傷害感受器敏化并進一步導致脊髓背根敏化是慢性疼痛的主要機制中華醫(yī)學會麻醉學分會《2009中國成人術后疼痛處理專家共識》

忽視后果壞：產(chǎn)生慢性疼痛，影響患者一生

第4頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五術后疼痛現(xiàn)狀重視程度輕：術后鎮(zhèn)痛不足現(xiàn)象普遍存在產(chǎn)生范圍廣：存在于大多數(shù)患者發(fā)生影響大：影響患者生活生存質量忽視后果壞：產(chǎn)生慢性疼痛，伴隨患者一生術后疼痛，急需解決的問題第5頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五手術創(chuàng)傷與痛覺敏化刺激x導致的疼痛強度正常疼痛反應疼痛強度1086420

刺激強度

正常疼痛反應疼痛反應的敏感性增強刺激x導致的疼痛強度

疼痛反應的敏感性增強X痛覺超敏hyperalgesia

異常痛覺allodynia損傷GottschalkA,etal.AmFamPhysician.2001;63:1979-1984第6頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五炎癥導致中樞外周痛覺敏化外周神經(jīng)元背角脊根神經(jīng)節(jié)疼痛CNS產(chǎn)生細胞因子導致神經(jīng)炎癥和中樞痛覺敏化2傳入調制外周傷害感受器損傷11.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13.2.杜權,等.國際麻醉學與復蘇雜志.2007;28(1):48-53.損傷局部釋放大量炎癥介質，介導和維持局部炎癥反應，促進外周痛覺敏化2前列腺素細胞因子前列腺素細胞因子第7頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五術后炎癥反應是痛覺敏化的主要原因手術創(chuàng)傷后局部組織損傷產(chǎn)生炎癥介質(PGs和細胞因子)

1PGs和細胞因子導致中樞和外周疼痛敏化1促進釋放釋放激活釋放1.杜權,等.國際麻醉學與復蘇雜志.2007;28(1):48-53.2.JeremyN.Cashman,etal.Drugs.1996;52(5):13-23.3.SamHarirforoosh,etal.ExpertOpin.Drugsaf.2009;8(6):669-681.4.YiFeng,etal.TheJournalofPain.2008;9(1):45-52.PGE2促炎細胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)PGs炎癥是術后疼痛的主要原因1PG，前列腺素；前列腺素合成產(chǎn)物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)等。IL-6，白介素6；IL-1β，白介素1β；TNF-α，腫瘤壞死因子-α第8頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五術后早期損傷

局部即釋放大量促炎細胞因子全膝關節(jié)置換手后關節(jié)引流液中促炎細胞因子的濃度(pg/mL)在手術創(chuàng)傷后2-4h局部組織中的促炎細胞因子濃度就開始升高1，于損傷后24h達到頂峰，并進入循環(huán)系統(tǒng)2。IL-8，白介素81.杜權,等.國際麻醉學與復蘇雜志.2007;28(1):48-53.2.B.Lisowska,etal.RheumatolInt.2008;28:667-671.第9頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五痛覺敏化(PainHypersensitivity)對術后鎮(zhèn)痛的影響GeorgeShorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice,2009,86外科手術后不期望出現(xiàn)痛覺敏化的兩大原因：在術后早期出現(xiàn)痛覺敏化會導致術后疼痛加劇，從而導致患者應激加劇，并發(fā)癥增多，住院治療時間延長；手術后痛覺敏化由于過于強烈或持續(xù)時間過長可能會導致疼痛的“慢性化”。第10頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五如何抑制痛覺敏化？第11頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五目前臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物NSAIDs(包括對乙酰氨基酚)臨床常用鎮(zhèn)痛藥物1鎮(zhèn)痛+抗炎+抑制痛敏孫燕等，《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓教材》，2004:28-29徐建國等，《疼痛藥物治療學》，2007:95徐建國等，《疼痛藥物治療學》，2007:132-133阿片類藥物鎮(zhèn)痛阿片類藥物尤其是強阿片類藥物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治療。

阿片類藥物是目前發(fā)現(xiàn)止痛最強的一類藥物，且認為其無封頂作用，但應遵循能達到

最大止痛和不產(chǎn)生不易耐受的副作用為原則2NSAIDs具有解熱鎮(zhèn)痛、且多數(shù)兼具抗炎、抗風濕、抗血小板聚集作用，主要用于

炎癥、發(fā)熱和疼痛的對癥治療，在我國，是僅次于抗感染藥物的第二大類藥物3第12頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五嗎啡PO/IV/IM/PCA

氨酚羥考酮芬太尼IV/PCA/透皮貼劑可待因哌替啶IV/IM

杜冷丁曲馬多(弱阿片類)地佐辛

PO/IV/IM/PCA術后鎮(zhèn)痛治療常用阿片藥物及給藥方式阿片類藥物11.徐建國等,《疼痛藥物治療學》2007:102-113;1612.徐建國等,《疼痛藥物治療學》2007:142-144;1543.氟比洛芬酯注射液說明書4.注射用氯諾昔康說明書5.特耐TM產(chǎn)品說明書第13頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五阿片類藥物無抗炎作用Shorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice.2009:127.臨床所用阿片類鎮(zhèn)痛藥是通過結合特定的膜受體即阿片受體(opioidreceptor,OR)發(fā)揮作用。由阿片類藥物作用機制可知其不具有抗炎作用第14頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五副作用阿片類藥物的問題便秘最常見；惡心、嘔吐30%；尿潴留5-30%1眩暈6%；鎮(zhèn)靜與感覺異常1呼吸抑制。嚴重時可出現(xiàn)呼吸暫停、深昏迷、循環(huán)衰竭、心臟停搏、死亡1

特殊問題阿片類藥物對靜息痛有較好的療效，但對運動痛則療效較差，因此不利于術后早期活動和促進恢復1長期應用可使機體產(chǎn)生耐受性和成癮性1多數(shù)阿片類藥物半衰期短，代謝快11.麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓.第15頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五阿片類藥物有致敏作用阿片類藥物誘發(fā)痛覺超敏(OIH)LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496第16頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五阿片類藥物誘發(fā)痛覺敏化的機制LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496圖中①②③代表外周和中樞神經(jīng)可塑性位點這種現(xiàn)象被認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性發(fā)生了改變，導致了早期痛覺通路的敏化。第17頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五阿片類藥物使患者對疼痛更加敏感LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496長期暴露于阿片類藥物時患者的疼痛更加劇烈或疼痛敏感度增加。OIH使患者對疼痛的耐受性降低。第18頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五NSAIDs兼具抗炎鎮(zhèn)痛作用

臨床應用廣泛NSAIDs多數(shù)兼具解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，用于發(fā)熱、疼痛和炎癥的對癥治療1全球每天服用此類藥物的患者達3400萬1在我國，是僅次于抗感染藥物的第二大類藥物1對乙酰氨基酚NSAIDs(除對乙酰氨基酚)臨床常用鎮(zhèn)痛藥物2鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛阿片類藥物鎮(zhèn)痛+抗炎徐建國等，《疼痛藥物治療學》，2007:132-133孫燕等，《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓教材》，2004:28-29第19頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五NSAIDs能抑制痛覺敏化嗎？生理刺激炎癥刺激細胞膜AA釋放COX-1組織結構酶COX-2誘導酶血栓素A2

前列腺素E2(血小板)(內皮、胃粘膜)(腎)前列腺素細胞生理功能促進炎癥受到NSAIDs抑制NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用受到NSAIDs抑制NSAIDs的不良反應NSAIDs的作用機制是通過抑制了炎癥介質前列腺生物合成中的環(huán)氧化酶(COX)，從而阻斷花生四烯酸(AA)轉化為前列腺素(PG)合成產(chǎn)物如：PGE2和PGI2，PGE2和PGI2本身不引起疼痛，但能使痛覺敏化，NSAIDs即通過上述途徑抑制痛覺敏化，而實現(xiàn)其抗炎、止痛作用。徐建國等，《疼痛藥物治療學》，2007:133.第20頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五疼痛治療原則132第三階段重度疼痛第二階段中度疼痛第一階段輕度疼痛非阿片類藥物(如NSAIDs)+/-輔助藥物弱阿片類藥物+/-非阿片類藥物(如NSAIDs)+/-輔助藥物強阿片類藥物+/-非阿片類藥物(如NSAIDs

)+/-輔助藥物1986年，WHO提出了鎮(zhèn)痛階梯療法，彌補了疼痛管理尤其是癌痛管理的缺陷1國外學者建議在對術后疼痛進行藥物處理時，也應遵循這一原則，按照疼痛評估的結果，根據(jù)輕、中、重疼痛不同程度由弱到強給予藥物處理2JosephMingWahLi,etal.MedClinNAm92(2008)371-385魏顯招等，《藥學實踐雜志》，2008(26)6:401-404VAS：0-3VAS：7-10VAS：4-6第21頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五炎癥與COX中的COX-2關系更為密切體溫(℃)體溫(℃)選擇性COX-1抑制劑組安慰劑組ns-NSAID組選擇性COX-2抑制劑組安慰劑組ns-NSAID組患者體溫升高時，給予非選擇性NSAID和選擇性COX-2抑制劑后體溫均降低，但給予選擇性COX-1抑制劑后體溫仍較高。B.F.McAdam,etal.J.Clin.Invest.2000;105:1473-1482.脂多糖在人體引起反應是由于COX-2，而非COX-1

。第22頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五作用機制前列腺素

抗炎鎮(zhèn)痛花生四烯酸結構酶1主要為誘導酶

消化道損傷血小板功能抑制抗炎鎮(zhèn)痛花生四烯酸COX-1

不損傷胃腸道不影響血小板聚集×××徐建國等，《疼痛藥物治療學》2007:132,154,156選擇性COX-2抑制劑(治療劑量)COX-2前列腺素非選擇性NSAIDs(治療劑量)COX-1COX-2前列腺素前列腺素結構酶主要為誘導酶第23頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五帕瑞昔布顯著抑制術后早期炎癥反應*****p＜0.05vs.安慰劑組血清IL-6濃度(pg/mL)帕瑞昔布鈉顯著減少術后早期患者血清促炎細胞因子IL-6濃度1安慰劑組(n=30)帕瑞昔布組(n=30)1.徐楓,楊承祥,仲吉英等.廣東醫(yī)學.2010;32(6):791-793.2.徐麗麗,沈建軍,周海燕.中華醫(yī)學雜志.2010;90(27):1893-6.帕瑞昔布鈉顯著減少術后早期患者血漿促炎細胞因子IL-8濃度2帕瑞昔布組(n=50)安慰劑組(n=50)血漿IL-8濃度(pg/mL)術前10min*#*#*#**p＜0.01(組內比較)#p＜0.01vs.安慰劑組手術開始后10min手術開始后60min術畢即刻術后6h術后12h術后24h第24頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五選擇性COX-2抑制劑

具有外周中樞雙重作用優(yōu)勢外周神經(jīng)元背角背根神經(jīng)節(jié)疼痛調解外周傷害性感受器選擇性COX-2抑制劑抑制COX-2過量表達降低術后痛覺超敏選擇性COX-2抑制劑抑制外周COX-2表達，鎮(zhèn)痛抗炎傳入損傷GottschalkA,etal.AmFamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13第25頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五選擇性COX-2抑制劑

抑制痛覺超敏，提高痛閾GottschalkA,etal.AmFamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13正常疼痛感受曲線刺激強度刺激導致的疼痛強度×疼痛反應的敏感性增強刺激導致的疼痛強度×正常疼痛反應×COX-2抑制劑9.20.95.51086420抑制痛覺超敏疼痛強度異常痛覺allodynia痛覺敏化painsensitization痛覺超敏hyperalgesia第26頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五帕瑞昔布可迅速轉化為伐地昔布透過血腦屏障腦脊液中伐地昔布濃度(ng/mL)給藥后時間(分鐘)研究表明：單支劑量帕瑞昔布40mg靜脈注射可迅速轉化為伐地昔布

，15分鐘即可透過血腦屏障VMehta,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2008;83(3):430-435第27頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五研究表明：單支劑量帕瑞昔布40mg靜脈注射

可減少痛覺超敏(hyperalgesia)區(qū)域的面積痛覺超敏區(qū)域的面積(cm2)時間(分鐘)WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153*P<0.05vs安慰劑組安慰劑組帕瑞昔布組對乙酰氨基酚組第28頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五研究表明：單支劑量帕瑞昔布40mg靜脈注射

可減少異常痛覺(allodynia)區(qū)域的面積WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153異常痛覺區(qū)域面積(cm2)時間(分鐘)********P<0.05vs安慰劑組安慰劑組帕瑞昔布組對乙酰氨基酚組***靜脈注射給藥第29頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五帕瑞昔布對痛覺

超敏的抑制作用顯著優(yōu)于酮咯酸時間(分鐘)痛覺超敏(%)*P=0.015,R組vs.C組**P＜0.001,KR組,PR組vs.C組***P=0.025,PR組vs.R組LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]停止電刺激無輸注輸注后輸注#P＜0.001,R組vs.C組##P=0.001,KR組vs.R組###P＜0.001,PR組vs.R組###P=0.009,PR組vs.KR組###P=0.009,帕瑞昔布+瑞芬太尼組vs.酮咯酸+瑞芬太尼組電刺激疼痛模型對照組(C組)瑞芬太尼組(R組)帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)第30頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五帕瑞昔布單支劑量40mg靜注鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于嗎啡4mg靜注一項隨機、雙盲、多中心、平行對照研究，該研究入選208例患者，隨機分為帕瑞昔布40mgIV組(N=42)，酮咯酸30mgIV組(N=42)，帕瑞昔布20mgIV組(N=43)，嗎啡4mgIV組(N=42)，安慰劑組(N=39)。比較全膝關節(jié)置換術后單次靜脈注射帕瑞昔布40mg或嗎啡4mg的鎮(zhèn)痛療效。研究結果：從給藥后1.5小時開始直到給藥后12小時，靜脈注射帕瑞昔布40mg的平均疼痛強度降低值明顯高于嗎啡4mg。RasmussenGL,etal.AmJOrthop.2002;31:336-14.帕瑞昔布鈉40mgIV(n=42)嗎啡4mgIV(n=42)★P＜0