新舊非臨床PK藥代分析

新舊非臨床PK藥代分析第1頁(yè)/共27頁(yè)主要內(nèi)容非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的基本原則、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體要求、生物樣品的藥物分析方法、研究項(xiàng)目（血藥濃度-時(shí)間曲線、吸收、分布、排泄、血漿蛋白結(jié)合、生物轉(zhuǎn)化、對(duì)藥物代謝酶活性的影響）、數(shù)據(jù)處理與分析、結(jié)果與評(píng)價(jià)等，并對(duì)研究中的一些常見問題及處理思路進(jìn)行了分析第2頁(yè)/共27頁(yè)基本原則（一）試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理（三）分析方法可靠（四）所得參數(shù)全面，滿足評(píng)價(jià)要求（五）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合分析與評(píng)價(jià)（六）具體問題具體分析第3頁(yè)/共27頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)總體要求受試物：名稱、劑型、批號(hào)、來(lái)源、純度、保存條件及配制方法。受試物及劑型應(yīng)盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究的一致，并附研制單位的質(zhì)檢報(bào)告。新版藥典：應(yīng)采用工藝相對(duì)穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。所用輔料、溶媒等：應(yīng)標(biāo)明批號(hào)、規(guī)格和生產(chǎn)單位，并符合試驗(yàn)要求。中藥、天然藥物：一般應(yīng)采用中試或中試以上規(guī)模樣品，如不采用，應(yīng)說(shuō)明理由。第4頁(yè)/共27頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)（續(xù)）總體要求（續(xù)）試驗(yàn)動(dòng)物盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究一致清醒狀態(tài)下試驗(yàn)，最好同一動(dòng)物多次采樣首選嚙齒類，創(chuàng)新藥需加一種非嚙齒類口服給藥不宜選兔等食草類動(dòng)物劑量選擇至少三個(gè)劑量，其高劑量最好接近最大耐受劑量，中、小劑量根據(jù)動(dòng)物有效劑量的上下限范圍選取。主要考察在所試劑量范圍內(nèi)，藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程是屬于線性還是非線性給藥途徑：與臨床用藥一致第5頁(yè)/共27頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)（續(xù)）分析方法包括色譜法、放射性核素標(biāo)記法、免疫學(xué)和微生物學(xué)方法。對(duì)于前體藥物或有活性代謝產(chǎn)物的藥物，建立方法時(shí)應(yīng)考慮能同時(shí)測(cè)定原形藥和代謝物，以考察物質(zhì)平衡（MassBalance），闡明藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)歸。在這方面，放射性核素標(biāo)記法和色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法具有明顯優(yōu)點(diǎn)生物樣品測(cè)定的關(guān)鍵是方法學(xué)的確證（Validation）。通過(guò)準(zhǔn)確度、精密度、特異性、靈敏度、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性等研究建立了測(cè)定方法，得到了標(biāo)準(zhǔn)曲線后，在檢測(cè)過(guò)程中還應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)控，制備隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線并對(duì)質(zhì)控樣品進(jìn)行測(cè)定，以確保檢測(cè)方法的可靠性。第6頁(yè)/共27頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)（續(xù)）研究項(xiàng)目血藥濃度-時(shí)間曲線受試動(dòng)物數(shù)：每個(gè)采樣點(diǎn)不少于5個(gè)數(shù)據(jù)為限計(jì)算所需動(dòng)物數(shù)。最好從同一動(dòng)物個(gè)體多次取樣。如由多只動(dòng)物的數(shù)據(jù)共同構(gòu)成一條血藥濃度-時(shí)間曲線，應(yīng)相應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)，以反映個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。建議受試動(dòng)物采用雌雄各半，如發(fā)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)存在明顯的性別差異，應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)以便認(rèn)識(shí)受試物的藥代動(dòng)力學(xué)的性別差異。對(duì)于單一性別用藥，可選擇與臨床用藥一致的性別。新版藥典：每個(gè)采樣點(diǎn)一般不少于6個(gè)數(shù)據(jù)為限計(jì)算所需動(dòng)物數(shù)

建議受試動(dòng)物采用雌雄各半，如選擇單一性別，應(yīng)說(shuō)明理由。第7頁(yè)/共27頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目血藥濃度-時(shí)間曲線（續(xù)）采樣點(diǎn)給藥前需要采血作為空白樣品。采樣時(shí)間點(diǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)兼顧藥物的吸收相、平衡相（峰濃度附近）和消除相。一般在吸收相至少需要2~3個(gè)采樣點(diǎn)，對(duì)于吸收快的血管外給藥的藥物，應(yīng)盡量避免第一個(gè)點(diǎn)是峰濃度（Cmax）；在Cmax附近至少需要3個(gè)采樣點(diǎn)；消除相需要4~6個(gè)采樣點(diǎn)。整個(gè)采樣時(shí)間至少應(yīng)持續(xù)到3~5個(gè)半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10~1/20。建議在正式試驗(yàn)前，選擇2~3只動(dòng)物進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，然后根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，審核并修正原設(shè)計(jì)的采樣點(diǎn)第8頁(yè)/共27頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）血藥濃度-時(shí)間曲線口服給藥：一般在給藥前應(yīng)禁食12小時(shí)以上，根據(jù)具體情況統(tǒng)一給藥后禁食時(shí)間，以排除食物對(duì)藥物吸收的影響。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)靜脈注射給藥，應(yīng)提供t1/2（消除半衰期）、Vd（表觀分布容積）、AUC（血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）、CL（清除率）等參數(shù)值；血管外給藥，除提供上述參數(shù)外,尚應(yīng)提供Cmax和Tmax（達(dá)峰時(shí)間）等參數(shù)，以反映藥物吸收的規(guī)律。另外，提供統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)，如:MRT（平均滯留時(shí)間）、AUC(0-t)和AUC(0-∞)等，對(duì)于描述藥物藥代動(dòng)力學(xué)特征也是有意義的。第9頁(yè)/共27頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）血藥濃度-時(shí)間曲線應(yīng)提供的數(shù)據(jù)單次給藥：各個(gè)（和各組）受試動(dòng)物的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)及曲線和其平均值、標(biāo)準(zhǔn)差及曲線；主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及平均值、標(biāo)準(zhǔn)差；規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行討論和評(píng)價(jià)多次給藥：各個(gè)（和各組）受試動(dòng)物首次給藥后的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)及曲線和主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)；3次穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)據(jù)及平均值、標(biāo)準(zhǔn)差；血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后末次給藥的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)和曲線，及其平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和曲線；比較首次與末次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線和有關(guān)參數(shù)；各個(gè)（和各組）平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度及標(biāo)準(zhǔn)差。

吸收盡可能提供絕對(duì)生物利用度必要時(shí)可進(jìn)行在體或離體腸道吸收試驗(yàn)以闡述藥物吸收特性第10頁(yè)/共27頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）分布首選嚙齒類，選擇一個(gè)劑量（一般以有效劑量為宜）給藥后，至少測(cè)定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，以了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織。參考血藥濃度-時(shí)間曲線的變化趨勢(shì)，選擇至少3個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別代表吸收相、平衡相和消除相的藥物分布。若某組織的藥物濃度較高，應(yīng)增加觀測(cè)點(diǎn)，進(jìn)一步研究該組織中藥物消除的情況。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，至少應(yīng)有5個(gè)動(dòng)物的數(shù)據(jù)。新版藥典每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，至少應(yīng)有6個(gè)動(dòng)物的數(shù)據(jù)。

取消：盡可能提供給藥后不同時(shí)相的整體放射自顯影圖像。增加了在某些情況可考慮進(jìn)行多次給藥后特定組織的藥物濃度研究：藥物/代謝物在組織中的半衰期明顯超過(guò)其血漿消除半衰期，并超過(guò)毒性研究給藥間隔的兩倍；在短期毒性研究、單次給藥的組織分布研究或其他藥理學(xué)研究中觀察到未預(yù)料的，而且對(duì)安全性評(píng)價(jià)有重要意義的組織病理學(xué)改變；定位靶向釋放的藥物。第11頁(yè)/共27頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）排泄尿和糞的藥物排泄首選嚙齒類，使用代謝籠，定點(diǎn)收集尿或糞便，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)至少5只動(dòng)物藥物經(jīng)此途徑排泄的速率及排泄量膽汁排泄：大鼠插管，定點(diǎn)采樣新版藥典：收集膽汁的時(shí)間總時(shí)長(zhǎng)一般不超過(guò)三天盡可能同時(shí)建立回流通路，確保動(dòng)物術(shù)后保持健康狀態(tài)。記錄排泄速度及排出量，計(jì)算物質(zhì)平衡第12頁(yè)/共27頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）血漿蛋白結(jié)合有平衡透析法、超過(guò)濾法、分配平衡法、凝膠過(guò)濾法、光譜法等。使用一種方法進(jìn)行至少3個(gè)濃度（包括有效濃度），每個(gè)濃度至少重復(fù)試驗(yàn)三次根據(jù)藥理毒理研究所采用的動(dòng)物種屬，進(jìn)行動(dòng)物與人血漿蛋白結(jié)合率比較試驗(yàn)，以預(yù)測(cè)和解釋動(dòng)物與人在藥效和毒性反應(yīng)方面的相關(guān)性。對(duì)蛋白結(jié)合率高于90%以上的藥物，建議開展體外藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物，考察對(duì)所研究藥物蛋白結(jié)合率的影響。新版藥典對(duì)于開展體外藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)的要求：對(duì)高血漿蛋白結(jié)合率，且安全范圍窄的藥物第13頁(yè)/共27頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）生物轉(zhuǎn)化對(duì)于創(chuàng)新性的藥物，需了解在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化類型、主要轉(zhuǎn)化途徑及其可能涉及的代謝酶生物等轉(zhuǎn)化情況對(duì)于新的前體藥物,除對(duì)其代謝途徑和主要活性代謝物結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究外,還需對(duì)原形藥和活性代謝物進(jìn)行系統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。而對(duì)原形藥排泄<50%，可分為兩個(gè)階段：臨床前可先采用色譜方法或放射性核素標(biāo)記方法分析和分離可能存在的代謝產(chǎn)物，并初步推測(cè)其結(jié)構(gòu)；在II期臨床研究提示其在有效性和安全性方面有開發(fā)前景，在申報(bào)生產(chǎn)前進(jìn)一步研究并闡明主要代謝產(chǎn)物的可能代謝途徑、結(jié)構(gòu)及代謝酶。如有較強(qiáng)活性的代謝產(chǎn)物時(shí)，應(yīng)盡早開展活性代謝產(chǎn)物的研究，以確定開展代謝產(chǎn)物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的必要性。新版藥典新增：應(yīng)考察藥效和毒性試驗(yàn)所用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人體代謝的差異性，這種差異有兩種情況，其一是量的差異，種屬間的代謝物是一致的，但各代謝物的量不同或所占的比例不同；其二是質(zhì)的差異，即種屬間的代謝物是不一致的。這時(shí)應(yīng)結(jié)合藥效和毒性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)這種代謝的種屬差異性是否會(huì)影響到其藥效和毒性。第14頁(yè)/共27頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）對(duì)代謝酶活性的影響新增：體外試驗(yàn)體系是評(píng)價(jià)藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體作用機(jī)制的有力手段，應(yīng)結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)，綜合評(píng)價(jià)藥物的處置過(guò)程。非臨床ADME研究應(yīng)鑒定藥物是否是代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物或抑制劑。體外試驗(yàn)體系如肝微粒體、肝S9、原代肝細(xì)胞及P450重組酶等可用于鑒定創(chuàng)新藥物是否是P450同工酶的底物并進(jìn)行代謝種屬差異的比較。P450同工酶之外的藥物代謝酶，如葡萄糖醛酸結(jié)合酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶等，也應(yīng)該在適當(dāng)?shù)那闆r下進(jìn)行評(píng)估。藥物體外代謝穩(wěn)定性研究主要通過(guò)底物消耗法或代謝物生成法完成。各種不同的細(xì)胞體系，如Caco-2，原代肝細(xì)胞及單一藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞株（MDCK、HEK、CHO）等，是鑒定外排和攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體是否介導(dǎo)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的有效方法。以外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp為例，若創(chuàng)新藥物的外排比2，可以初步認(rèn)為該藥物是P-gp的底物。進(jìn)一步的驗(yàn)證可以通過(guò)使用適當(dāng)?shù)囊种苿┩瓿伞４_定一個(gè)創(chuàng)新藥物是否是代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物可以協(xié)助判斷該藥物的動(dòng)力學(xué)特征是否會(huì)受到其他藥物的影響。第15頁(yè)/共27頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）對(duì)代謝酶活性的影響新增：非臨床ADME研究應(yīng)關(guān)注創(chuàng)新藥物是否通過(guò)抑制或誘導(dǎo)代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體影響其他藥物的動(dòng)力學(xué)特征。對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等抑制的考察可以使用類藥性探針底物（Drug-likeProbeSubstrate）完成。抑制試驗(yàn)應(yīng)該在酶動(dòng)力學(xué)線性范圍進(jìn)行，即探針底物藥物的濃度Km（米氏常數(shù)），抑制強(qiáng)弱通過(guò)IC50或Ki判斷。該方法適用于其他藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究評(píng)價(jià)。創(chuàng)新藥物對(duì)P450酶的誘導(dǎo)應(yīng)該重點(diǎn)對(duì)人CYP3A4以及CYP1A2、CYP2B6進(jìn)行評(píng)估。體外誘導(dǎo)試驗(yàn)可運(yùn)用人肝細(xì)胞多次給藥后相關(guān)mRNA表達(dá)和/或酶活性的變化進(jìn)行評(píng)價(jià)。創(chuàng)新藥物還應(yīng)考慮藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性的存在、代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體之間的相互影響、主要代謝物（25%原藥AUC）的清除機(jī)制及潛在的相互作用、人特異性代謝物的評(píng)估等。第16頁(yè)/共27頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）新增：物質(zhì)平衡在臨床前和臨床早期階段，特別是毒性劑量和有效治療劑量范圍確定的情況下運(yùn)用放射性標(biāo)記化合物，可通過(guò)收集動(dòng)物和人體血漿、糞、尿以及膽汁以研究藥物的物質(zhì)平衡。獲得化合物的排泄速率和途徑等資料，而且有助于代謝產(chǎn)物的性質(zhì)鑒定，并通過(guò)有限的數(shù)據(jù)比較它們的體內(nèi)吸收和分布特點(diǎn)。通過(guò)體外和動(dòng)物樣品中分離出的代謝產(chǎn)物可用作參比品用于臨床和非臨床的定量研究。大鼠組織分布研究和動(dòng)物膽管插管收集的膽汁能夠提供藥物的組織分布資料和明確膽汁清除特點(diǎn)。一般應(yīng)采用放射性同位素標(biāo)記技術(shù)研究物質(zhì)平衡。第17頁(yè)/共27頁(yè)數(shù)據(jù)處理與分析應(yīng)有效整合各項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，選擇科學(xué)合理的數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)方法。如用計(jì)算機(jī)處理數(shù)據(jù)，應(yīng)注明所用程序的名稱、版本和來(lái)源，并對(duì)其可靠性進(jìn)行確認(rèn)。第18頁(yè)/共27頁(yè)結(jié)果與評(píng)價(jià)應(yīng)進(jìn)行科學(xué)和全面的分析與評(píng)價(jià),分析藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與藥物的制劑選擇、有效性和安全性的關(guān)系，為藥物的整體評(píng)價(jià)和臨床研究提供更多有價(jià)值的信息。藥物吸收、分布和消除的特點(diǎn)；經(jīng)尿、糞和膽汁的排泄情況；與血漿蛋白結(jié)合的程度；藥物在體內(nèi)蓄積的程度及主要蓄積的器官或組織；創(chuàng)新性的藥物：在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化、消除過(guò)程及物質(zhì)平衡情況。第19頁(yè)/共27頁(yè)常見問題與處理思路藥代動(dòng)力學(xué)與制劑研究藥代動(dòng)力學(xué)與藥物的理化性質(zhì)、劑型特征、制劑所使用的輔料、制備工藝等有關(guān)；藥物的理化性質(zhì)包括溶解度、油水分配系數(shù)、酸堿度、粒度、晶型、滲透性以及藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性等；制劑因素包括劑型、輔料和制備工藝以及不同劑型制劑的給藥途徑等。多次給藥臨床需長(zhǎng)期給藥且有蓄積傾向的藥物選用一個(gè)劑量(有效劑量)：根據(jù)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果求得的消除半衰期，并參考藥效學(xué)數(shù)據(jù),確定藥物劑量、給藥間隔和給藥天數(shù)以下情況可考慮進(jìn)行多次給藥后特定組織的藥物濃度研究：1、藥物/代謝物在組織中的半衰期明顯超過(guò)其血漿消除半衰期，并超過(guò)毒性研究給藥間隔的兩倍；2、在短期毒性研究、單次給藥的組織分布研究或其他藥理學(xué)研究中觀察到未預(yù)料的，而且對(duì)安全性評(píng)價(jià)有重要意義的組織病理學(xué)改變；3、定位靶向釋放的藥物第20頁(yè)/共27頁(yè)常見問題與處理思路（續(xù)）關(guān)于體外藥代動(dòng)力學(xué)研究在進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，除了體內(nèi)研究外，還可配合體外研究，這些信息對(duì)于補(bǔ)充說(shuō)明體內(nèi)的研究結(jié)果，進(jìn)一步闡明藥理和毒理作用機(jī)制是有價(jià)值的。新增：體外轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng)重要性在推測(cè)人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和特征時(shí)，提供了同種屬的體外到體內(nèi)的推測(cè)。若發(fā)現(xiàn)有明顯種屬差異的的藥物，應(yīng)進(jìn)一步分析解釋。通過(guò)應(yīng)用不同輔酶、不同選擇性抑制物，不同重組基因純酶，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，可以彌補(bǔ)動(dòng)物體內(nèi)方法學(xué)的缺陷。結(jié)合動(dòng)物的體內(nèi)方法學(xué)，在新藥研發(fā)的臨床前階段，可以較準(zhǔn)確和有效地評(píng)價(jià)藥物的吸收、運(yùn)轉(zhuǎn)、分布、代謝，比如藥物代謝產(chǎn)物鑒定、代謝途徑鑒定、藥物對(duì)代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制和誘導(dǎo)等，為闡明藥理和毒理作用機(jī)制和設(shè)計(jì)第一個(gè)臨床研究劑量和評(píng)價(jià)潛在性藥物代謝性或運(yùn)轉(zhuǎn)性相互作用提供可靠的參數(shù)。減少了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用，使動(dòng)物倫理學(xué)的實(shí)施逐漸成為可行。第21頁(yè)/共27頁(yè)常見問題與處理思路（續(xù)）關(guān)于動(dòng)物選擇應(yīng)盡量選擇適宜的動(dòng)物來(lái)進(jìn)行研究，如口服給藥的藥物不宜選擇食草類動(dòng)物或與人胃腸道情況差異較大的動(dòng)物。對(duì)于創(chuàng)新性的藥物，可利用體外藥代動(dòng)力學(xué)手段預(yù)先對(duì)動(dòng)物種屬進(jìn)行篩選，以選擇藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與人體最接近的動(dòng)物，也為毒性試驗(yàn)選擇合適的動(dòng)物種屬提供依據(jù)，并對(duì)毒性試驗(yàn)與人體的相關(guān)性做出判斷。第22頁(yè)/共27頁(yè)常見問題與處理思路（續(xù)）關(guān)于改變酸根、晶型的藥物應(yīng)根據(jù)藥物的特點(diǎn)、改變的具體情況和立題依據(jù)，考慮是否與改變前藥物比較的藥代動(dòng)力學(xué)研究，考察其生物利用度的變化。關(guān)于手性藥物對(duì)映異構(gòu)體導(dǎo)致不同的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（吸收、分布、代謝、排泄），以及藥理學(xué)、毒理學(xué)效應(yīng)的量或質(zhì)的區(qū)別。應(yīng)在藥物開發(fā)前期，建立適用于體內(nèi)樣品對(duì)映體選擇性分析的定量方法，為后期研究對(duì)映體之間的相互轉(zhuǎn)化以及各自的吸收、分布、代謝和排泄提供方法學(xué)基礎(chǔ)。研究者希望開發(fā)單一對(duì)映體，則應(yīng)測(cè)定該對(duì)映體轉(zhuǎn)化為另一對(duì)映體的程度是否顯著，以及該對(duì)映體單獨(dú)用藥是否與其作為外消旋體組分時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)一致。第23頁(yè)/共27頁(yè)常見問題與處理思路（續(xù)）關(guān)于復(fù)方藥物應(yīng)根據(jù)藥物的特點(diǎn)、改變的具體情況和立題依據(jù)，考慮是否與改變前藥物比較的藥代動(dòng)力學(xué)研究，考察其生物利用度的變化。藥代動(dòng)力學(xué)與毒代動(dòng)力學(xué)將獲得的藥代動(dòng)力學(xué)資料作為毒性研究的組成部分，以評(píng)價(jià)全身暴露的結(jié)果；研究的目的不同，但兩者又是相互聯(lián)系的，其分析方法是相同的，技術(shù)可以共享或相互借鑒。三個(gè)劑量的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，最高劑量采用接近動(dòng)物最大耐受量所得到的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，對(duì)毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)有直接的參考價(jià)值。藥物組織分布研究結(jié)果可為評(píng)價(jià)藥物毒性靶器官提供依據(jù)。藥物與血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)的結(jié)果也是估算血藥濃度與毒性反應(yīng)關(guān)系的依據(jù)，因?yàn)槎拘苑磻?yīng)與血中游離藥物-時(shí)間曲線下面積的相關(guān)性優(yōu)于總的藥-時(shí)曲線下面積。生物轉(zhuǎn)化研究所提供的代謝產(chǎn)物資料有助于判斷可能引起毒性反應(yīng)的成分和毒代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)檢測(cè)的成分。第24頁(yè)/共27頁(yè)常見問題與處理思路（續(xù)）新增：關(guān)于中藥、天然藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究通過(guò)對(duì)活性成分或活性代謝物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解其相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，可作為闡明藥效或毒性產(chǎn)生的基礎(chǔ)及了解藥效或毒性反應(yīng)靶器官的依據(jù)，并為設(shè)計(jì)和優(yōu)化臨床試驗(yàn)給藥方案提供有關(guān)