藥物性肝炎的臨床及防治研究詳解演示文稿

藥物性肝炎的臨床及防治研究詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有33頁\編輯于星期二（優(yōu)選）藥物性肝炎的臨床及防治研究現(xiàn)在是2頁\一共有33頁\編輯于星期二3近年來藥物性肝損傷發(fā)病率逐年上升中華醫(yī)學(xué)會消化協(xié)會肝膽學(xué)組《急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測的共識意見（06年）》現(xiàn)在是3頁\一共有33頁\編輯于星期二臨床藥物性肝損害主要病因肝損害構(gòu)成比（%）西藥55％中草藥45％203例藥物性肝損害的相關(guān)藥物肝損害構(gòu)成比(%)抗生素（包括抗真菌藥）降血糖類藥抗甲亢藥解熱鎮(zhèn)痛藥（包括抗風(fēng)濕）抗結(jié)核類鎮(zhèn)靜、抗驚厥類抗腫瘤藥心血管藥其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9現(xiàn)在是4頁\一共有33頁\編輯于星期二藥物性肝損害的常見原因和臨床過程住院的276例藥物性肝損病例進(jìn)行回顧性研究（2000年至2005年）引起肝損藥物：中藥占首位（26.1%），其次為抗腫瘤藥物（17%）肝損的程度以輕-中度為主臨床表現(xiàn)主要為乏力、納差、尿黃、惡心和右上腹不適等。預(yù)后：88%治愈好轉(zhuǎn)，死亡率為5.1%

《中華肝臟雜志》2006-江蘇省人民醫(yī)院感染科現(xiàn)在是5頁\一共有33頁\編輯于星期二6現(xiàn)在是6頁\一共有33頁\編輯于星期二藥物性肝損傷類型可破壞肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致多種多樣的肝臟病理狀態(tài)，包括急、慢性肝炎、纖維化/肝硬化、淤膽、脂肪變、以及肝竇、肝動/靜脈損傷。臨床上藥物性肝損害最常見的形式是急性肝細(xì)胞性肝炎、淤膽和二者的混合損傷?，F(xiàn)在是7頁\一共有33頁\編輯于星期二急性肝細(xì)胞損傷；膽汁淤積型；慢性肝炎；肝血管病變；脂肪肝；肝磷脂病；藥物性肝損傷的臨床類型現(xiàn)在是8頁\一共有33頁\編輯于星期二急性藥物性肝病急性肝炎型臨床表現(xiàn)類似急性病毒性肝炎。常見藥物為異煙肼、苯妥英鈉、酮康唑、氟烷、對氨基乙酰酚等脂肪肝型臨床表現(xiàn)類似病毒性肝炎，病理特征為肝內(nèi)急性脂肪沉積。常見藥物有四環(huán)素、門冬酰胺酶、硫唑嘌呤、甲胺蝶呤等急性淤膽型臨床特點(diǎn)為顯著黃疸，胃腸道癥狀和肝酶升高、PT延長不明顯。常見藥物為蛋白同化激素、甾體類避孕藥鎮(zhèn)靜藥、解熱鎮(zhèn)痛藥混合型臨床上多有明顯的黃疸和消化道癥狀。肝臟損害兼有肝細(xì)胞變性壞死和不同程度的膽汁淤積

現(xiàn)在是9頁\一共有33頁\編輯于星期二慢性藥物性肝病

慢性肝炎現(xiàn)類似于自身免免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、肝硬化慢性於膽停用致病藥之后黃疸持續(xù)6周以上，或因藥物誘發(fā)急性肝炎而維持生化異常已達(dá)1年臨床表現(xiàn)有不同程度的黃疸脂肪肝B、CT等影像學(xué)及病理檢查提示脂肪肝肝血管病變藥物對肝血管的損害包括血竇、肝動脈和靜脈。出現(xiàn)Budd-Chiari綜合征、肝小靜脈阻塞、肝紫紺病等不同類型肝血管病的相應(yīng)表現(xiàn)。

現(xiàn)在是10頁\一共有33頁\編輯于星期二輔助檢查肝功能損害的實(shí)驗室指標(biāo)：ALT、膽紅素、GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)可升高血清中非特異性抗體陽性肝活組織檢查：肝活體組織的檢查，可見門脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤及淤膽時，有利于藥物性肝炎的診斷現(xiàn)在是11頁\一共有33頁\編輯于星期二診斷要素患者發(fā)病前3個月使用過的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續(xù)時間及同時使用的其他藥物原來有無肝病、有無病毒性肝炎及其他肝病原發(fā)病是否可能累及肝臟有無藥物過敏史及過敏性疾病史

藥物性肝病的診斷主要依據(jù)時間過程特點(diǎn)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)并排除其他因素而確定，還應(yīng)了解病人的職業(yè)和工作環(huán)境現(xiàn)在是12頁\一共有33頁\編輯于星期二藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制藥物或其代謝產(chǎn)物直接損傷肝臟。特異體質(zhì)性或免疫介導(dǎo)肝損傷。過敏反應(yīng)自身免疫性肝炎遺傳代謝缺陷現(xiàn)在是13頁\一共有33頁\編輯于星期二炎癥的級聯(lián)瀑布效應(yīng)炎癥發(fā)生時，磷脂酶活性升高，產(chǎn)生大量的廿碳烷酸類物質(zhì)，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及及血小板活化因子等促炎細(xì)胞因子這些活性物質(zhì)通過各自的作用途徑，繼續(xù)誘導(dǎo)生成更多的炎性因子，形成級聯(lián)瀑布效應(yīng)，促進(jìn)炎癥發(fā)展。前列腺素引起炎癥反應(yīng)、發(fā)熱和疼痛；血栓素A2可促進(jìn)TNFα和IL-1β的合成；白三烯B4能夠增加單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞生成IL-1、IL-2、IFNγ的能力；溶血磷脂LPC可以誘導(dǎo)產(chǎn)生TNFα等多種促炎性細(xì)胞因子，巨噬細(xì)胞炎性蛋白lα（MIP-1α）和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）；活性氧化物和一氧化氮導(dǎo)致細(xì)胞中毒，死亡?，F(xiàn)在是14頁\一共有33頁\編輯于星期二炎癥是藥物性肝損傷的主要病理基礎(chǔ)現(xiàn)在是15頁\一共有33頁\編輯于星期二有肝臟疾病者更容易發(fā)生藥物性肝病：藥物吸收、分布、代謝、排泄均異常業(yè)已用于治療肝病的藥物很多中晚期肝病患者功能肝細(xì)胞減少重型肝炎患者肝細(xì)胞所剩無幾致肝病因子影響藥酶活性酒精、自身免疫、病毒一個不被重視的問題—肝病基礎(chǔ)現(xiàn)在是16頁\一共有33頁\編輯于星期二肝臟疾病對藥物代謝的影響入肝血流量減少，直接進(jìn)入體循環(huán)，血藥濃度增加，作用增強(qiáng)。主要經(jīng)肝代謝的藥物清除變慢，微粒體酶合成減少，活性降低，藥物代謝速率慢，在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生毒性作用。藥物與血漿蛋白結(jié)合減少，大多數(shù)藥物與白蛋白結(jié)合然后被運(yùn)送到肝臟代謝?，F(xiàn)在是17頁\一共有33頁\編輯于星期二n

CYP3A4蛋白表達(dá)量正常組115.67±1.52HBV感染組103.04±1.63P值0.003HBV感染對人肝細(xì)胞色素P4503A4酶蛋白表達(dá)的影響現(xiàn)在是18頁\一共有33頁\編輯于星期二肝臟細(xì)胞色素P450-3A4

藥物可的松阿霉素雌二醇嗎叮晽長春新堿

阿普唑倫芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡馬西平克拉紅霉素環(huán)孢霉素環(huán)磷酰胺…….感染HBV藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍毒性增加抑制HBV感染對人肝細(xì)胞色素P4503A4酶活性影響的臨床意義現(xiàn)在是19頁\一共有33頁\編輯于星期二藥物性肝炎的處理原則立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物積極予以抗炎、保肝、解毒藥物積極治療原有基礎(chǔ)肝?。共《荆┻m時、規(guī)范地應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?fù)駲C(jī)進(jìn)行人工肝支持治療/肝移植對癥治療現(xiàn)在是20頁\一共有33頁\編輯于星期二具體措施1、盡量在肝功能正常或接近正常時進(jìn)行化療。2、臥床休息，加強(qiáng)支持、對癥治療，監(jiān)測肝功能指標(biāo)的變化。3、可以選擇抗氧化劑、保護(hù)性物質(zhì)的前體、阻止損傷發(fā)生過程的干預(yù)劑或膜損傷的修復(fù)劑，臨床上常用的藥物還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸，也可以短期使用復(fù)方甘草甜素制劑。4、皮質(zhì)激素有減輕淤膽的作用。5、重癥藥物性肝損傷可以選擇人工肝臟支持治療、肝移植?，F(xiàn)在是21頁\一共有33頁\編輯于星期二常見保肝藥物及其作用機(jī)制常用保肝藥物作用機(jī)制還原型谷胱甘肽解毒、抗過氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿生物膜（細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜）修復(fù)甘草酸類制劑控制肝臟炎癥硫普羅寧解毒保肝、清除自由基熊去氧膽酸*促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)膽石溶解和排出茵梔黃、苦黃不詳思美泰**轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和丙氨化作用；*IkegamiT，

HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-31.

**鄭培良《中國臨床醫(yī)生》2001年第29卷第4期

現(xiàn)在是22頁\一共有33頁\編輯于星期二還原型谷胱甘肽基本藥理作用6）促進(jìn)神經(jīng)和免疫細(xì)胞功能

加強(qiáng)肝臟功能1）抗氧化、中和自由基2）解毒作用3）參與促進(jìn)轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn)丙氨基反應(yīng)4）參與促進(jìn)膽紅素、膽酸的代謝5）參與體內(nèi)氨的解毒作用現(xiàn)在是23頁\一共有33頁\編輯于星期二還原型谷胱甘肽適應(yīng)癥各類肝病腫瘤放化療輔助保護(hù)重要臟器低氧血癥其它(心梗、燒傷等）現(xiàn)在是24頁\一共有33頁\編輯于星期二多烯磷脂酰膽堿保護(hù)肝竇內(nèi)皮和肝細(xì)胞生物膜免受多種有毒物質(zhì)的損傷多烯磷脂酰膽堿可修復(fù)細(xì)胞膜的損傷多烯磷脂酰膽堿促進(jìn)膜再生多烯磷脂酰膽堿使用越早，對肝細(xì)胞的保護(hù)作用則越強(qiáng)烈多烯磷脂酰膽堿應(yīng)用的理論基礎(chǔ)現(xiàn)在是25頁\一共有33頁\編輯于星期二多烯磷脂酰膽堿有效防止藥物性肝病預(yù)防或減少化療藥物對肝臟的損害加速肝功能損害的恢復(fù)保證治療如期進(jìn)行改善化療期的生活質(zhì)量有益于療效及生存期現(xiàn)在是26頁\一共有33頁\編輯于星期二多烯磷脂酰膽堿有效防止藥物性肝病P<0.0001P<0.001P<0.0001現(xiàn)在是27頁\一共有33頁\編輯于星期二異甘草酸鎂（天晴甘美）天然甘草酸的手性差向立體異構(gòu)體鎂鹽（α甘草酸）現(xiàn)在是28頁\一共有33頁\編輯于星期二第二代以β體為主的復(fù)方甘草酸苷30%第三代以α體為主的甘利欣<60%第四代純α制劑天晴甘美>99.9%天晴甘美，最新一代甘草酸第一代甘草酸粗混合物成分不能確定β體含量α體含量天然甘草酸的立體異構(gòu)體鎂鹽，甘草酸存在18α和18β兩種立體異構(gòu)體現(xiàn)在是29頁\一共有33頁\編輯于星期二異甘草酸鎂的藥理和藥效肝細(xì)胞保護(hù)劑具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞、抗生物氧化等多種藥理作用具有很高的肝臟靶向性天晴甘美本身具有類固醇樣作用，對靶細(xì)胞上的類固醇受體具有親和力動物實(shí)驗研究顯示對于D－氨基半乳糖急性肝損傷具有預(yù)防作用對鼠四氯化碳慢性肝損傷具有很好的治療作用現(xiàn)在是30頁\一共有33頁\編輯于星期二異甘草酸鎂應(yīng)用的基礎(chǔ)甘草酸是甘草的有效成份之一，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為甘草次酸，保肝作用甘草酸制劑抑制5β一還原酶減少對皮質(zhì)醇的代謝滅活對肝細(xì)胞有明顯的促進(jìn)增殖作用甘草酸可以顯著抑制成纖維細(xì)胞I，Ⅲ型前膠原mRNA的表達(dá)，使合成減