基因治療藥物行業(yè)市場深度分析及發(fā)展規(guī)劃咨詢

基因治療藥物行業(yè)市場深度分析及發(fā)展規(guī)劃咨詢

基因治療行業(yè)編輯技術(shù)定向精準，功能強大前述已經(jīng)介紹基因編輯技術(shù)的技術(shù)路徑以及發(fā)展歷程。目前，在基因編輯領(lǐng)域，研發(fā)管線集中于CRISPR/Cas9技術(shù)。CRISPR/Cas9的三位發(fā)明者奠定其成為基因編輯領(lǐng)域三巨頭的基礎(chǔ)，EmmanuelleCharpentier教授，JenniferDoudna教授，以及張鋒教授，分別創(chuàng)立全球領(lǐng)先的基因編輯公司CRISPR，Intellia，Editas。國內(nèi)基因編輯管線整體仍處于臨床早期階段。進展最快的是博雅輯因的體外療法ET-01，處于臨床1期，體外療法還有瑞風生物的RM001。體內(nèi)療法包括本導(dǎo)基因的BD111，北京中因的ZVS203e，以及輝大基因的HG-203。博雅輯因的ET-01產(chǎn)品用于治療輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）?；蛑委熜袠I(yè)技術(shù)路徑與機制基因編輯技術(shù)主要經(jīng)歷了三代發(fā)展，從重組核酸酶介導(dǎo)的技術(shù)向以RNA引導(dǎo)的基因編輯技術(shù)發(fā)展，成本逐步降低，周期縮短，靶向修飾效率不斷提高。ZFNs技術(shù)是第一代基因組編輯技術(shù)，是由天然DNA轉(zhuǎn)錄因子衍生而來，其功能實現(xiàn)基于特異性識別DNA的鋅指蛋白（ZFP）和FokI內(nèi)切酶的核酸酶結(jié)構(gòu)域組成。每個鋅指蛋白可識別3個堿基序列，研究者可通過鋅指蛋白的排列組合進行不同靶向指定編輯。通常使用的鋅指蛋白篩選手段是噬菌體展示，以達到高通量篩選的目的。從2001年開始，ZFN開始被陸續(xù)用于不同物種的基因編輯。但是由于技術(shù)研發(fā)成本較高、專利壟斷嚴重，造成以技術(shù)平臺發(fā)展緩慢，直接導(dǎo)致應(yīng)用和普及的滯后。特別是在第二、第三代基因編輯技術(shù)被開發(fā)出來之后，鋅指蛋白的研究和臨床使用頻率大為減少。TALENs是與ZFNs結(jié)構(gòu)類似但更加靈活和高效的第二代靶向編輯技術(shù)，核心蛋白由AvrBs3蛋白衍生而來。與ZFNs不同的是，該技術(shù)使用兩個氨基酸組合來識別單個堿基序列，從而大大減少ZFNs容易脫靶的問題。得益于其低脫靶率，TALEN技術(shù)常被細胞治療平臺用于體外細胞堿基的編輯，特別是在嵌合抗原受體T細胞治療平臺開發(fā)中?？墒且廊桓甙旱难邪l(fā)費用限制該技術(shù)的大規(guī)模應(yīng)用。CRISPR/Cas技術(shù)是基于原核生物抵御外來病毒及質(zhì)粒DNA的一種適應(yīng)性免疫系統(tǒng)開發(fā)而來的第三代基因編輯技術(shù)。通過人工設(shè)計的sgRNA（guideRNA）來識別目的基因組序列，并引導(dǎo)Cas蛋白酶進行有效切割DNA雙鏈，最終達到對基因組DNA進行修飾的目的。其中Cas9蛋白和Cpf1蛋白是最為常用的蛋白酶。作為當今最為廣泛使用的基因編輯技術(shù)，CRISPR/Cas平臺有著ZFNs和TALENs無法匹敵的低價格、高靈活性、多靶向等優(yōu)勢。這些優(yōu)勢促使該產(chǎn)品從科研到臨床的快速轉(zhuǎn)化。當今，CRISPR/Cas技術(shù)廣泛應(yīng)用于體外分子診斷、基因標記、單堿基編輯等領(lǐng)域。以CrisprTherapeutics和EditasMedicine為代表的一大批新型醫(yī)藥公司正在傳染病、罕見病癌癥等領(lǐng)域進行大量基于此技術(shù)的臨床試驗。CRISPR/Cas作為革命性的基因編輯技術(shù)，優(yōu)勢明顯；相較于ZFNs和TALENs，CRISPR/Cas的開發(fā)周期更短，成本較低，靶向效率更高：①低廉的開發(fā)價格、較短的開發(fā)周期、簡便的開發(fā)過程加速了基因編輯技術(shù)的迭代，促成CRIPSR/Cas技術(shù)的廣泛使用。②簡易的多重編輯、高靶向效率使CRIPSR/Cas成為基因工程研究的加速器，為臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。自2012首次應(yīng)用以來，CRIPSR/Cas已然成為基因編輯在科研和臨床應(yīng)用上的不二選擇。除常見的遺傳疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，CRISPR/Cas也在其他疾病領(lǐng)域有豐富的在研臨床試驗。CRISPR/Cas可編輯線粒體DNA、胚胎和RNA，在表觀遺傳標記和基因阻截中也有廣泛應(yīng)用?；蛟鲅a目前的技術(shù)路徑主要通過各類載體的遞送。基因增補過程主要為將正常功能的基因片段插入到異常的細胞中。目前基因增補手段主要依賴核酸藥物，核酸藥物按照種類又可劃分為DNA藥物（裸質(zhì)粒等）、RNA藥物[干擾RNA（RNAi）等]及反義寡核苷酸藥物以及重組病毒類藥物，其作用原理是借助一定載體將核酸藥物傳送進細胞內(nèi)并進行復(fù)制轉(zhuǎn)錄繼而從基因?qū)用嫫鸬街委熜Ч?；基因增補的技術(shù)難題體現(xiàn)在遞送方式，當然這也是整個基因治療的技術(shù)難題?；蛑委煹难邪l(fā)優(yōu)勢，體現(xiàn)在一旦解決遞送方式，研發(fā)難度反而較傳統(tǒng)藥物更低。無論是在體外還是體內(nèi)進行基因改造，基因治療的三大共性步驟包括：核酸序列的設(shè)計與合成、將目標序列遞送至細胞中（體內(nèi)或體外）和工業(yè)化生產(chǎn)。其中，核酸序列的設(shè)計與合成難度較小分子靶向藥和單抗藥物更低，因此一旦研發(fā)出一個安全高效的遞送系統(tǒng)，基因治療產(chǎn)品的研發(fā)難度反而更低、研發(fā)成功率更高。遞送方式包括病毒載體和非病毒載體兩大類，非病毒載體的工業(yè)化級別放大相對容易，病毒載體的規(guī)?；a(chǎn)仍面臨一定的瓶頸?；蛑委熜袠I(yè)發(fā)展趨勢（一）基因治療行業(yè)發(fā)展趨勢基因治療能夠治療無法治愈的疾病，也為其他疾病帶來新的治療思路。目前基因治療主要應(yīng)用于罕見病。隨著基因治療技術(shù)的不斷成熟，越來越多的在研管線將應(yīng)用場景從罕見病拓展到常見病。1、技術(shù)創(chuàng)新引領(lǐng)基因治療行業(yè)發(fā)展病毒載體技術(shù)成為基因治療藥物創(chuàng)新的核心技術(shù)之一。隨著人們對基因治療藥物臨床試驗的理解加深，越來越多的基因藥物需要更高效、更低毒性和更強靶向性的載體。因此，在載體開發(fā)領(lǐng)域的技術(shù)革新將是基因治療領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展的重心之一。生產(chǎn)工藝技術(shù)方面，細胞培養(yǎng)和病毒純化兩大主要環(huán)節(jié)均要求更先進的工藝，以克服滾瓶培養(yǎng)面臨的工藝放大慢、細胞密度低和病毒產(chǎn)量低等困難，適用于大規(guī)模生產(chǎn)的細胞培養(yǎng)技術(shù)以及新的高效層析純化技術(shù)將是未來的發(fā)展趨勢。2、基因治療遞送載體的多樣化基因治療中最關(guān)鍵的技術(shù)是基因遞送載體技術(shù)，目前研究和應(yīng)用較多的載體包括腺相關(guān)病毒、慢病毒、單純皰疹病毒、腺病毒和痘病毒等病毒載體，其中腺相關(guān)病毒載體主要應(yīng)用于罕見病的基因治療，慢病毒主要應(yīng)用于體外基因治療，單純皰疹病毒等其他病毒載體主要作為溶瘤病毒應(yīng)用于腫瘤基因治療。隨著遞送載體技術(shù)的發(fā)展，病毒載體的遞送效率和安全性將獲得提升，不同應(yīng)用場景之間的載體界限也變得模糊，例如單純皰疹病毒基因治療在罕見性皮膚病治療上已經(jīng)獲得突破，美國KrystalBiotec已向FDA遞交了全球首個基于單純皰疹病毒的基因治療藥物的申請。除了病毒載體，非病毒載體例如裸質(zhì)粒、脂質(zhì)體和納米載體在基因治療上的應(yīng)用也將成為重要的研發(fā)方向之一。3、基因治療領(lǐng)域的拓展當前基因治療領(lǐng)域主要集中于腫瘤和罕見病治療，其中罕見病治療主要針對血液和眼科疾病中部分單基因缺陷遺傳病等適應(yīng)癥，這主要受基因治療技術(shù)發(fā)展的限制，單基因缺陷遺傳病發(fā)病機制明確，治療上僅需遞送單個治療基因即可獲得療效，基因治療聚焦于眼科疾病主要是考慮眼部存在免疫豁免的情形，基于病毒載體的基因治療在眼部引起免疫原性的風險大幅下降?；蛑委煱悬c眾多，除了已知由單個基因缺陷導(dǎo)致的約1500種疾病外，大多數(shù)遺傳性疾病涉及多個基因缺陷。隨著基因治療技術(shù)的發(fā)展，未來的基因治療將不再局限于針對單基因缺陷遺傳病，構(gòu)建能夠攜帶多個外源基因的遞送載體對多基因缺陷的疾病治療具有重大意義。此外，基因治療也將從罕見病和腫瘤等適應(yīng)癥的治療拓展到糖尿病等常見慢性病適應(yīng)癥的治療。4、基因治療市場規(guī)模進一步增長根據(jù)沙利文市場研讀數(shù)據(jù)，全球基因治療行業(yè)市場規(guī)模自2016年開始飛速增長，復(fù)合年增長率達153%，預(yù)測2025年的全球整體市場規(guī)模達到305．4億美元。2016年至2020年，中國基因治療市場復(fù)合年增長率達12%，預(yù)測2020年到2025年（估計）中國基因治療市場復(fù)合年增長率可達276%，整體市場規(guī)模在2025年達到25．9億美元?；蛑委煹呐畈l(fā)展也獲得資本的持續(xù)關(guān)注，吸引了大量資金的流入，領(lǐng)域內(nèi)投融資及兼并收購異?；馃?，促進了基因治療藥物的開發(fā)和商業(yè)化進程，助推基因治療市場的發(fā)展。隨著大量基因治療臨床試驗開展與推進，預(yù)計獲FDA、EMA、NMPA批準的藥物將不斷增加，基因治療市場有望在未來15-20年均將保持高速增長，并成為主要的創(chuàng)新藥細分領(lǐng)域之一。5、基因治療行業(yè)關(guān)鍵設(shè)備和材料的國產(chǎn)化程度將持續(xù)提高基因治療載體工藝開發(fā)及GMP生產(chǎn)的過程控制極為嚴苛，所需的關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備和關(guān)鍵試劑耗材目前主要由歐美等發(fā)達國家供應(yīng)，核心環(huán)節(jié)的國產(chǎn)化率較低。但隨著國內(nèi)基因治療行業(yè)的發(fā)展，為更好地控制生產(chǎn)成本、提高技術(shù)安全性、降低供應(yīng)鏈被歐美的風險，企業(yè)通過開展設(shè)備和材料相關(guān)的技術(shù)工藝創(chuàng)新，從而逐步實現(xiàn)關(guān)鍵物料和設(shè)備的國產(chǎn)化，將成為行業(yè)的長期發(fā)展趨勢，產(chǎn)業(yè)鏈國產(chǎn)化程度將持續(xù)提高。（二）溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展趨勢目前，全球已有4款溶瘤病毒產(chǎn)品通過不同途徑、在不同地區(qū)進入市場?？傮w來看，研發(fā)溶瘤病毒的企業(yè)集中于歐美地區(qū)，且主要集中在中小型或新興生物技術(shù)企業(yè)上。大型制藥企業(yè)主要通過許可引進或并購的方式來獲得溶瘤病毒研發(fā)管線。中國和韓國等亞洲國家也從很早開始表現(xiàn)出對溶瘤病毒治療的重視。目前國內(nèi)外正在進行的關(guān)于溶瘤病毒的臨床試驗超過100個，它們可被分為溶瘤病毒單獨試驗以及與放療、化療及免疫療法等其他療法的聯(lián)合試驗，其中溶瘤病毒與其他療法聯(lián)用的臨床試驗大約占總體的70%。對已批準的溶瘤病毒產(chǎn)品，相關(guān)企業(yè)正探索其與化療藥物或免疫檢查點抑制劑聯(lián)用的可能性，這將成為溶瘤病毒研發(fā)及臨床應(yīng)用的重點。隨著未來新一批III期臨床試驗結(jié)果的披露，溶瘤病毒療法應(yīng)會得到更大的發(fā)展。1、溶瘤病毒行業(yè)治療領(lǐng)域拓展溶瘤病毒可直接攻擊并裂解腫瘤細胞。例如RAS、TP53、RB1以及PTEN等基因出現(xiàn)變異后，癌細胞的抗病毒感染能力會變?nèi)?，成為溶瘤病毒攻擊的目標。同時，腫瘤細胞與正常細胞的代謝差異也導(dǎo)致病毒在腫瘤細胞的選擇性復(fù)制?；蚬こ碳夹g(shù)根據(jù)這些特點以及腫瘤細胞的代謝異常，以基因編輯手段開發(fā)出有效靶向腫瘤的病毒，拓展治療腫瘤的類型并提高治療的安全性。隨著腫瘤微環(huán)境研究的深入以及基因編輯技術(shù)的發(fā)展，多個靶向路徑將被應(yīng)用到溶瘤病毒的改構(gòu)中，以進一步提高腫瘤的靶向性，并涵蓋更多適應(yīng)癥。此外，載體細胞的研究也將有助于溶瘤病毒更好到達腫瘤組織，從而減輕全身的毒副作用。2、溶瘤病毒種類多樣化目前多種病毒被用于抗腫瘤藥物研發(fā)，包括腺病毒、單純皰疹病毒、牛痘病毒、新城疫病毒、麻疹病毒、呼腸孤病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、水泡口炎病毒、柯薩奇病毒A21和逆轉(zhuǎn)錄病毒等，且具有不同的特點。近些年，依然有新的病毒被發(fā)現(xiàn)與研究，如Maraba病毒和M1病毒，有望成為溶瘤病毒的潛力品種。3、溶瘤病毒CXO快速發(fā)展CXO企業(yè)多樣化的服務(wù)內(nèi)容及其所積累的溶瘤病毒基礎(chǔ)研究與開發(fā)改造經(jīng)驗可以為溶瘤病毒企業(yè)提供包括細胞與病毒選擇與優(yōu)化服務(wù)、細胞系與載體構(gòu)建和病毒包裝服務(wù)、質(zhì)量檢測服務(wù)、臨床階段小規(guī)模生產(chǎn)服務(wù)以及后期商業(yè)化生產(chǎn)服務(wù)，從而節(jié)省研發(fā)成本和時間，提高成功率。相關(guān)研發(fā)生產(chǎn)平臺齊全，可提供多樣化的選擇，并減少藥企試錯成本；專業(yè)的質(zhì)量保證（QA）/質(zhì)量控制（QC）人員和全過程的嚴格監(jiān)管，可確保滿足病毒生產(chǎn)符合國家GMP質(zhì)量標準。此外，一些溶瘤病毒CXO企業(yè)還可提供一站式新藥臨床試驗申請（IND）和新藥申請（NDA）等法規(guī)相關(guān)服務(wù)，進一步幫助藥企加快研發(fā)進度。因此，溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展將帶動CXO的市場規(guī)模不斷擴張。4、溶瘤病毒行業(yè)聯(lián)合療法增加腫瘤組織中溶瘤病毒可通過多種機制和動力學傳播并殺死腫瘤細胞。然而，由于溶瘤病毒體積較大會導(dǎo)致強烈的免疫反應(yīng)，受到了物理屏障和宿主免疫力的限制。全球范圍內(nèi)，在研的溶瘤病毒藥物大多在進行聯(lián)合用藥的試驗。研究發(fā)現(xiàn)，溶瘤病毒藥物由于擁有多途徑殺傷腫瘤機制的優(yōu)勢，在聯(lián)合免疫療法、傳統(tǒng)放療和化療等領(lǐng)域存在廣闊發(fā)展前景。其中，聯(lián)合免疫療法，例如與PD-1/PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑的組合療法在臨床試驗上進展最快，并顯現(xiàn)出強大的治療潛力。5、溶瘤病毒行業(yè)給藥途徑多樣化現(xiàn)行研究中，溶瘤病毒藥物的主要給藥途徑為局部給藥（瘤內(nèi)、腹腔內(nèi)或顱內(nèi)）。局部給藥的方式主要應(yīng)用于體表腫瘤以及可及性高的腫瘤適應(yīng)癥。對給藥途徑多樣化的研究更關(guān)注晚期轉(zhuǎn)移性癌癥的治療，這將有利于溶瘤病毒到達全身的病灶部位。溶瘤病毒的系統(tǒng)性給藥（如靜脈注射），可以提高溶瘤病毒臨床適用性，擴大溶瘤病毒的市場空間?；蛑委熜袠I(yè)基本風險特征（一）基因治療行業(yè)科研投入風險基因治療藥物研發(fā)擁有高度的技術(shù)依賴性。企業(yè)為生產(chǎn)出有效的基因治療藥物，需在設(shè)備原料與技術(shù)等方面進行巨大投入。然而，由于科研投入的產(chǎn)出具有較高的不確定性，研發(fā)結(jié)果難以預(yù)測，從而帶來其生產(chǎn)研發(fā)極高的科研投入風險。（二）基因治療行業(yè)產(chǎn)品風險基因治療藥物的技術(shù)開發(fā)與迭代將進一步提升產(chǎn)能，助推行業(yè)發(fā)展。然而，基因治療行業(yè)從屬于重癥醫(yī)療，目前仍存在脫靶、治療不佳以及長期用藥安全性風險不確定等問題。若在治療中出現(xiàn)嚴重狀況，將面臨嚴肅的醫(yī)患關(guān)系，甚至引發(fā)社會性輿論打壓。（三）基因治療行業(yè)政策性風險鑒于技術(shù)自身的不成熟以及研究的不斷深入，基因治療藥物研發(fā)在各國受到衛(wèi)生藥品當局的高度重視和監(jiān)管。并且基因治療產(chǎn)品在臨床前申報、臨床注冊等不同階段所受約束的條件不同，導(dǎo)致從產(chǎn)品的研發(fā)、臨床試驗、審批到進入市場，程序嚴格，流程漫長，從而面臨較大的政策性風險。（四）基因治療行業(yè)倫理風險基因治療藥物的研發(fā)過程中，倫理風險不容忽視，理論上基因治療既可以將基因轉(zhuǎn)移到體細胞中，也可以轉(zhuǎn)移到生殖細胞中，但生殖細胞基因治療目前在國際上爭議頗多，因此中國在內(nèi)的許多國家禁止對胚胎的編輯研究，以防止由此帶來的倫理風險?；蛑委熜袠I(yè)發(fā)展概況（一）基因治療概念基因治療也稱為細胞和基因治療（CellandGeneTherapy，簡稱CGT，不包括未經(jīng)基因修飾的干細胞等廣義的細胞療法），是一種利用基因治療載體將外源的治療性基因轉(zhuǎn)導(dǎo)至細胞，再通過外源基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，改變細胞原有基因表達以治療疾病的方法。其作用方式一般包括：①用正常基因替代致病基因；②使致病基因失活；③導(dǎo)入新的或經(jīng)過改造的基因。基因治療藥物主要包括基因治療載體產(chǎn)品、基因修飾的細胞產(chǎn)品，以及具有特定功能的溶瘤病毒產(chǎn)品。目前臨床試驗階段的基因治療產(chǎn)品主要針對惡性腫瘤、罕見遺傳性疾病等適應(yīng)癥。（二）基因治療優(yōu)勢1、基因治療為難治性疾病治療提供新選擇CGT療法為某些傳統(tǒng)療法無效且難治的疾病提供了新的治療選擇。以急性淋巴細胞白血?。ˋLL）為例，ALL是一種起源于T系淋巴祖細胞的惡性腫瘤性疾病，原始細胞在骨髓異常增生聚集并抑制正常造血，導(dǎo)致貧血、血小板減少和中性粒細胞減少；原始細胞也可侵及髓外組織，引起相應(yīng)病變?；熗ǔＪ茿LL的第一步，旨在迅速、最大限度殺傷白血病細胞，恢復(fù)骨髓正常造血功能。目前，聯(lián)合化療方案是治療ALL的主要方法之一，盡管多數(shù)患者可以達到較好治療效果，但仍有少部分患者化療無效或化療后復(fù)發(fā)患者。一般而言，對于復(fù)發(fā)難治性ALL患者缺乏治療手段。2017年，F(xiàn)DA批準了諾華研發(fā)的藥物Kymriah，成為全球首個獲批的CAR-T產(chǎn)品，用于治療難治或復(fù)發(fā)性B細胞前體急性淋巴細胞白血病，為化療無效或復(fù)發(fā)的患者提供了新的治療選擇。2、基因治療從根源治療疾病，單次治療帶來長期療效在生物體內(nèi)，遺傳信息的標準傳遞通常沿著DNA→RNA→蛋白質(zhì)而逐級傳遞?；虮磉_的產(chǎn)物通常是蛋白質(zhì)，大多數(shù)疾病發(fā)生時也多表現(xiàn)為蛋白質(zhì)水平的異常。傳統(tǒng)化藥和大分子抗體藥物旨在通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能來治療疾病，但CGT療法往往直接靶向DNA，通過對DNA的調(diào)控來改變蛋白質(zhì)的性狀，實現(xiàn)從源頭上對疾病的治療，這使得徹底根治遺傳性疾病成為可能。從根源治療疾病也能實現(xiàn)單次治療帶來的長期療效。3、基因治療獨特作用機制促成研發(fā)優(yōu)勢不同于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物在蛋白質(zhì)水平進行調(diào)控，CGT直接靶向DNA并發(fā)揮作用，因此對于致病基因清晰而蛋白質(zhì)水平難以成藥的靶點具有獨特優(yōu)勢，例如在頭頸鱗癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌等許多惡性腫瘤中KRAS基因突變比例較高，但因KRAS表面光滑，完全位于胞內(nèi)、與底物親和力高、不同亞型同源性高等特征，導(dǎo)致靶向KRAS的藥物進展緩慢，而對KRAS基因突變位點的研究將可以解決KRAS蛋白難以成藥這一難題。此外，核酸序列的設(shè)計與合成相對于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物難度較小，在開發(fā)出安全高效的如載體優(yōu)化遞送系統(tǒng)之后，CGT開發(fā)難度降低，研發(fā)成功率更高。（三）基因治療發(fā)展歷史基因治療與分子生物學、基因組學和基因編輯技術(shù)等基礎(chǔ)科學的發(fā)展關(guān)聯(lián)十分密切。自1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型提出后，相關(guān)理論研究和技術(shù)取得了巨大進步，為基因的研究及應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。1972年，F(xiàn)riedmann和Roblin首次提出基因治療的概念；2003年，全球首個基因治療藥物重組人p53腺病毒注射液（商品名：今又生/Gendicine）在中國獲批；2005年，由腺病毒改造而來的溶瘤病毒治療產(chǎn)品安柯瑞（Oncorine）在中國獲批；2012年，基于AAV的基因治療藥物Glybera獲EMA批準；2015年，Amgen的黑色素瘤治療藥物Imlygic成為FDA和EMA批準的首款溶瘤病毒治療產(chǎn)品。2017年，美國SparkTherapeutics的基因療法Luxturna獲批，成為FDA批準的首款基于AAV的基因療法；2017年，諾華的Kymriah成為全球首個獲FDA批準的CAR-T產(chǎn)品；2017年至今，Yescarta、Tecartus、Breyanzi以及Abecma等多款藥物獲FDA批準。NMPA亦于2021年6月和9月批準中國首款CAR-T產(chǎn)品奕凱達?，以及中國首個1類新藥CAR-T產(chǎn)品倍諾達?。2022年6月，美國基因治療企業(yè)KrystalBiotech向FDA遞交了全球首個以HSV-1為載體的非溶瘤病毒類基因治療產(chǎn)品VYJUVEKTM（KB103，bercolagenetelserpavec/B-vec）的生物制品許可申請，用于治療營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥，該產(chǎn)品此前已獲得FDA授予的再生醫(yī)學先進療法資格、快速通道資格和孤兒藥資格以及歐洲EMA授予的快速審批和孤兒藥資格。其Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，在治療6個月時，與安慰劑相比（22%），67%的KB103組受試者創(chuàng)口完全愈合；在治療3個月時，與安慰劑相比（20%），71%的KB103組受試者創(chuàng)口完全愈合；安全性方面，局部注射耐受性良好，大多數(shù)不良事件為輕度或重度，無藥物相關(guān)的嚴重不良事件。2022年8月FDA已受理該申請。近年來，隨著基礎(chǔ)生命科學和前沿生物科技進步，全球創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展逐步達到新的臨界點。以基因療法為代表的新一代精準醫(yī)療快速興起，發(fā)展趨勢明晰，對以小分子和大分子藥物為主的創(chuàng)新藥市場起到了重要的補充、迭代和開拓作用。近年來，部分重要的基因治療藥物已納入美國、英國和日本等多個發(fā)達國家的醫(yī)保體系。如同小分子藥物和抗體藥物引領(lǐng)生物醫(yī)藥的前兩次產(chǎn)業(yè)變革，基因治療將引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)變革?；蛑委熜袠I(yè)壁壘（一）基因治療行業(yè)技術(shù)壁壘以病毒載體技術(shù)為核心的基因治療藥物開發(fā)與生產(chǎn)，涉及細胞馴化、細胞系構(gòu)建、細胞培養(yǎng)和載體構(gòu)建等基礎(chǔ)技術(shù)和大規(guī)模生產(chǎn)工藝，且不同種類基因治療藥物的細胞、載體研發(fā)生產(chǎn)過程具有個性化特點，極大增加了對綜合技術(shù)能力的要求。此外，對藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性與安全性也有十分嚴格的要求，需要檢測方法和質(zhì)量控制技術(shù)等輔助性技術(shù)的保障。因此，形成自主的核心技術(shù)是從事本行業(yè)的必由之路，這不僅需要長期的技術(shù)研發(fā)投入，還需要通過大量項目實踐積累技術(shù)訣竅和工藝經(jīng)驗。因此，新進入者要想進入本行業(yè)面臨較高的技術(shù)壁壘。（二）基因治療行業(yè)人才壁壘基因治療藥物的構(gòu)建、工藝開發(fā)和臨床研究等環(huán)節(jié)難度大，制約因素多、控制復(fù)雜，需要大量具備良好技術(shù)、工藝、臨床醫(yī)學或項目管理等背景經(jīng)驗的復(fù)合型人才。近年來，隨著基因治療行業(yè)的整體快速發(fā)展，對于復(fù)合型人才的需求大幅增加，但受限于全球基因治療藥物的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)經(jīng)驗有限且尚不成熟，該等人才在全球范圍內(nèi)均屬于稀缺性較高的人力資源。因此，對于行業(yè)新進入者而言，短期內(nèi)建設(shè)完善且具有良好競爭力的復(fù)合型人才團隊將是巨大的行業(yè)壁壘。（三）基因治療行業(yè)資金壁壘生物制藥行業(yè)是技術(shù)密集型與資金密集型產(chǎn)業(yè)，需要企業(yè)做持續(xù)不斷的資金投入以維持技術(shù)競爭力與可持續(xù)發(fā)展。同時，業(yè)務(wù)運營所必需的復(fù)合型工藝人才屬于高度稀缺資源，要求投入充足資金打造團隊；研發(fā)時間存在不確定性，進一步增加了研發(fā)失敗的風險，企業(yè)需要有承擔資金投入損失的能力?；蛑委熕幬镅邪l(fā)機構(gòu)在品牌培育、市場渠道建設(shè)、學術(shù)科研以及人才培養(yǎng)等方面都需要持續(xù)的資金投入，而新進入者難以在短時間內(nèi)具備充足的資本實力在各方面進行投入。因此，本行業(yè)存在較高的資金壁壘。（四）基因治療行業(yè)政策壁壘藥品使用關(guān)系到人民的生命健康，國家在制藥行業(yè)準入以及生產(chǎn)經(jīng)營等方面制訂了相關(guān)的法律與法規(guī)，以加強對藥品行業(yè)的監(jiān)管，且監(jiān)管力度非常嚴格。根據(jù)我國藥品監(jiān)管政策，新藥注冊一般需經(jīng)過臨床前研究工作、臨床試驗申報和審批、臨床試驗、新藥申報和審批、生產(chǎn)批文審批等階段，且每個階段工作都需遵守相關(guān)的法律、法規(guī)和指導(dǎo)原則，任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都可能導(dǎo)致前期的研發(fā)投入無法實現(xiàn)回報，最終影響行業(yè)經(jīng)營能力。因此，醫(yī)藥行業(yè)嚴格的監(jiān)管體系一定程度上構(gòu)成了進入本行業(yè)的政策壁壘?；蛑委熜袠I(yè)上游上游是病毒載體的生產(chǎn)廠商。病毒載體的生產(chǎn)步驟包括：目的基因制備，病毒載體構(gòu)建，重組病毒培養(yǎng)，重組病毒純化（層析&過濾等），質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)涉及多種設(shè)備及試劑耗材。海外企業(yè)例如賽默飛，思拓凡等基本覆蓋了病毒載體生產(chǎn)的全流程，我國基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展時間較短，但發(fā)展速度快，企業(yè)創(chuàng)新活躍度不斷加強，整體產(chǎn)業(yè)鏈完整度不高，目前產(chǎn)品多集中在中游藥物研發(fā)領(lǐng)域創(chuàng)新，對產(chǎn)業(yè)鏈上游的核心把控不強。國內(nèi)企業(yè)在各環(huán)節(jié)上有所側(cè)重，例如主營病毒載體構(gòu)建的企業(yè)包括和元生物，藥明生基，金斯瑞，諾唯贊等，重組病毒培養(yǎng)與純化的企業(yè)包括宜明細胞等。上游的難點不僅僅在于基因開發(fā)，病毒載體的生產(chǎn)面臨諸多工藝壁壘及人才壁壘。病毒載體生產(chǎn)的上游（USP）難點包括：質(zhì)粒是AAV的主要成本來源，如何減少瞬時轉(zhuǎn)染所需的質(zhì)粒數(shù)量以及提高轉(zhuǎn)染效率；如何提高細胞培養(yǎng)密度，擴大產(chǎn)能。下游（DSP）主要難點在層析純化環(huán)節(jié)，目前病毒載體DSP整體收率僅20-30%，難點在于USP中存在的空殼病毒（不含有治療基因但會引起免疫反應(yīng)），如何降低空殼率。正是由于病毒載體的工藝開發(fā)難度大，國內(nèi)具備良好病毒經(jīng)驗、工藝背景和豐富生產(chǎn)管理經(jīng)驗的復(fù)合型人才極度稀缺。病毒載體的生產(chǎn)有很高的資金壁壘。CGTCDMO需重資產(chǎn)投入（數(shù)億美元），才能建立符合cGMP標準的廠房及設(shè)備。病毒載體生產(chǎn)的各環(huán)節(jié)需要的各類設(shè)備及試劑耗材，設(shè)備包括生物反應(yīng)器，離心機，層析柱等，試劑耗材包括質(zhì)粒、培養(yǎng)基、HEK293細胞等。我國基因治療上游產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)創(chuàng)新較弱，雖有上海和元、北京五加和等基因治療載體研發(fā)企業(yè)實現(xiàn)創(chuàng)新突破。然而，病毒載體生產(chǎn)所