第二章烴化反應(yīng)藥物合成

第二章烴化反應(yīng)藥物合成第1頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一Introduction有機(jī)物分子中氫原子(包括-OH、-NH2、-SH、-C上的氫原子)被烴基取代的反應(yīng)形成C-C鍵不發(fā)生官能團(tuán)轉(zhuǎn)換第2頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)反應(yīng)機(jī)理多屬于親核取代反應(yīng)：雜原子向親電試劑的進(jìn)攻；親電取代反應(yīng)：芳環(huán)引入烴化試劑第3頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一親核取代反應(yīng)影響因素1.有利于C+形成的因素，愈利于SN1；2.新戊基SN1、SN2均不利；3.對(duì)烯丙型、芐基型SN1、SN2均可能；4.鹵乙烯型及鹵苯型難于進(jìn)行親核取代反應(yīng)；5.典型的SN1、SN2反應(yīng)第4頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一6.堿性越弱越易離去，鹵素、磺酸酯、硫酸酯都是好的離去基團(tuán)；7.離去能力越強(qiáng)越利于SN1；8.極性溶劑利于SN1，不利于SN2；9.親核性越強(qiáng)越利于SN2；親核性-堿性（1）同周期的元素形成的負(fù)離子，堿性和親核性一致，隨電負(fù)性增大而減,NH2->HO->F-（2）親核原子相同時(shí)，堿性和親核性一致，RO->HO->ArO->RCOO->ROH>H2O;

（3）同一族中，堿性隨體積增加而減小，親核性則相反；第5頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一一、親核取代反應(yīng)1.雜原子的親核取代反應(yīng)（1）O原子的親核取代反應(yīng)①醇的烴化反應(yīng)伯烷基-堿性：SN2反應(yīng)第6頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一伯烷基，中性或弱堿性：SN1第7頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一烴化劑為鹵代烴-Williamson醚合成第8頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第9頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第10頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一theorderofreactivityforthehalidesregardingthealkylgroup:Me>allylic~benzylic>1°alkyl>2°alkylwhileunderstandardconditionstertiaryalkylhalidesundergoE2eliminationtoaffordthecorrespondingalkenes;第11頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一theorderofreactivityisalsoinfluencedbythenatureoftheleavinggroup:OTs~I>OMs>Br>Cl.第12頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一ThepreparationofdiarylethersfromphenoxidesandunactivatedarylhalidesisnotpossibleunderthereactionconditionsoftheWilliamsonethersynthesis,butinthepresenceofcoppermetalorCu(I)-saltcatalysts,diarylethersareobtained(seeUllmannbiarylethersynthesis).第13頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一環(huán)氧化合物為烴化劑：SN2烯烴為烴化劑：SN2-烯烴連有吸電子基團(tuán)第14頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一②酚的O烴化反應(yīng)酚的酸性強(qiáng)，更容易，堿相對(duì)弱。通常為SN2第15頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（2）N的親核取代反應(yīng)第16頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一2.碳負(fù)離子的親核取代反應(yīng)R-:炔基負(fù)離子、格式試劑烷基負(fù)離子、活潑亞甲基產(chǎn)生的負(fù)離子R’L：鹵代烴、磺酸酯、硫酸酯第17頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一二、親電取代反應(yīng)Friedel-Crafts反應(yīng)第18頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一Inadditiontoaluminumchloride，otherLewisacidsarealsousedforFriedel-Craftsalkylations:BeCl2,CdCl2,BF3,BBr3,GaCl3,AlBr3,FeCl3,TiCl4,SnCl4,SbCl5,lanthanidetrihalides,andalkylaluminumhalides(AlRX2).ThemostwidelyemployedcatalystsareAlCl3andBF3foralkylationswithalkylhalides.第19頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一thereactivityofalkylhalidesisthehighestforalkylfluoridesandthelowestforalkyliodides(F>Cl>Br>I);thebranchingofthealkylgrouphasadramaticinfluence,sincetertiaryalkylhalidesarethemostreactive:tertiary,benzyl>secondary>primary;第20頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一ifthearomaticsubstrateissubstituted,electron-donatingsubstituentsarerequired,andelectron-poorsubstratesdonotundergothealkylation;afterthefirstalkylgroupisintroduced,thearomaticringbecomesmorereactiveandpolyalkylationoftenoccurs.第21頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一nucleophilicfunctionalgroups(-OH,-OR,-NH2)coordinatetotheLewisacidcatalyst,therebydeactivatingit;第22頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一

第二節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)一、醇的O—烴化1.鹵代烴為烴化劑(1)反應(yīng)通式第23頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一

（2）反應(yīng)機(jī)理伯鹵代烷按SN2歷程，叔鹵代烷按SN1歷程，得烯烴。仲鹵代烷按SN1和SN2歷程；

RI>RBr>RCl(活性)采用RO-、OH-試劑。溶劑：ROH、DMSO、DMF、HMPT等；

第24頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（3）影響因素①鹵代烴的結(jié)構(gòu)如果活性不夠，可加入適當(dāng)?shù)腒I；芳香鹵化物-鄰對(duì)位有吸電子基團(tuán)存在；②反應(yīng)溶劑醚類、極性非質(zhì)子溶劑？非納西丁中間體第25頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（4）應(yīng)用特點(diǎn)①二苯甲醚制備第26頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一

②用ROTl作試劑(改進(jìn)的williamson合成法)

第27頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一③鹵代醇在堿性條件下,環(huán)化為分子內(nèi)Williamson反應(yīng)

第28頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一

④叔鹵代烴在特殊條件下，也可制得叔醚第29頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一2.芳基磺酸酯為烴化劑鯊肝醇的合成第30頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一3.環(huán)氧乙烷為烴化劑（1）反應(yīng)通式第31頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一(2)反應(yīng)機(jī)理

堿催化機(jī)理:

第32頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一

酸催化機(jī)理:Nu第33頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一(3)應(yīng)用特點(diǎn)①烷氧基醇的制備第34頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一②聚醚的制備第35頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一二、酚的O-烴化

1.鹵代烴為烴化劑堿:NaOH、Na2CO3溶劑：水、醇、丙酮、DMF、DMSO、苯、二甲苯試劑：R-X、Me2SO4、CH2N2第36頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一鎮(zhèn)痛藥（3）應(yīng)用特點(diǎn)①芳基脂肪醚的制備易芐化-芐醚第37頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一②位阻或螯合酚的烴化Solutions：更強(qiáng)的堿NaH、Rli等。第38頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一2.硫酸二甲酯為甲基化試劑

降壓藥甲基多巴中間體第39頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一

活性：-COOH>-OH3.重氮甲烷為甲基化試劑第40頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一4.DCC縮合法伯醇收率較好，仲、叔醇收率較低第41頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一Mitsunobureaction.

5.烷氧基鏻鹽為烴化劑第42頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一Mechanism第43頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第44頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第45頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一

第三節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化應(yīng)用特點(diǎn)（1）仲胺及叔胺的制備第46頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一

第47頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（2）伯胺(RCH2NH2)的制備-Gabriel

NH3大過量第48頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一Gabriel合成法

(多采用肼解)(條件苛刻)第49頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一抗瘧疾藥伯胺喹第50頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（3）伯胺的制備-Délépine反應(yīng)烏洛托品法第51頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一六亞甲四胺為叔胺，第一步只能在氮上引入一個(gè)烷基，因此水解后生成比較純凈的伯胺。常用的鹵代烴為活潑鹵代烴，如烯丙型、苯甲型和α-鹵代酮。第52頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（4）伯胺的制備-三氟甲磺酰胺法利用吸電子效應(yīng)，亞胺水解第53頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（5）還原制胺第54頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第55頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第56頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第57頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一

CurtiusRearrangement

（6）重排制胺第58頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第59頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第60頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一Example第61頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第62頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一SchmidtRearrangement第63頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第64頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第65頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第66頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一Lossenrearrangement.

第67頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第68頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一Example第69頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（7）

HinsbergReaction第70頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（8）亞磷酸酯法利用亞磷酸酯封鎖伯胺，制備仲胺第71頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（9）鏻鎓鹽法

由鏻鎓鹽反應(yīng)，制備仲胺和叔胺第72頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一1.反應(yīng)機(jī)理二、芳香胺的N-烴化第73頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一另一種機(jī)理第74頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一2.應(yīng)用特點(diǎn)（1）鹵代烴為烴化劑（2）原甲酸酯為烴化劑第75頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（3）脂肪伯醇烴化第76頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一

(4)酰胺法第77頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一(5)還原烴化第78頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一

（6）芳胺的N-芳烴化

U11mann反應(yīng)

氯滅酸第79頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一三、雜環(huán)胺的N-烴化1位酸性較強(qiáng)，應(yīng)在堿性介質(zhì)下反應(yīng)才能甲基化；3位和7位酸性較弱，堿性較強(qiáng)，在近中性條件下可被甲基化。選擇不同條件，可得不同產(chǎn)物?？Х纫蚩煽蓧A第80頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一1.反應(yīng)通式2.反應(yīng)機(jī)理

第四節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳烴的烴化

第81頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一3.影響因素（1）烴化劑結(jié)構(gòu)的影響反應(yīng)速度:叔碳>仲碳>伯碳RF>RCl>RBr>RI最常用烴化劑：鹵代烴、醇、烯，鹵代烴、烯只需催化量AlCl3,醇能與AlCl3絡(luò)合，則需較大量催化劑。第82頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一

供電子基(芳環(huán)上)有利于反應(yīng)，吸電子基不利于反應(yīng)

如：

(不反應(yīng))（2）芳環(huán)結(jié)構(gòu)的影響第83頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（3）催化劑的影響①Lewisacid及其催化活性強(qiáng)于質(zhì)子酸AlBr3>AlCl3>SbCl5>FeCl3>TeCl2>SnCl4>TiCl4>TeCl4>BCl3>ZnCl2質(zhì)子酸：HF>H2SO4>P2O5>H3PO4第84頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一(穩(wěn)定)4.應(yīng)用特點(diǎn)（1）烴基的異構(gòu)化第85頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一溫度、催化劑種類、活性、用量均可影響異構(gòu)比例第86頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（2）烴基的定位強(qiáng)烈條件，常得到相當(dāng)比例的間位產(chǎn)物第87頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一用BF3、H2SO4、FeCl3，主要得到對(duì)位產(chǎn)物第88頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（3）其他烴化劑第89頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一二、炔烴的烴化

1.RI>RBr>RCl>RF

中等分子量的鹵化物好,仲、叔及b位有側(cè)鏈時(shí)易消除(強(qiáng)堿作用下)。不易反應(yīng)第90頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一2.需要無水操作，否則生成醇及醚等.例如：第91頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一三、格氏試劑的C-烴化1.反應(yīng)通式芳香氯化物、氯乙烯不夠活潑，難以形成格式試劑第92頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一2.反應(yīng)機(jī)理3.影響因素（1）鹵代烴結(jié)構(gòu)影響RI>RBr>RCl>RF第93頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一(2)溶劑的影響Et2O、THF、烴類如烷基鹵化鎂，不溶于烴類溶劑，可加入叔胺，利用N-Mg絡(luò)合而溶解。Schlenk平衡第94頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（3）手性碳的影響醚類-消旋程度較高；烴類-避免消旋4.應(yīng)用-伯、仲、叔醇的制備多慮平第95頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一抗膽堿藥-胃長寧第96頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一

四、羰基化合物a位C-烴化1.活性亞甲基化合物的C-烴化(1)反應(yīng)機(jī)理第97頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一亞甲基所連吸電子基團(tuán)活性越強(qiáng)，亞甲基氫酸性越大：NO2>COR’>SO2R1>CN>COOR1>SOR1>Ph(2)影響因素①烴化劑和堿的影響伯鹵代烴及磺酸酯為佳仲、叔鹵代烴及磺酸酯易消除第98頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一（4）應(yīng)用特點(diǎn)①單烴化及雙烴化②環(huán)狀衍生物制備第99頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一第100頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一③引入烴基的次序：不同雙烴基取代衍生物的制備

先引入大基團(tuán),后引入小基團(tuán)第101頁，共113頁，2023年，2月20日，星期一2.醛、酮、羧酸衍生物的a位