第三章基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)

主要內(nèi)容現(xiàn)在是1頁\一共有99頁\編輯于星期一第一節(jié)概述現(xiàn)在是2頁\一共有99頁\編輯于星期一主要內(nèi)容現(xiàn)在是3頁\一共有99頁\編輯于星期一1.1藥物——具有治療、診斷、預(yù)防疾病，調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能的化學(xué)品。藥物體外過程：制劑——溶解藥物體內(nèi)過程：ADME吸收（Absorption）；分布（Distribution）；代謝（Metabolism）；排泄（Excretion）。

現(xiàn)在是4頁\一共有99頁\編輯于星期一1.2藥物的體內(nèi)過程現(xiàn)在是5頁\一共有99頁\編輯于星期一藥物有效的決定性因素：在作用部位達(dá)到有效濃度影響較大的因素主要是：

溶解度、脂水分配系數(shù)、解離度。2.與作用部位的受體發(fā)生作用

（基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)）現(xiàn)在是6頁\一共有99頁\編輯于星期一現(xiàn)在是7頁\一共有99頁\編輯于星期一藥物研發(fā)失敗原因?藥動學(xué)性質(zhì)不佳39%缺乏藥效30%動物毒性11%副作用10%商業(yè)5%其他5%現(xiàn)在是8頁\一共有99頁\編輯于星期一1.3基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)（PBDD）:

指的是針對藥物或候選藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥動學(xué)性質(zhì)設(shè)計(jì)與優(yōu)化，以實(shí)現(xiàn)藥物或候選藥物的良好口服吸收、定向分布、可控代謝、優(yōu)化消除或降低毒副作用的目的。

現(xiàn)在是9頁\一共有99頁\編輯于星期一第二節(jié)藥物理化性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系現(xiàn)在是10頁\一共有99頁\編輯于星期一主要內(nèi)容現(xiàn)在是11頁\一共有99頁\編輯于星期一生物膜:細(xì)胞外表面的質(zhì)膜與各種細(xì)胞器的亞細(xì)胞膜的統(tǒng)稱。2.1.1藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)和透膜性現(xiàn)在是12頁\一共有99頁\編輯于星期一膜轉(zhuǎn)運(yùn)：物質(zhì)通過生物膜的現(xiàn)象。在藥物吸收、分布、排泄中的起重要作用。

膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式：1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)：

藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)的簡單擴(kuò)散過程，因而又稱為被動擴(kuò)散。2.載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)擴(kuò)散(易化擴(kuò)散)、主動轉(zhuǎn)運(yùn)藥物透過生物膜的過程借助生物膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)載體。3.膜動轉(zhuǎn)運(yùn)：泡飲作用、吞噬作用

通過生物膜的主動變形將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過生物膜的過程。

現(xiàn)在是13頁\一共有99頁\編輯于星期一

被動轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn):1.順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn);2.不消耗能量;3.不需要轉(zhuǎn)運(yùn)體參與;4.不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象;5.不存在同類物競爭抑制現(xiàn)象。條件:1.分子量不能太大。2.具有適宜水溶性與適宜脂溶性現(xiàn)在是14頁\一共有99頁\編輯于星期一促進(jìn)擴(kuò)散（易化擴(kuò)散）特點(diǎn):1.順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn);2.不消耗能量;3.需要轉(zhuǎn)運(yùn)體參與;4.存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象；5.存在同類物競爭抑制現(xiàn)象。條件:1.結(jié)構(gòu)匹配?，F(xiàn)在是15頁\一共有99頁\編輯于星期一主動轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn):1.逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn);2.消耗能量;3.需要轉(zhuǎn)運(yùn)體參與;4.存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象；5.存在競爭抑制現(xiàn)象。條件:1.結(jié)構(gòu)匹配?，F(xiàn)在是16頁\一共有99頁\編輯于星期一胞飲和吞噬作用攝取的物質(zhì)為溶解物或液體稱為胞飲作用(pinocytosis)。攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物稱為吞噬作用(phagocytosis)?，F(xiàn)在是17頁\一共有99頁\編輯于星期一2.1.2藥物吸收藥物吸收：是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。吸收是藥效產(chǎn)生的重要條件現(xiàn)在是18頁\一共有99頁\編輯于星期一藥物吸收機(jī)制：

主動轉(zhuǎn)運(yùn)

載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)

膜動轉(zhuǎn)運(yùn)

細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)：細(xì)胞間充滿水的小孔（直徑3~10?）

現(xiàn)在是19頁\一共有99頁\編輯于星期一影響藥物吸收的因素影響藥物吸收的因素現(xiàn)在是20頁\一共有99頁\編輯于星期一藥物的理化性質(zhì)對吸收的影響1.溶解度2.脂溶性3.解離度4.極性表面積

現(xiàn)在是21頁\一共有99頁\編輯于星期一解離度

藥物多是弱的有機(jī)酸或弱的有機(jī)堿。體液中非解離解離有機(jī)酸或有機(jī)堿類藥物的吸收并不取決于他們的總濃度，而和他們的解離度有關(guān)。解離度和藥物pKa值及吸收部位的pH值有關(guān)。酸性藥物：環(huán)境pH值減小，吸收較強(qiáng)。堿性藥物：環(huán)境pH值增大，吸收較強(qiáng)。現(xiàn)在是22頁\一共有99頁\編輯于星期一例1：磺胺藥的解離常數(shù)與抑菌強(qiáng)度有關(guān)（1）解離常數(shù)在6.5~7.2之間，抗菌活性最強(qiáng)。（2）抗菌活性最強(qiáng)具有適宜的分子、離子比。

磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應(yīng)。

磺胺甲惡唑磺胺甲惡唑現(xiàn)在是23頁\一共有99頁\編輯于星期一

例2：巴比妥類藥物名稱結(jié)構(gòu)離子型分子型

巴比妥酸99.9%

（無效）三乙基苯基巴比妥100%

（無效）

現(xiàn)在是24頁\一共有99頁\編輯于星期一

苯巴比妥50%50%

（離子型）（分子型）

有效現(xiàn)在是25頁\一共有99頁\編輯于星期一

巴比妥類藥物藥名解離常數(shù)分子型%藥效無取代類巴比妥酸4.120.052無效單取代類5-苯基巴比妥3.750.022無效

乙基巴比妥7.050.00+

苯巴比妥7.450+

+

丙烯巴比妥7.766.61

+

異戊巴比妥7.975.97+

戊巴比妥8.079.92+

己瑣巴比妥8.490.00

+1，3，5-三乙基

-5-苯基巴比妥0.0100.00無效5，5-雙取代類四取代類現(xiàn)在是26頁\一共有99頁\編輯于星期一極性表面積(PolarSurfaceArea,PSA)，系指分子中極性原子表面的總和；?通過計(jì)算極性原子O,N,OH和NH的范德華表面積得到的；?PSA越大，極性越大，難于過膜；?對上千個口服非CNS藥物的PSA最高閾值為120?2，超過該值難以吸收；?透血腦屏障，PSA<60-70?2極性表面積現(xiàn)在是27頁\一共有99頁\編輯于星期一藥物的理化性質(zhì)對吸收的影響（小結(jié)）1.溶解度溶解度↑吸收↑2.脂溶性藥物脂溶性適宜，吸收↑油/水分配系數(shù)（P）：在生物相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比.通常用PO/W表示（Octanol/Water）P值越大，則藥物的脂溶性越高。3.解離度非離子型藥物易通過生物膜4.極性表面積極性越大，難于過膜現(xiàn)在是28頁\一共有99頁\編輯于星期一

藥物分布藥物分布是指藥物在血液、組織及器官間的可逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程。特點(diǎn)：藥物分布不均勻，藥物分布直接影響藥物活性和毒副作用?，F(xiàn)在是29頁\一共有99頁\編輯于星期一

影響藥物分布的因素1.藥物分子因素

溶解度、脂水配系數(shù)、酸堿性、電離度、分子間力、氧化還原電位、電子等排、官能團(tuán)之間的距離和立體化學(xué)。2.生物學(xué)因素組織的血液循環(huán)速度、毛細(xì)血管的通透性、

藥物分子與細(xì)胞間及細(xì)胞內(nèi)體液及生物聚合物等相互作用，這種相互作用決定了藥物的吸收、分布和消除的特征，決定了藥物的生物利用度。現(xiàn)在是30頁\一共有99頁\編輯于星期一藥物脂水分配系數(shù)溶解性生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)血液或體液藥物因素——溶解度和脂水分配系數(shù)現(xiàn)在是31頁\一共有99頁\編輯于星期一

例如：抗瘧藥血液循環(huán)需脂溶性紅細(xì)胞膜、瘧原蟲膜

瘧原蟲DNA

生長、繁殖

抗瘧藥效進(jìn)入穿過作用干擾產(chǎn)生需水溶性現(xiàn)在是32頁\一共有99頁\編輯于星期一化合物結(jié)構(gòu)與脂水分配系數(shù)芳香取代基、飽和或不飽和脂肪取代基、鹵素是非極性基團(tuán)，使化合物具有疏水性；氨基、羧基、硝基和氰基等極性基團(tuán)，使化合物具有親水性。

現(xiàn)在是33頁\一共有99頁\編輯于星期一

分子的取代基對脂水分配系數(shù)P影響：

基團(tuán)P值

引入：羥基5~150倍

脂氨基2~100倍

鹵素原子4~20倍

甲基2~4倍羧基成甲酯2~4倍

現(xiàn)在是34頁\一共有99頁\編輯于星期一

分子的取代基對脂水分配系數(shù)P影響：

基團(tuán)P

值

引入：羥基5~150倍

脂氨基2~100倍

鹵素原子4~20倍

甲基2~4倍羧基成甲酯2~4倍

現(xiàn)在是35頁\一共有99頁\編輯于星期一例：抗精神失常藥

藥名

R

脂溶性藥效

異丙嗪H鎮(zhèn)靜氯丙嗪Cl抗精神失常三氟丙嗪CF3強(qiáng)效抗精神失常

改變其脂溶性（易透過血腦屏障達(dá)有效濃度），從而改變了藥物的作用或影響了藥效的強(qiáng)弱。

RR（副作用）現(xiàn)在是36頁\一共有99頁\編輯于星期一藥物因素——酸堿性現(xiàn)在是37頁\一共有99頁\編輯于星期一通常堿性更強(qiáng)的化合物組織分布更為廣泛，這是因?yàn)樵谏韕H下，堿性化合物可以與細(xì)胞膜磷脂表面的酸性基團(tuán)形成離子對而結(jié)合，從而增加其與組織細(xì)胞的親和力。引入了堿性基團(tuán)表觀分布容積（Vd）顯著增加，并且消除（Cl）減慢?，F(xiàn)在是38頁\一共有99頁\編輯于星期一生物因素——組織器官特點(diǎn)生物膜：血腦屏障、胎盤屏障、血管

壁血液循環(huán)：速度、流量現(xiàn)在是39頁\一共有99頁\編輯于星期一生物因素——藥物的蛋白結(jié)合

可逆：氫鍵、范德華力、疏水鍵、離子鍵

不可逆：共價鍵

蛋白結(jié)合藥物沒有藥理活性，因此藥物藥理作用強(qiáng)弱取決于游離藥物濃度。

藥物和蛋白結(jié)合還會影響藥物作用的持續(xù)時間。如果一個藥物有很強(qiáng)且可逆的蛋白結(jié)合，由于藥物儲存于藥物——蛋白復(fù)合物中可能有較長的作用持續(xù)時間?，F(xiàn)在是40頁\一共有99頁\編輯于星期一2.1.4藥物代謝

藥物代謝是藥物在吸收過程或進(jìn)入體循環(huán)后，在體內(nèi)酶系統(tǒng)、體液pH或腸道菌叢作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的過程，此過程也被稱為生物轉(zhuǎn)化。意義：對外源性的物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)處理對藥效的影響：代謝藥效代謝藥效，毒副作用

現(xiàn)在是41頁\一共有99頁\編輯于星期一藥物代謝的影響因素與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)

芐基、烯丙基、富電苯環(huán)易羥基化代謝。

現(xiàn)在是42頁\一共有99頁\編輯于星期一2.種屬差異性例如：抗凝血藥雙香豆素乙酯人體代謝生成羥基化代謝物，兔代謝生成游離酸?，F(xiàn)在是43頁\一共有99頁\編輯于星期一3.個體差異遺傳因素影響了酶的水平4.年齡差異幼年酶系統(tǒng)發(fā)育不全，代謝能力低于成年人老年酶活性降低，藥物代謝速率減慢5.代謝性藥物的相互作用兩種或兩種以上藥物在同時或前后序貫用藥時在代謝環(huán)節(jié)上產(chǎn)生作用的干擾—使療效增強(qiáng)導(dǎo)致產(chǎn)生毒副作用—使療效減弱甚至治療失敗現(xiàn)在是44頁\一共有99頁\編輯于星期一首過效應(yīng)首過效應(yīng)：經(jīng)胃腸道吸收的藥物在消化道消化液、腸道菌群、黏膜中酶與肝藥酶作用而損失的現(xiàn)象被稱為首過效應(yīng)（firstpasseffect）。肝首過效應(yīng)：其中透過胃腸道生物膜吸收的藥物經(jīng)肝門靜脈入肝后，在肝藥酶作用下發(fā)生生物轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生的藥物降解或失活稱為肝首過效應(yīng)（liverfirstpasseffect）?，F(xiàn)在是45頁\一共有99頁\編輯于星期一藥物代謝反應(yīng)類型Ⅰ相代謝：反應(yīng)包括氧化、還原和水解等反應(yīng)，通常是脂溶性藥物通過反應(yīng)引入極性基團(tuán)。Ⅱ相代謝反應(yīng)為：結(jié)合反應(yīng)，通常是藥物或Ⅰ相代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)生成結(jié)合物?，F(xiàn)在是46頁\一共有99頁\編輯于星期一2.1.5藥物的排泄

吸收入體內(nèi)的藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式排出體外的過程。排泄藥效排泄藥效，毒副作用現(xiàn)在是47頁\一共有99頁\編輯于星期一藥物排泄方式和途徑

腎（主要）膽汁消化道呼吸道唾液、乳汁、汗液、淚液現(xiàn)在是48頁\一共有99頁\編輯于星期一1.藥物的腎排泄

腎排泄包括：腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收、分泌三個過程。腎小球?yàn)V過:游離藥物被濾過，結(jié)合藥物不被濾過。腎小管重吸收:被濾過的藥物中，親脂性藥物可在腎小管重吸收，而極性大的和離子型藥物則隨尿排出體外。弱酸和弱堿的重吸收取決于腎小管液體的pH值。腎小管的分泌:主動轉(zhuǎn)運(yùn)?？杀桓偁幰种啤，F(xiàn)在是49頁\一共有99頁\編輯于星期一現(xiàn)在是50頁\一共有99頁\編輯于星期一腎小球的濾過作用特點(diǎn)：1.腎小球毛細(xì)血管通透性高，濾過面積大，速度快;日濾過量180L.2.只能濾過血漿中游離藥物，不能濾過與血漿蛋白結(jié)合的或高分子藥物;3.濾過方式:單純擴(kuò)散。濾過效率：濾過率（GFR)表示。正常成年男子約為125ml/min，婦女大約低10%?，F(xiàn)在是51頁\一共有99頁\編輯于星期一腎小管的重吸收

它是一種抵制排泄的要因，是由于腎的近曲小管細(xì)胞的重吸收所至。重吸收方式：①主動吸收：②被動吸收：現(xiàn)在是52頁\一共有99頁\編輯于星期一影響腎小管的重吸收的因素（1）藥物的脂溶性:脂溶性大，重吸收好。（2）尿液pH：弱酸性藥物在堿性尿液中易解離，使重吸收減少，排泄加快；而在酸性尿液中，藥物分子型比例加大，重吸收增多，排泄減慢。弱堿性藥物則相反。（3）尿量：尿量增加，尿藥濃度下降，重吸收減少；反之，增加.現(xiàn)在是53頁\一共有99頁\編輯于星期一腎小管的主動分泌青霉素（一）弱酸性藥物陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌，（二）弱堿性藥物陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌。互不干擾，互不影響載體，消耗能量，逆濃度，競爭性，飽和性現(xiàn)在是54頁\一共有99頁\編輯于星期一2藥物的膽汁排泄

藥物在肝內(nèi)代謝后，可生成極性大、水溶性高的代謝物（如與葡萄糖醛酸結(jié)合），從膽道隨膽汁排至十二指腸，然后隨糞便排出體外?，F(xiàn)在是55頁\一共有99頁\編輯于星期一肝腸循環(huán):

從膽汁排泄進(jìn)入小腸的藥物中，某些具有脂溶性的藥物可被重吸收，葡糖苷酸結(jié)合物則可被腸道微生物的β-葡萄糖苷酶水解并釋放出原形藥物，然后被重吸收?，F(xiàn)在是56頁\一共有99頁\編輯于星期一綜上所述，藥物在體內(nèi)的ADME過程為統(tǒng)一的整體，基于藥動學(xué)性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)不能僅針對ADME過程中的某一個環(huán)節(jié)，而應(yīng)當(dāng)綜合考慮所設(shè)計(jì)藥物的完整ADME過程，并且充分地估計(jì)可能存在的或潛在的藥物相互作用。小結(jié)現(xiàn)在是57頁\一共有99頁\編輯于星期一二、藥動學(xué)藥動學(xué)（pharmacokinetics）

是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律的科學(xué)。

藥物的ADME（吸收、分布、代謝、排泄）會對藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而藥代動力學(xué)性質(zhì)是由藥物的理化性質(zhì)決定的?，F(xiàn)在是58頁\一共有99頁\編輯于星期一（一）血藥濃度-時間曲線Cmaxtmax血藥濃度-時間曲線血藥濃度-時間曲線：描寫血液中藥物濃度隨時間變化過程的曲線，又稱藥時曲線（concentration-timecurve）峰濃度：Cmax達(dá)峰時間：Tmax吸收相吸收后相消除相現(xiàn)在是59頁\一共有99頁\編輯于星期一不同給藥途徑的藥時曲線現(xiàn)在是60頁\一共有99頁\編輯于星期一（二）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過程由于藥物的體內(nèi)過程有酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的參與，當(dāng)藥物在高濃度時藥物的代謝酶或參與藥物透膜過程的轉(zhuǎn)運(yùn)體被飽和，因此，非線性速度過程的產(chǎn)生大都與給藥劑量有關(guān)。1.一級速率過程（firstorderprocesses）：藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比。2.零級速率過程（zeroorderprocesses）：藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率在任何時間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)。3.Michaelis‐Menten型速率過程：非線性速率過程?，F(xiàn)在是61頁\一共有99頁\編輯于星期一（三）藥動學(xué)參數(shù)1.藥峰濃度(Cmax)給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最高值。該參數(shù)是反映藥物在體內(nèi)吸收程度的重要指標(biāo)。

2.達(dá)峰時間(Tmax)給藥后達(dá)到藥峰濃度所需的時間。該參數(shù)反映藥物吸收速度，吸收速度快則達(dá)峰時間短。

3.速率常數(shù)(k)描述速度過程的動力學(xué)參數(shù)。如：吸收速率常數(shù)(Ka)、消除速率常數(shù)(Kc)等。

4.生物半衰期(t1/2)藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度下降一半所需的時間。該參數(shù)直觀反映了藥物從體內(nèi)的消除速度。

5.藥時曲線下面積(AUC)血藥濃度曲線對時間軸所包圍的面積。該參數(shù)是評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)。現(xiàn)在是62頁\一共有99頁\編輯于星期一6.表觀分布容積(V)

藥物在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡時體內(nèi)藥量與血藥濃度的比例常數(shù)，單位一般為L。該參數(shù)反映了藥物在體內(nèi)分布廣窄的程度。V=3~5L：說明藥物主要分布于血漿，且與血漿蛋白結(jié)合率大于90%；V=10~20L：說明藥物在血漿、細(xì)胞外液均有分布；V=40L：說明藥物在血漿、細(xì)胞外液、細(xì)胞內(nèi)液均有分布；V=100~200L：說明藥物在特定組織有分布，且濃度非常高。現(xiàn)在是63頁\一共有99頁\編輯于星期一7.清除率(Cl)單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積數(shù)，單位一般為L/h。該參數(shù)是反映機(jī)體對藥物清除的速率或效率特性的重要參數(shù)，與生理因素有密切關(guān)系。

現(xiàn)在是64頁\一共有99頁\編輯于星期一8.生物利用度(F)

藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，是評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)。絕對生物利用度(Fabs)：比較兩種給藥途徑的吸收差異。相對生物利用度(Frel)：評價兩種制劑的吸收差異?，F(xiàn)在是65頁\一共有99頁\編輯于星期一第三節(jié)類藥性及其測量方法現(xiàn)在是66頁\一共有99頁\編輯于星期一現(xiàn)在是67頁\一共有99頁\編輯于星期一3.1類藥性（druglikeness）類藥性：指化合物與已知藥物的相似性。理想化藥物的特點(diǎn)：理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)特征（宏觀性質(zhì)）藥動學(xué)性質(zhì)安全性現(xiàn)在是68頁\一共有99頁\編輯于星期一理化性質(zhì)分子量：影響先導(dǎo)物的質(zhì)量和化合物類藥性的重要因素；水溶解性：對體外篩選和體內(nèi)活性評價都非常重要，影響制劑的選擇和質(zhì)量；脂溶性：影響藥物分子在劑型中的溶出度、分散度、制劑的穩(wěn)定性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)；極性表面積：適度的極性表面積現(xiàn)在是69頁\一共有99頁\編輯于星期一分子量分子量大的化合物，功能基團(tuán)多，增加了與受體結(jié)合的機(jī)會和強(qiáng)度。?分子量大不利于藥物的透膜與吸收（當(dāng)化合物的分子量接近磷脂分子量時，穿越細(xì)胞膜的磷脂雙脂層在能量上是不利的，以至降低了吸收性和過膜型）。?分子量大的化合物可能含有易被代謝的基團(tuán)和毒性結(jié)構(gòu)，不適宜作為先導(dǎo)物?，F(xiàn)在是70頁\一共有99頁\編輯于星期一現(xiàn)在是71頁\一共有99頁\編輯于星期一脂溶性適宜的脂溶性有多層次的貢獻(xiàn)?藥效：親脂性基團(tuán)或片斷參與同靶標(biāo)的結(jié)合；?藥物動力學(xué)：整體藥物的親脂性可影響透膜(穿透細(xì)胞膜磷脂層)；與血漿蛋白結(jié)合；組織分布(脂肪組織蓄積)；穿越血腦屏障的能力，代謝穩(wěn)定性；?生物藥劑學(xué)：?logP和logD現(xiàn)在是72頁\一共有99頁\編輯于星期一現(xiàn)在是73頁\一共有99頁\編輯于星期一3.2類藥性的測量方法1.理化性質(zhì)高通量測量與計(jì)算方法

純度、溶解度、親脂性、極性表面積、理化穩(wěn)定性、pKa值2.體外藥動學(xué)性質(zhì)高通量測量法

透膜性、血漿蛋白結(jié)合、代謝穩(wěn)定性、主要代謝產(chǎn)物、轉(zhuǎn)運(yùn)體底物和調(diào)節(jié)劑3.體內(nèi)藥動學(xué)性質(zhì)高通量測量法現(xiàn)在是74頁\一共有99頁\編輯于星期一3.3類藥性的預(yù)測方法1.結(jié)構(gòu)特征分析法

分子中是否有藥物分子常有的結(jié)構(gòu)片段，是否有常見的毒性骨架結(jié)構(gòu)。

如果一個分子具有某些在篩選過程中會導(dǎo)致問題的官能團(tuán)，或則在代謝過程中不穩(wěn)定或產(chǎn)生毒性，那么在藥物設(shè)計(jì)中它就應(yīng)當(dāng)被定義為不具有類藥性并且應(yīng)從庫中剔除?！，F(xiàn)在是75頁\一共有99頁\編輯于星期一常見的毒性骨架結(jié)構(gòu)和毒性部位或類型現(xiàn)在是76頁\一共有99頁\編輯于星期一

藥物中最常見骨架及出現(xiàn)概率

現(xiàn)在是77頁\一共有99頁\編輯于星期一2.五倍律篩選此規(guī)則中所采用的參數(shù)為5或者是5的倍數(shù)，所以稱為“5倍律”1.藥物分子量MW≤5002.計(jì)算脂水分配系數(shù)ClogP≤53.氫鍵受體（N’S+O’S）≤104.氫鍵供體（NH’S+OH’S）≤5Lipinski的擴(kuò)充規(guī)則:5.分子內(nèi)可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)目RB≤8或者分子中環(huán)的數(shù)目rings≤46.化合物極性分子表面積(polarsurfacearea)PSA≤120?2判斷：當(dāng)一個化合物不具備上述六項(xiàng)條件三項(xiàng)或者三項(xiàng)以上，就可以認(rèn)為這個化合物不具有類藥性的特點(diǎn).現(xiàn)在是78頁\一共有99頁\編輯于星期一第四節(jié)藥動學(xué)優(yōu)化現(xiàn)在是79頁\一共有99頁\編輯于星期一

就藥物分子而言

化學(xué)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)藥物動力學(xué)行為（吸收、分布、代謝、排泄）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)可能與藥物動力學(xué)的某些環(huán)節(jié)存在構(gòu)效關(guān)系?，F(xiàn)在是80頁\一共有99頁\編輯于星期一現(xiàn)在是81頁\一共有99頁\編輯于星期一4.1通過結(jié)構(gòu)修飾改善化合物的藥動學(xué)性質(zhì)1.1.1降低清除率

A.對易氧化的芐基、烯丙基及富電子苯環(huán)的結(jié)構(gòu)改造?，F(xiàn)在是82頁\一共有99頁\編輯于星期一B.引入穩(wěn)定性基團(tuán)在先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)中引入穩(wěn)定性基團(tuán)，發(fā)揮空間位阻作用，降低與代謝酶有效結(jié)合。現(xiàn)在是83頁\一共有99頁\編輯于星期一C.增加易代謝基團(tuán)的電子穩(wěn)定性提高空間位阻及官能團(tuán)的電子穩(wěn)定性以阻止細(xì)胞色素P450的氧化攻擊。通過的N去甲基化途徑迅速代謝。去甲基再環(huán)化成吡咯烷基現(xiàn)在是84頁\一共有99頁\編輯于星期一D.生物電子等排體交換

一些電子結(jié)構(gòu)相似的原子、游離基和分子具有相似的理化性質(zhì)稱為電子等排體。它們具有相同的生理過程和作用于同一受體。Grimm的氫取代概念：C、N和O等原子每結(jié)合一個氫原子，即與下一列原子或基團(tuán)形成電子等排組。CNOFNe

CHNHNH2OH2

CH2CH3NH3

CH4現(xiàn)在是85頁\一共有99頁\編輯于星期一通常用生物電子等排體（例如NH）取代酚羥基，避免與葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)合而造成代謝失活。

７-羥基-２-取代氨基四氫萘吡咯環(huán)取代酚羥基，現(xiàn)在是86頁\一共有99頁\編輯于星期一4.1.2調(diào)節(jié)化合物與轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力利用轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)ADME過程的特殊作用，通過結(jié)構(gòu)修飾調(diào)節(jié)化合物與特定轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力。使化合物產(chǎn)生與某些主動吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力，而使其具有主動轉(zhuǎn)運(yùn)的吸收機(jī)制；使其被某些肝特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體識別而具有肝膽靶向性；避免被肝攝型取轉(zhuǎn)運(yùn)體識別而降低肝清除率；4.避免化合物被多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRPs)等外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體識別而增加其生物利用度等?，F(xiàn)在是87頁\一共有99頁\編輯于星期一4.1.3改善血漿蛋白結(jié)合

通常，游離狀態(tài)藥物與藥物效應(yīng)的產(chǎn)生直接相關(guān)，藥物血漿蛋白結(jié)合率對藥物設(shè)計(jì)或