無(wú)菌藥品生產(chǎn)

無(wú)菌藥品生產(chǎn)第1頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品

制造過程控制第2頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制目的評(píng)價(jià)無(wú)菌藥品生產(chǎn)中最基本的GMP要求評(píng)價(jià)與無(wú)菌藥品生產(chǎn)相關(guān)的活動(dòng)及空氣級(jí)別評(píng)價(jià)不同類型的滅菌方法評(píng)價(jià)在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中質(zhì)量保證的有關(guān)內(nèi)容分析當(dāng)前國(guó)內(nèi)在無(wú)菌藥品控制方面普遍存在的問題本PPT僅介紹當(dāng)前國(guó)際GMP對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的最基本要求，企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定相當(dāng)于或高于此規(guī)定的控制方法第3頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制主要內(nèi)容無(wú)菌藥品基本的GMP要求無(wú)菌藥品公用設(shè)施及驗(yàn)證工藝過程要求及驗(yàn)證環(huán)境控制人員衛(wèi)生及設(shè)施潔凈區(qū)管制消毒滅菌方法及驗(yàn)證質(zhì)量控制方法第4頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制無(wú)菌藥品的類型

最終滅菌制備、分裝和滅菌過濾除菌無(wú)菌制備第5頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制無(wú)菌藥品的GMP要求比普通的合成反應(yīng)有額外的要求降低污染方面有特殊的要求微生物顆粒物質(zhì)熱原（內(nèi)毒素）第6頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制總的要求潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)進(jìn)口應(yīng)有氣鎖人員物品不同操作應(yīng)有分離的區(qū)域組分的制備產(chǎn)品的制備分裝等潔凈度水平過濾的空氣第7頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制總的要求(續(xù))空氣級(jí)別（A,B,C,D）層流:空氣速度(垂直流／水平層流)換氣次數(shù)空氣取樣與標(biāo)準(zhǔn)的符合性工作狀態(tài)和環(huán)境屏蔽技術(shù)和自動(dòng)化技術(shù)第8頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制無(wú)菌制備最終滅菌制備:GradeC:制后進(jìn)行過濾或滅菌GradeD:密閉的容器GradeA:注射劑的分裝(GradeCenvironment)GradeC:藥膏，懸浮劑的分裝etc第9頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制不同區(qū)域潔凈級(jí)別表示方法第10頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制名詞解釋靜態(tài)條件（atrest)：完整足夠的設(shè)施、設(shè)備已經(jīng)安裝完畢，但沒有操作人員在現(xiàn)場(chǎng)，現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境測(cè)試人員通常不應(yīng)超過2人動(dòng)態(tài)條件（inoperation)：潔凈區(qū)處于規(guī)定好的操作狀態(tài)下，有一定數(shù)量的人員和操作活動(dòng)。每一個(gè)潔凈區(qū)應(yīng)定義他的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)狀況第11頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制空氣級(jí)別（FDA）潔凈區(qū)級(jí)別ISO>0.5微米粒子/m3浮游菌行動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)（cfu/m3)沉降菌行動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)（4h,90mm,cfu/m3)10053,5201b1b1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050第12頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制注釋所有的微生物標(biāo)準(zhǔn)可以根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整a:所有的級(jí)別是根據(jù)在動(dòng)態(tài)條件下測(cè)定的結(jié)果進(jìn)行計(jì)算的b:從百級(jí)區(qū)取樣通常不應(yīng)有微生物檢出第13頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制空氣級(jí)別（歐盟）靜態(tài)(b)操作狀態(tài)下（b)Grade最多允許的塵埃粒子數(shù)（a)0.5微米(d)5微米0.5微米(d)5微米A3,5001(e)35001(e)B(c)35001(e)3500002000C?3500002000350000020000D?350000020000未定義(f)未定義(f)第14頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制注釋a:粒子測(cè)量應(yīng)使用粒子計(jì)數(shù)器進(jìn)行測(cè)量，對(duì)于A級(jí)區(qū)域應(yīng)使用連續(xù)的測(cè)試系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)，并推薦使用B級(jí)區(qū)作為環(huán)境。例行監(jiān)測(cè)對(duì)于A、B級(jí)區(qū)總的取樣容積應(yīng)不少于1立方米，C級(jí)區(qū)最好也執(zhí)行這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。b:靜態(tài)條件應(yīng)在自凈15-20分鐘進(jìn)行測(cè)試才有效。當(dāng)有大量粉塵產(chǎn)生時(shí)動(dòng)態(tài)條件下超過標(biāo)準(zhǔn)是可以接受的。C:為了達(dá)到A、B、C空氣級(jí)別，根據(jù)房間的大小及房間內(nèi)設(shè)備和人員的數(shù)量保證相關(guān)的換氣次數(shù)是必要的，空氣系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)慕K端過濾（HEPA）進(jìn)行處理d:設(shè)定的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)是和EN/ISO14644-4相關(guān)的e:這些區(qū)域希望大于0。5微米的粒子完全不存在，考慮到統(tǒng)計(jì)的原因，設(shè)定為1個(gè)/立方米。進(jìn)行潔凈區(qū)驗(yàn)證時(shí)應(yīng)達(dá)到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。第15頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制潔凈級(jí)別定義（WHO）第16頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制最終滅菌藥品的生產(chǎn)第17頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制無(wú)菌制備的生產(chǎn)通過過濾除菌起始原料的處理GradeCGradeD:密閉化的容器無(wú)菌過濾后進(jìn)入容器中:ClassA(inClassBenvironment)orClassB(inClassCenvironment)第18頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制除菌過濾的產(chǎn)品第19頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制無(wú)菌原料得到無(wú)菌品第20頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制無(wú)菌制備無(wú)菌制備物料的處理所有的工藝A級(jí)潔凈區(qū)處在B級(jí)下或者B級(jí)處在C級(jí)環(huán)境中第21頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制潔凈區(qū)級(jí)別

A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作的區(qū)域，比如：分裝區(qū)，膠塞封蓋區(qū)，開瓶區(qū)，無(wú)菌連接。通常應(yīng)有均勻風(fēng)速的層流空氣提供，對(duì)工作臺(tái)面的風(fēng)速應(yīng)有要求。維護(hù)保養(yǎng)應(yīng)被描述和記錄。非單向流和較低的風(fēng)速可以用在密閉的隔離器和手套箱中。B級(jí)：無(wú)菌的制備和分裝，作為A級(jí)的背景區(qū)域。C級(jí)和D級(jí)：無(wú)菌產(chǎn)品中非關(guān)鍵階段的操作。第22頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制基本條件設(shè)計(jì)避免多余的進(jìn)口潔凈區(qū)平滑,密封,完整的表面可以進(jìn)行清潔沒有不潔凈的墻壁凹陷，突出物，小廚或設(shè)備沒有推拉門天花板管道水池和地漏第23頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制前提條件更衣室應(yīng)有氣鎖足夠經(jīng)過過濾的空氣進(jìn)出口最好分離洗手設(shè)施聯(lián)鎖系統(tǒng)聲光報(bào)警系統(tǒng)第24頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制交叉污染的避免－I隔離的區(qū)域通風(fēng)系統(tǒng)和氣鎖

衣服密閉的工藝系統(tǒng)

清潔和降低污染

第25頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制交叉污染的避免－II隔離的區(qū)域和設(shè)施應(yīng)用于

：活疫苗和其他生物類物品

青霉素類產(chǎn)品

不同階段的工藝過程

第26頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制交叉污染的避免－III通風(fēng)系統(tǒng)和氣鎖

通風(fēng)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)進(jìn)入潔凈區(qū)的空氣應(yīng)經(jīng)過過濾

壓力的不同和空氣的排除

氣鎖

氣流模式和設(shè)備的設(shè)計(jì)

空氣的再循環(huán)

第27頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制交叉污染的避免－IV衣服

保護(hù)操作人員和產(chǎn)品

高致敏性的產(chǎn)品或特殊風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品-需要特殊的保護(hù)服裝

人員不應(yīng)該在生產(chǎn)不同產(chǎn)品的不同區(qū)域間進(jìn)行移動(dòng)

外衣應(yīng)進(jìn)行清潔

第28頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制交叉污染的避免－V密閉的工藝處理系統(tǒng)

比如:全密閉的水純化系統(tǒng)

貯罐上安裝適宜的過濾系統(tǒng)-沒有可移動(dòng)的蓋子清洗困難的區(qū)域,有時(shí)使用在線清洗（CIP）

第29頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制交叉污染的避免－VI清洗／清潔和去除污染

除去污物的程序

除去所有的化學(xué)清洗劑殘留或消毒劑殘留

必須除去或降低微生物

第30頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制衛(wèi)生設(shè)施–I工作流程

通過設(shè)計(jì)避免潛在的污染

進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)應(yīng)限制未經(jīng)授權(quán)的人進(jìn)入

直接操作人員,質(zhì)量人員,倉(cāng)儲(chǔ)人員,維護(hù)保養(yǎng)人員清潔人員

區(qū)域越關(guān)鍵，人員應(yīng)越少

第31頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制衛(wèi)生設(shè)施–II同時(shí)發(fā)生的操作在共同的通風(fēng)系統(tǒng)下，在不同的區(qū)域生產(chǎn)不同的產(chǎn)品是禁止的

在具有足夠的物理隔離情況下，在包裝間內(nèi)對(duì)不同的產(chǎn)品執(zhí)行第二層包裝是允許的

第32頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制衛(wèi)生設(shè)施–III清場(chǎng)檢查過程檢查

前批所有的文件和物料應(yīng)被移去

所有的裝置和設(shè)備應(yīng)被清潔并有適當(dāng)?shù)臓顟B(tài)表示

清場(chǎng)檢查單的使用

第33頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制衛(wèi)生設(shè)施–IV清場(chǎng)檢查（續(xù)）清場(chǎng)應(yīng)有兩個(gè)人執(zhí)行

同種產(chǎn)品不同批，所有的檢查有生產(chǎn)人員執(zhí)行是允許的

對(duì)于產(chǎn)品改變，應(yīng)有第二個(gè)質(zhì)量人員進(jìn)行檢查

所有的檢查應(yīng)根據(jù)書面的SOP，并且檢查結(jié)果應(yīng)記錄在批生產(chǎn)文件中

第34頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制衛(wèi)生設(shè)施–V清洗和清洗驗(yàn)證

清洗的程度根據(jù)是否有同品種連續(xù)的批次進(jìn)行生產(chǎn)或是生產(chǎn)不同的產(chǎn)品

檢查清洗劑是否完全被去除

如果可能，單獨(dú)使用熱水進(jìn)行清洗

所有的清洗和消毒溶液應(yīng)仔細(xì)制備并規(guī)定失效期

最終使用純化水或注射用水進(jìn)行漂洗(對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品）

整個(gè)過程記錄應(yīng)被保存

第35頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制衛(wèi)生設(shè)施–VI水系統(tǒng)

水系統(tǒng)的監(jiān)控項(xiàng)目，監(jiān)測(cè)及測(cè)試方法水是大部分產(chǎn)品中主要的要素

水純化系統(tǒng)的清潔和消毒的SOP應(yīng)包括分配管路

重新使用前消毒劑的去除和驗(yàn)證

第36頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制衛(wèi)生設(shè)施–VII維護(hù)保養(yǎng)和維修

生產(chǎn)區(qū)中不可避免的活動(dòng)

應(yīng)確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品沒有污染的風(fēng)險(xiǎn)

所有計(jì)劃性的維護(hù)保養(yǎng)不應(yīng)該超出正常的操作時(shí)間

在工作區(qū)緊急的維修工作后，再次生產(chǎn)前，應(yīng)進(jìn)行全面的清潔和消毒

應(yīng)有質(zhì)量人員進(jìn)行清場(chǎng)

第37頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制潔凈區(qū)消毒潔凈區(qū)頻率SOP消毒劑周期性替換監(jiān)測(cè)微生物污染稀釋、貯存和傳送系統(tǒng)Fumigation監(jiān)測(cè)影響消毒效果的幾個(gè)因素：PH值、溫度、濕度、使用稀釋劑性質(zhì)、濃度、有機(jī)物的存在、接觸時(shí)間等微生物和粒子污染

第38頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制消毒劑和消毒的誤解澄清（誤）大多數(shù)消毒劑可殺死孢子（正）化學(xué)殺孢劑不屬于常規(guī)消毒劑（誤）化學(xué)溶液的消毒效果僅取決于其濃度（正）在適當(dāng)條件下采用有效的濃度和特定的時(shí)間才產(chǎn)生效果。溶液的PH值對(duì)化學(xué)消毒劑極為重要。許多消毒劑有機(jī)性越弱，其效果越好。（誤）消毒劑“外觀是清潔的，他就應(yīng)該是清潔的”（正）從微生物學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，肉眼辨別不是評(píng)估消毒規(guī)程的可靠方法（誤）把化學(xué)消毒劑潑灑在表面是一個(gè)有效地消毒方式（正）必須有足夠的接觸時(shí)間、濃度、溫度、pH、接觸時(shí)間和其他因素（誤）消毒劑是無(wú)菌的（正）孢子能在乙醇中存活多年，季銨溶液存在很大的污染（誤）消毒劑的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估是不可靠的（正）如果采用適當(dāng)?shù)膶?duì)照和謹(jǐn)慎考慮，實(shí)驗(yàn)室評(píng)估是有意義的第39頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制理想消毒劑的特點(diǎn)能廣譜的殺滅微生物對(duì)人體無(wú)毒無(wú)腐蝕性，對(duì)設(shè)備無(wú)污染具有洗滌劑作用具有穩(wěn)定性作用迅速不因有機(jī)物的存在而失去活性產(chǎn)生所期望的后效作用廉價(jià)第40頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制消毒劑的選擇所要處理的表面特點(diǎn)（材質(zhì)、平滑、多孔、粗糙）產(chǎn)品殘余物的類型和數(shù)量使用消毒劑的方法（噴灑、煙霧、浸潤(rùn)法）消毒劑與被消毒區(qū)域的接觸時(shí)間溫度、PH產(chǎn)品是否與被處理的表面相接觸消毒劑殘留存在的風(fēng)險(xiǎn)第41頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制影響消毒劑評(píng)估的因素菌種接種培養(yǎng)基的組份測(cè)試基質(zhì)的溫度和培養(yǎng)溫度接觸時(shí)間基質(zhì)的PH中和劑的挑選滲透壓表面張力回收技術(shù)樣品的多少基質(zhì)的性質(zhì)在表面試驗(yàn)方法中的表面類型和干燥技術(shù)第42頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制消毒系統(tǒng)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室確定驗(yàn)證用菌種驗(yàn)證方法保留時(shí)間的建立消毒劑無(wú)菌水平的保證消毒劑的輸送系統(tǒng)消毒劑殘留的去除

第43頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制如何使消毒劑能對(duì)微生物進(jìn)行有效控制控制空氣和水的質(zhì)量，在稀釋消毒劑時(shí)只使用注射用水確認(rèn)用于配置稀釋液的每批化學(xué)試劑原液的微生物濃度在設(shè)備使用后作徹底清潔，在使用后對(duì)設(shè)備作徹底的消毒應(yīng)把環(huán)境分離菌列入周期性的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的范疇輪流使用不同的化學(xué)消毒劑在使用消毒劑后，只能使用去除污染后的毛巾揩拭表面第44頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制如何使消毒劑能對(duì)微生物進(jìn)行有效控制為接受過培訓(xùn)而信得過的人員制定培訓(xùn)責(zé)任。要讓他們知道，要做什么，如何做，并懂得為什么必須實(shí)施該規(guī)程的要點(diǎn)強(qiáng)化物料輸送傳遞途徑的有關(guān)規(guī)定制定一個(gè)行動(dòng)計(jì)劃應(yīng)對(duì)一旦發(fā)生的異常情況用文件清楚的規(guī)定消毒劑的配制、測(cè)試、使用和糾正措施實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂埔韵竞笤傥廴镜陌l(fā)生得到供應(yīng)商對(duì)產(chǎn)品的書面描述使用稀釋液一旦在化學(xué)和微生物方面進(jìn)行了驗(yàn)證，應(yīng)該而且必須用書面來(lái)規(guī)定使用稀釋液的配置方法第45頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制人員室外更衣與空氣級(jí)別適應(yīng)GradeD頭發(fā)，胡須和工作鞋GradeC頭發(fā)和胡須衣服包裹手腕和脖頸沒有纖維產(chǎn)生GradeB面罩和手套衣服的清洗和更換第46頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制人員衛(wèi)生–I健康檢查

直接接觸藥品新進(jìn)廠人員，之后定期檢查

培訓(xùn)

–

檢查

新操作人員的培訓(xùn)，包括基本的人員衛(wèi)生知識(shí)培訓(xùn)

書面的程序-進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)之前應(yīng)洗手

在更換房間時(shí)應(yīng)加強(qiáng)洗手

第47頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制人員衛(wèi)生–II疾病患有疾病或有開放性傷后的人員不應(yīng)處置起始原料，中間體或最終產(chǎn)品

不利情況

操作人員培訓(xùn)應(yīng)認(rèn)識(shí)到風(fēng)險(xiǎn)的存在

自動(dòng)的將自己的疾病報(bào)告給該區(qū)域管理人員

第48頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制人員衛(wèi)生–III產(chǎn)品和人員之間的接觸

避免直接接觸

如果直接接觸是不可避免的，應(yīng)戴手套

檢查手套的消毒效果及密封性

第49頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制人員衛(wèi)生–IV衣服和更衣設(shè)施

檢查更衣設(shè)施(洗手，毛巾或熱空氣烘干機(jī))檢查是否用過的衣服在等待清洗時(shí)貯存在隔離密閉的容器內(nèi)

潔凈區(qū)衣服的洗燙必須有SOP并在適當(dāng)?shù)脑O(shè)施內(nèi)

用于無(wú)菌區(qū)的衣服的滅菌和貯存程序第50頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制更衣程序驗(yàn)證驗(yàn)證目的驗(yàn)證方法取樣方法再驗(yàn)證第51頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制人員衛(wèi)生–V吸煙，飲食和飲水區(qū)不應(yīng)允許在任何生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行，包括實(shí)驗(yàn)室和貯存區(qū)

零食應(yīng)被禁止

在廠區(qū)內(nèi)不應(yīng)值有樹木

休息和飲水區(qū)應(yīng)和生產(chǎn)區(qū)相分離

盥洗室不應(yīng)該在生產(chǎn)或貯存區(qū)內(nèi)直接開口第52頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制人員潔凈區(qū)內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)最少無(wú)菌的工藝過程檢查和控制定期的培訓(xùn)制造過程manufacture衛(wèi)生微生物外部人員動(dòng)物組織和微生物培養(yǎng)

第53頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制人員衛(wèi)生和潔凈度

污染物健康檢查

SOPs:更衣和清潔

首飾和化妝品第54頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制公用設(shè)備設(shè)施空調(diào)系統(tǒng):(HVAC)正壓條件下過濾空氣的產(chǎn)生和供應(yīng)

氣流模式空氣提供失敗壓差監(jiān)控和記錄

傳送帶有效地設(shè)備滅菌維護(hù)保養(yǎng)和維修計(jì)劃性的維護(hù)，驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)水處理設(shè)備第55頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證安裝確認(rèn)操作確認(rèn)性能確認(rèn)驗(yàn)證項(xiàng)目:風(fēng)量、風(fēng)壓、風(fēng)速、氣流流型、過濾器（HEPA）完整性測(cè)試、溫濕度、塵埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物取樣方法第56頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制環(huán)境監(jiān)測(cè)進(jìn)入潔凈區(qū)的空氣通過HEPA進(jìn)行過濾，并處于正壓關(guān)鍵區(qū)域的空氣在操作面應(yīng)是層流，風(fēng)速應(yīng)在操作面滿足要求操作區(qū)域空氣級(jí)別的劃分HEPA的效率測(cè)試完整性測(cè)試執(zhí)行的周期，測(cè)試方法；過濾器風(fēng)速的再確認(rèn)第57頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制環(huán)境監(jiān)測(cè)–I

中國(guó)GMP和美國(guó)、歐洲GMP區(qū)別最大的地方之一沉降菌、浮游菌表面人員取樣方法，取樣的體積、時(shí)間，靜態(tài)還是動(dòng)態(tài)培養(yǎng)基的GPT試驗(yàn)培養(yǎng)基完整性的保持監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及頻率，根據(jù)區(qū)域不同可以有不同的頻率環(huán)境檢出菌的鑒別接受標(biāo)準(zhǔn)、報(bào)警限、行動(dòng)限、合格限取樣設(shè)備的校驗(yàn)書面的程序第58頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制環(huán)境監(jiān)測(cè)-II

塵埃粒子數(shù)壓差換氣次數(shù)過濾器的完整性溫度／濕度環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析第59頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制純化水系統(tǒng)／WFI系統(tǒng)水系統(tǒng)的特殊性源水的級(jí)別水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造：管路，材質(zhì)、支路、閥門用于不同操作的水質(zhì)區(qū)別 水質(zhì)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)工藝用水取樣SOP檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)水系統(tǒng)的污染：內(nèi)毒素、微生物、有機(jī)物、無(wú)機(jī)物清洗消毒程序和頻率日常計(jì)劃性的維護(hù)保養(yǎng)第60頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制水系統(tǒng)的驗(yàn)證設(shè)計(jì)確認(rèn)安裝確認(rèn)操作確認(rèn)性能確認(rèn)水系統(tǒng)驗(yàn)證包括三個(gè)階段：不同階段不同的取樣頻率第一階段：2-4周，建立SOP。每天每點(diǎn)取樣第二階段：4周，確認(rèn)SOP。同第一階段第三階段：1年，確認(rèn)水系統(tǒng)運(yùn)行的穩(wěn)定性及季節(jié)變化的影響。每周取樣

第61頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制無(wú)菌藥品生產(chǎn)用的物料／組分處理環(huán)境起始物料／密封件／包裝容器物料生物／內(nèi)毒素負(fù)荷量的標(biāo)準(zhǔn)及控制保留時(shí)間的控制容器及密封件的完整性第62頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制工藝過程最小的污染沒有不適合的物料e.g.活的微生物盡量少的活動(dòng)人員移動(dòng)溫度和濕度水源和系統(tǒng)監(jiān)測(cè)記錄采取的行動(dòng)第63頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制工藝過程生物負(fù)荷量的確定原材料工藝過程中的物料LVP:除菌過濾前的料液密封的容器:壓力是否會(huì)泄掉組分、物料和容器纖維的產(chǎn)生

清洗后避免再次受到污染

狀態(tài)識(shí)別在無(wú)菌區(qū)內(nèi)進(jìn)行使用時(shí)滅菌處理通過除菌過濾器的氣體第64頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制工藝過程驗(yàn)證新工藝再驗(yàn)證：周期性和變更后

無(wú)菌工藝:無(wú)菌培養(yǎng)基分裝

(“肉湯分裝”)模擬實(shí)際的操作

適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基

足夠數(shù)量的單位包裝接受限度調(diào)查再驗(yàn)證：周期性和變更后第65頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制無(wú)菌工藝驗(yàn)證為了保證無(wú)菌產(chǎn)品的無(wú)菌性，所有的除菌、無(wú)菌分裝及密封操作必須進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿?yàn)證培養(yǎng)基的選擇驗(yàn)證的頻率試驗(yàn)設(shè)計(jì)驗(yàn)證運(yùn)行的頻率和批量運(yùn)行時(shí)間線速度環(huán)境條件驗(yàn)證失敗再驗(yàn)證第66頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制無(wú)菌工藝驗(yàn)證FDA檢查涉及到的問題簡(jiǎn)要描述無(wú)菌工藝驗(yàn)證的程序，包括關(guān)鍵步驟的環(huán)境監(jiān)測(cè)審查監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)應(yīng)有書面的程序來(lái)描述無(wú)菌工藝驗(yàn)證無(wú)菌驗(yàn)證是使用培養(yǎng)基還是其他的介質(zhì)報(bào)告培養(yǎng)基分裝的運(yùn)行批次數(shù)量、批量、使用的培養(yǎng)基、培養(yǎng)溫度、可允許的去染水平、失敗時(shí)采取的措施周期性再驗(yàn)證的數(shù)據(jù)審查培養(yǎng)基驗(yàn)證的結(jié)果第67頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制無(wú)菌工藝驗(yàn)證FDA檢查涉及到的問題發(fā)生不合格時(shí)的處理程序培養(yǎng)基分裝是否用于所有的班次，是否所有的相關(guān)人員都參加公司的那個(gè)系統(tǒng)保證所有人都參加了這個(gè)驗(yàn)證是否采用了最差條件進(jìn)行驗(yàn)證哪種型號(hào)的容器被用來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證GPT試驗(yàn)的情況GPT試驗(yàn)使用的微生物是否和環(huán)境監(jiān)測(cè)分離出的微生物是同一種第68頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制工藝過程時(shí)間間隔:組分，容器，設(shè)備清洗，干燥和滅菌

滅菌和使用

時(shí)間限度和經(jīng)過驗(yàn)證的貯存條件

時(shí)間間隔:產(chǎn)品準(zhǔn)備制備和滅菌時(shí)間盡可能短

每種產(chǎn)品的最長(zhǎng)時(shí)間

第69頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制生產(chǎn)最后階段驗(yàn)證的密封工藝

檢查完整性

（如適用）真空度的保持和檢查

注射用產(chǎn)品:單個(gè)檢查照明和背景視力檢查休息驗(yàn)證第70頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制滅菌滅菌方法熱滅菌

射線滅菌氣體滅菌化學(xué)滅菌物理方法除菌驗(yàn)證

所有的工藝過程

非藥典的方法非水或油狀的溶液適宜性和有效性負(fù)載的分隔負(fù)載的類型產(chǎn)品的類型滅菌的目的第71頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制滅菌生物指示劑已滅菌和沒有滅菌產(chǎn)品的不同

標(biāo)示Autoclave記錄第72頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制熱滅菌每個(gè)循環(huán)進(jìn)行記錄,e.g.時(shí)間和溫度應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證最冷點(diǎn)獨(dú)立的溫度探頭指示劑加熱階段每種確定的負(fù)載冷卻階段沒有污染產(chǎn)生容器泄漏第73頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制濕熱滅菌

溫度、時(shí)間和壓力監(jiān)測(cè)記錄器和控制儀相互獨(dú)立獨(dú)立的指示劑排水和泄漏測(cè)試空氣的除去蒸汽的穿透和蒸汽的質(zhì)量負(fù)載的所有位置：接觸時(shí)間，溫度過度滅菌

培養(yǎng)基滅菌用蒸汽滅菌柜的特殊性第74頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制蒸汽滅菌驗(yàn)證安裝確認(rèn)操作確認(rèn)：空載熱分布性能確認(rèn)：滿載熱分布，滿載熱穿透生物指示劑KAYE驗(yàn)證儀的使用；熱電偶的校驗(yàn)；驗(yàn)證方法驗(yàn)證結(jié)果判斷設(shè)備管道的滅菌驗(yàn)證再驗(yàn)證F0值的使用及意義存活概率（無(wú)菌保證水平）第75頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制蒸汽滅菌柜驗(yàn)證安裝確認(rèn)：說明書、備品備件、公用工程系統(tǒng)（飽和純蒸汽的供應(yīng)壓力及流量）等；夾套、保溫層、蒸汽疏水器；溫度控制系統(tǒng)；透氣過濾器；儀器儀表；熱電偶入口通道操作確認(rèn)：安全裝置設(shè)定；控制系統(tǒng)的確認(rèn)；泄漏試驗(yàn)；透氣過濾器完整型測(cè)試空載熱分布：目的是證明整個(gè)滅菌器中溫度的均勻性及滅菌介質(zhì)的穩(wěn)定性。連續(xù)進(jìn)行三次。通常選擇時(shí)間最長(zhǎng)的滅菌參數(shù)熱分布確定最冷點(diǎn)，應(yīng)重復(fù)出現(xiàn)；溫度壓力指示儀表與熱電偶溫度數(shù)據(jù)的差距；同一時(shí)間腔內(nèi)的各點(diǎn)的溫差；熱電偶布置位置的選擇第76頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制蒸汽滅菌柜驗(yàn)證性能確認(rèn)：滿載熱分布，裝載量應(yīng)固定，不同負(fù)載分別進(jìn)行，連續(xù)執(zhí)行三次；確定系統(tǒng)的最冷點(diǎn)；冷點(diǎn)應(yīng)重復(fù)出現(xiàn)；滿載生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)；ATCC7953；生物指示劑含菌量要求；生物指示劑的培養(yǎng)及培養(yǎng)時(shí)間；生物指示劑的空白對(duì)照生物指示劑的結(jié)果判斷系統(tǒng)的再驗(yàn)證：驗(yàn)證頻率及驗(yàn)證方法驗(yàn)證時(shí)記錄的管制；冷空氣排除階段、升溫階段、保溫（壓）階段、冷卻階段第77頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制蒸汽滅菌柜驗(yàn)證幾個(gè)需要注意的地方滅菌器的幾何中心位置及幾個(gè)角必須表示出來(lái)溫度探頭必須懸掛，不能接觸到任何固體表面滿載熱分布時(shí)熱電偶位置必須與空腔試驗(yàn)相同滅菌內(nèi)容器中熱電偶應(yīng)放置在上中下三個(gè)位置負(fù)載熱分布驗(yàn)證以前應(yīng)首先確認(rèn)負(fù)載的最大和最小批量滅菌時(shí)間及滅菌溫度對(duì)被滅菌物品本身和微生物數(shù)量的影響生物指示劑的數(shù)據(jù)是滅菌效果的最終證明第78頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制設(shè)備管道滅菌驗(yàn)證驗(yàn)證方法與蒸汽滅菌柜基本相同缺少滿載熱分布管道的滅菌生物指示劑的安裝方法設(shè)備滅菌驗(yàn)證后的處置員工操作與設(shè)備滅菌效果的影響其他方面與蒸汽滅菌柜驗(yàn)證相同第79頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制蒸汽滅菌FDA關(guān)注的內(nèi)容滅菌器的生產(chǎn)商、滅菌器容積滅菌劑的名稱（蒸汽，過熱水）夾套的溫度和壓力使用的呼吸器的類型（是否是疏水性，濾殼是否被加熱）完整性測(cè)試頻率循環(huán)控制方法（手動(dòng)、自控）監(jiān)測(cè)及控制探頭的類型控制器的校驗(yàn)，是否與NIST一致Autoclave是否安裝蒸汽散發(fā)器（多于一個(gè)蒸汽進(jìn)口時(shí)）滅菌過程控制參數(shù)（時(shí)間、溫度、壓力、壓力衰減速率）冷點(diǎn)是否被監(jiān)控其他的特征（空氣質(zhì)量、水質(zhì)量、警報(bào)）是否蒸汽滅菌后直接對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行放行第80頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制干熱滅菌

待滅菌物品的清洗區(qū)域環(huán)境要求滅菌腔內(nèi)空氣應(yīng)保持循環(huán)和正壓

經(jīng)過過濾的空氣

滅菌溫度和時(shí)間必須進(jìn)行記錄

如溫度適當(dāng)，可以除去熱原

驗(yàn)證(使用內(nèi)毒素指示劑進(jìn)行挑戰(zhàn)性測(cè)試)第81頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制干熱滅菌驗(yàn)證安裝確認(rèn)操作確認(rèn)：空載熱分布性能確認(rèn)：滿載熱分布，滿載熱穿透生物／內(nèi)毒素指示劑驗(yàn)證方法驗(yàn)證結(jié)果判斷再驗(yàn)證第82頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制干熱滅菌（去熱原）驗(yàn)證安裝確認(rèn)：電氣控制；HVAC；進(jìn)風(fēng)／空氣級(jí)別／通風(fēng)／防止空氣倒流的方法；門封條；儀器儀表；風(fēng)門的完整性；潤(rùn)滑劑；風(fēng)機(jī)；過濾器；風(fēng)扇操作確認(rèn)：溫度傳感器、記錄儀及傳感器應(yīng)經(jīng)過校準(zhǔn)；計(jì)時(shí)器；安全聯(lián)鎖裝置；風(fēng)機(jī)；皮帶；空腔溫度分布測(cè)試，溫度分布的均一性性能確認(rèn)：滿載熱穿透測(cè)試；生物指示劑（枯草黑色變種桿菌）、或內(nèi)毒素指示劑（50000內(nèi)毒素單位以上）挑戰(zhàn)性測(cè)試結(jié)果判定：滅菌效果生物負(fù)荷量降低6log，內(nèi)毒素負(fù)荷降低3log。第83頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制

熱原使用哪種方法：干熱法、超濾法、蒸餾法、化學(xué)處理、吸附法、沖洗法方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證使用WFI最最后的清洗哪種材料需要除去熱原：原材料、包裝用容器、無(wú)菌產(chǎn)品接觸表面、生產(chǎn)設(shè)備、藥品內(nèi)毒素水平如何確定？兔法＆LAL是否所有的除熱原方法均能達(dá)到3log降第84頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制射線滅菌FDA檢查涉及到的問題射線滅菌器的檢查應(yīng)作為該產(chǎn)品檢查的一部分應(yīng)有下列數(shù)據(jù)：滅菌器的生產(chǎn)商、射線類型（beta,gamma)、放射源、劑量計(jì)的類型、負(fù)載內(nèi)劑量的分布射線滅菌的地址和名稱滅菌參數(shù)：間歇批次（滅菌時(shí)間），連續(xù)批次（傳送速度），劑量速率（Mard/hr)，劑量速率的均一性、總劑量（可接受的最大、最?。?、溫度源強(qiáng)發(fā)生變化時(shí)，如何調(diào)整滅菌的時(shí)間多長(zhǎng)時(shí)間做一次劑量分布圖每一個(gè)參數(shù)是否被監(jiān)測(cè)是否根據(jù)生物指示劑或劑量計(jì)的指示值確定產(chǎn)品的放行第85頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制射線滅菌（輻射滅菌）更多的適用于醫(yī)療器械的滅菌處理FDA承認(rèn)γ射線的可靠性優(yōu)良，對(duì)環(huán)氧乙烷氣相滅菌劑的安全性存在疑問適合于對(duì)熱敏感的產(chǎn)品和物料

確認(rèn)方法對(duì)于物料的適宜性

紫外射線滅菌是不可接受的

服務(wù)合同劑量的計(jì)量劑量計(jì)定量測(cè)量

數(shù)量,位置和校驗(yàn)生物指示劑變色卡片第86頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制射線滅菌批記錄驗(yàn)證包裝的密度防止混淆:已照射和未照射的物料劑量:預(yù)先確定的時(shí)間范圍照射源強(qiáng)度的變化紫外滅菌的適用范圍

被委托單位是生產(chǎn)商管理范圍的延伸，應(yīng)很好的執(zhí)行cGMP和質(zhì)量控制規(guī)程第87頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制射線滅菌驗(yàn)證FDA檢查涉及到問題劑量設(shè)定，是否對(duì)每種物料設(shè)定了最小的照射劑量使用那種方法建立滅菌劑量產(chǎn)品負(fù)載模式，每一種產(chǎn)品應(yīng)建立劑量分布圖循環(huán)時(shí)間設(shè)定以保證最小滅菌劑量的滿足如果使用生物指示劑：指示劑的類型、來(lái)源、微生物的濃度、D值、劑量計(jì)如何使用第88頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制射線滅菌驗(yàn)證安裝確認(rèn)操作確認(rèn)性能確認(rèn)生物指示劑的使用再驗(yàn)證（更換產(chǎn)品、輻射源改進(jìn)、重新安裝）第89頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制射線滅菌驗(yàn)證滅菌驗(yàn)證應(yīng)包括：保證輻射后產(chǎn)品的安全性且不影響使用確定適當(dāng)?shù)妮椛鋭┝浚员ＷC所需要的滅菌程度能穩(wěn)定的得到保證確立輻射器內(nèi)的輻射循環(huán)，以保證預(yù)定的輻射劑量能得到穩(wěn)定的輸出鈷60通常用作輻射源2.5Mrad是對(duì)任何產(chǎn)品都適用的標(biāo)準(zhǔn)滅菌劑量首先應(yīng)確認(rèn)產(chǎn)品是否適和進(jìn)行輻射處理，最小劑量應(yīng)保證滅菌要求，超過最大劑量可能會(huì)引起產(chǎn)品性能的變化第90頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制環(huán)氧乙烷氣體滅菌只有在其他方法均不適合時(shí)才可以使用

氣體對(duì)產(chǎn)品的的影響抽排氣(特定的時(shí)間限度）直接和微生物進(jìn)行接觸

包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量

溫濕度的保持

每一個(gè)循環(huán)進(jìn)行監(jiān)測(cè)

時(shí)間，壓力

溫度，濕度

氣體濃度

第91頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制環(huán)氧乙烷氣體滅菌滅菌后的貯存通風(fēng)確定殘留氣體的限度

驗(yàn)證過的工藝過程

安全性和毒性方面

第92頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制環(huán)氧乙烷氣體滅菌FDA檢查內(nèi)容滅菌器生產(chǎn)商，內(nèi)部容積滅菌氣體的比例組成滅菌氣體的分析結(jié)果及COA涉及到產(chǎn)品時(shí)滅菌設(shè)備的識(shí)別生物指示劑滅菌循環(huán)參數(shù)（真空度、時(shí)間、溫濕度、操作壓力、氣體濃度、風(fēng)扇的使用等）參數(shù)如何監(jiān)測(cè)控制規(guī)定濃度的滅菌氣體進(jìn)入腔室的方法殘留水平，如何確保，標(biāo)準(zhǔn)第93頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制環(huán)氧乙烷氣體滅菌驗(yàn)證安裝確認(rèn)操作確認(rèn)性能確認(rèn)驗(yàn)證文件應(yīng)包括：空腔溫度分布研究、空腔滅菌氣體分布研究、空腔相對(duì)濕度研究、熱／滅菌器體穿透研究、使用的溫濕度及滅菌氣體濃度測(cè)量系統(tǒng)、設(shè)備的校驗(yàn)（使用前和使用后）、驗(yàn)證中生物指示劑的使用（類型、來(lái)源、微生物濃度）每種負(fù)載應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證是否直接根據(jù)生物指示劑判斷滅菌的有效性其他類型的氣體滅菌（甲醛、過氧乙酸等）第94頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制化學(xué)滅菌其他滅菌方法的有效補(bǔ)充滅菌劑的輸送、滅菌劑的無(wú)菌性使用的滅菌劑、濃度和暴露時(shí)間滅菌后的最終漂洗最終漂洗水的標(biāo)準(zhǔn)或空氣質(zhì)量如何防止滅菌后，使用前再次受到污染書面的程序性規(guī)定使用的微生物挑戰(zhàn)性的類型及結(jié)果滅菌劑的殘留第95頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制過濾除菌系統(tǒng)FDA檢查問題提供所有下面有關(guān)除菌過濾器的信息：類型、生產(chǎn)商、介質(zhì)、公稱孔徑、操作壓力、流速過濾器的裝配壓力在用前和使用后是否進(jìn)行測(cè)試使用過程中的壓力完整性測(cè)試的類型過濾器完整性測(cè)試失敗時(shí)的處理辦法，如何進(jìn)行調(diào)查第96頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制過濾除菌系統(tǒng)FDA檢查問題在過去幾年有多少過濾器完整性失敗的情況使用單組過濾器還是多組對(duì)每一種過濾介質(zhì)是否執(zhí)行了細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)如何對(duì)過濾器進(jìn)行滅菌，滅菌工藝是否被驗(yàn)證？過濾器是否重復(fù)滅菌或重復(fù)使用，程序是否被驗(yàn)證？在批次生產(chǎn)中過濾器是否被更換？更換頻率是否經(jīng)過驗(yàn)證？第97頁(yè)/共110頁(yè)無(wú)菌藥品制造過程控制過濾除菌無(wú)菌容器之前

通常0.22μm孔徑或更小可以除掉細(xì)菌和霉菌對(duì)于病毒和支原體沒有效果

雙層過濾或二級(jí)過濾

沒有纖維脫落或使用石棉過濾器