放線菌素D拼合治療癌癥

放線菌素D拼合治療癌癥第1頁(yè)/共19頁(yè)放線菌素D（actinomycinD）由鏈霉菌產(chǎn)生的、可與DNA結(jié)合，阻擋RNA聚合酶的移動(dòng)，抑制RNA合成的一種抗生物素。放線菌素D又稱更生霉素，分子中含有一個(gè)苯氧環(huán)結(jié)構(gòu)，通過它連接兩個(gè)等位的環(huán)狀肽鏈。其為細(xì)胞周期非特異性藥物，但對(duì)G1期前半段最敏感，即相當(dāng)tRNA合成時(shí)。第2頁(yè)/共19頁(yè)放線菌素D分子式第3頁(yè)/共19頁(yè)放線菌素D作用于RNA的具體機(jī)制放線菌素D能與DNA雙螺旋結(jié)合產(chǎn)生細(xì)胞毒性。與脫氧鳥苷間形成的結(jié)晶性復(fù)合物的調(diào)衍射研究表明本品的酚惡嗪酮（phenoxazone）環(huán)平面可嵌入到DNA的鳥苷和胞苷的堿基對(duì)之間，其肽鏈部分則沿著螺旋小溝伸展。這樣，就使本品與DNA結(jié)成的復(fù)合物很穩(wěn)定，結(jié)果阻斷了RNA多聚酶對(duì)DNA的轉(zhuǎn)錄。對(duì)RNA合成的抑制作用主要是RNA鏈的延伸而不是影響它的起始。第4頁(yè)/共19頁(yè)放線菌素D-適應(yīng)癥①實(shí)體瘤。與長(zhǎng)春新堿、阿霉素合用，治療維耳姆期(Wilms)瘤；與氟尿嘧啶合用治療絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎；與環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春堿、博來霉素順鉑合用，治療睪丸瘤；與阿霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿合用，治療軟組織肉瘤、尤因(Ewing)瘤；也可用于治療惡性淋巴瘤的聯(lián)合化療方案中。②與放射治療合用，提高腫瘤對(duì)放射治療的敏感性。本品濃集并滯留于有核細(xì)胞內(nèi)，妨礙放射修復(fù)。第5頁(yè)/共19頁(yè)

長(zhǎng)期以來，傳統(tǒng)抗癌藥物大都是作用于腫瘤細(xì)抱的DNA合成和細(xì)胞分裂過程，它們主要包括抗代謝藥和烷化劑等。盡管傳統(tǒng)抗癌藥物具有一定的臨床療效，但由于它們無(wú)法區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常機(jī)體細(xì)胞，因而會(huì)引起嚴(yán)重毒副反應(yīng)。如放線菌素可引起白細(xì)胞及血小板減少。因此必須對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，靶向作用于癌細(xì)胞。第6頁(yè)/共19頁(yè)單克隆抗體由單一雜交瘤細(xì)胞克隆分泌的只能識(shí)別一種表位（抗原決定簇）的高純度抗體。單克隆抗體可直接用于人類疾病的診斷、預(yù)防、治療以及免疫機(jī)制的研究，為人類惡性腫瘤的免疫診斷與免疫治療開辟了廣闊前景抗體可以識(shí)別并結(jié)合于特定的抗原。治療的抗體往往識(shí)別腫瘤特異抗原（只在腫瘤細(xì)胞表面）。注射進(jìn)入人體后，隨循環(huán)經(jīng)過全身，遇見腫瘤抗原就結(jié)合（隨機(jī)發(fā)生，并不是可以找到腫瘤）。這樣，如果抗體的另外一端還攜帶了藥物，這樣就可以把藥物運(yùn)輸?shù)侥[瘤旁邊了。第7頁(yè)/共19頁(yè)藥物拼和DNA作為抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)，一般通過共價(jià)結(jié)合和非鍵結(jié)合而產(chǎn)生作用。因?yàn)閱慰寺】贵w是作用于癌細(xì)胞表面抗原而放線菌素D是進(jìn)去細(xì)胞作用于細(xì)胞內(nèi)DNA，故易采用非共價(jià)鍵結(jié)合的方式將兩者相連。主要包括外部靜電作用、嵌插結(jié)合、溝區(qū)結(jié)合三種方式。因?yàn)榉啪€菌素有兩條相同肽鏈故其表面有靜電作用，當(dāng)其與單克隆抗體結(jié)合時(shí)，作用力弱，與癌細(xì)胞表面特異抗原結(jié)合后，單克隆抗體構(gòu)像發(fā)生改變，放線菌素脫落并進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮其作用，達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。第8頁(yè)/共19頁(yè)參考文獻(xiàn)1DactinomycinImpairsCellularRespirationandReducesAccompanyingATPFormationZhiminTao,?SyedS.Ahmad,?HarveyS.Penefsky,§JerryGoodisman,*?andAbdul-KaderSouidMol.Pharm.,2006,3(6),pp762–772PublicationDate(Web):September23,2006Copyright?2006AmericanChemicalSociety2CaspaseActivationbyAnticancerDrugs:?TheCaspaseStormZhiminTao,?JerryGoodisman,*?HarveyS.Penefsky,?andA.-K.Souid*§Mol.Pharmaceutics,2007,4(4),pp583–595PublicationDate(Web):April17,2007Copyright?2007AmericanChemicalSociety3AntineoplasticAgents.536.NewSourcesofNaturallyOccurringCancerCellGrowthInhibitorsfromMarineOrganisms,TerrestrialPlants,andMicroorganismsGeorgeR.Pettit*?,FionaHogan?,Jun-PingXu?,RuiTan?,ToshihikoNogawa?etc.J.Nat.Prod.,2008,71(3),pp438–444PublicationDate(Web):March8,2008Copyright?2008TheAmericanChemicalSocietyandAmericanSocietyofPharmacognosy第9頁(yè)/共19頁(yè)第10頁(yè)/共19頁(yè)第11頁(yè)/共19頁(yè)第12頁(yè)/共19頁(yè)第13頁(yè)/共19頁(yè)Inserttexthere第14頁(yè)/共19頁(yè)第15頁(yè)/共19頁(yè)P(yáng)ictureFrame第16頁(yè)/共19頁(yè)InserttexthereInserttex