沙利胺的臨床應(yīng)用

沙利胺的臨床應(yīng)用第1頁/共35頁發(fā)展歷程1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba藥廠首次合成沙利度胺在歐洲首次上市，主要用于預(yù)防妊娠性嘔吐發(fā)現(xiàn)沙利度胺與新生兒畸形有關(guān)，被禁用，反應(yīng)停事件發(fā)現(xiàn)沙利度胺減輕麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑美國FDA批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)病皮膚損害美國FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亞式的傳奇歷程1

近800項(xiàng)有關(guān)沙利度胺的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，涉及150多種疾病發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）作用——抗炎作用發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抗血管新生（VEGF）作用——抗腫瘤作用1991年1998年1.A.Keithstewart.Science17january2014第2頁/共35頁沙利度胺分子結(jié)構(gòu)沙利度胺：里程碑式的手性藥物是一種非巴比妥類鎮(zhèn)靜藥物和免疫調(diào)節(jié)劑1

分子式是C13H10N2O4在生理PH條件下有兩種旋光異構(gòu)體S異構(gòu)體具有致畸作用R異構(gòu)體有有鎮(zhèn)靜作用兩種異構(gòu)體能互相轉(zhuǎn)換3Dimageofthalidomide1.《中國藥典》（2010版）第3頁/共35頁藥代動(dòng)力學(xué)沙利度胺：吸收快，消除慢，毒性低研究表明：

8名健康成年男性，給予單次劑量200mg沙利度胺，其[1]吸收半衰期為1.7±1.05h，消除半衰期為8.7±4.11h；血漿濃度達(dá)峰時(shí)間為4.39±1.27h，峰值為1.15±0.2mg/L，血藥濃度-時(shí)間曲線符合一級動(dòng)力學(xué)的一室模型；幾乎不溶于水和油脂，具有極低的急形毒性；口服后無明顯的肝臟代謝，主要的消除途徑是非酶水解作用，在分解過程中酶代謝與腎排泄物參與很少，因此藥物相互作用的危險(xiǎn)性并不大;其藥物分布及代謝的個(gè)體差異甚微[2]。1.Chen,T.L.,etal.DrugMetabDispos,1989.17(4):p.402-5.2.《中國藥典》（2010版）第4頁/共35頁藥代動(dòng)力學(xué)：BBB沙利度胺可穿過血腦屏障GiseleColleonietal.EurJHaematol2003:70:198–199YutakaHattorietal.EurJHaematol2006:76:358–359StaceyBergetal.CancerChemotherPharmacol2012April;69(4):943–947.BBB：blood-brainbarrierCSFpenetration2012，Basic【3】：T:42%vsL:11%2006，LMM【2】：30%~60%2003，LMM【1】：Clinicaleffectfirst第5頁/共35頁藥理作用1.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.Science,343(6168):256-257.2.FRANKME,MACPHERSONGR,FIGGWD.Thalidomide[J].Lancet,2004,363（9423）：1802-18117.免疫調(diào)節(jié)6.抗纖維化5.抗腫瘤4.抗血管新生3.抗炎2.鎮(zhèn)靜1.止吐7.……6.降解IKZF1/35.抑制bFGF4.抑制VEGF3.抑制TNF-αIL-1βIL-62.中樞抑制1.抗5-HT3thalidomide1,2沙利度胺：鎮(zhèn)靜-抗炎-免疫調(diào)節(jié)inhibit第6頁/共35頁2004JCO：沙利度胺的作用機(jī)制IL-2↑Γ-IFN↑釋放細(xì)胞毒介質(zhì)NK細(xì)胞3、抗腫瘤作用2、抗血管新生1、抗炎作用血管沙利度胺12123激活誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡沙利度胺單核細(xì)胞CD8細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞123453PaulRichardsonetal.JournalofClinicalOncology,Vol22,No16(August15),2004:pp3212-3214.第7頁/共35頁臨床應(yīng)用各類炎性疾病腫瘤科的應(yīng)用第8頁/共35頁適應(yīng)癥Indication適應(yīng)癥批準(zhǔn)情況超適應(yīng)癥依據(jù)FDA1MHRA2TGA1EMA1CFDA藥典3診療指南專家共識皮膚科麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑

ErythemaNodosumleprosum

(ENL)Yes(1998)YesYes(2009)NoYes《中國藥典》2010版《診療指南》2004版光敏性皮膚病

多形性日光疹,日光性癢疹LightSensitiveDermatosesNoNoNoNoNo《中國藥典》2010版結(jié)節(jié)性癢疹PrurigoNodularis(PN)NoNoNoNoNo《中國藥典》2010版壞疽性膿皮癥

PyodermaGangrenosum(PG)Nooff-labelNoNoNo《中國藥典》2010版風(fēng)濕科強(qiáng)直性脊柱炎AnkylosingSpondylitis(AS)NoNoNoNoNo《中國藥典》2010版《診療指南》2010版系統(tǒng)性紅斑狼瘡

SystemicLupusErythematosus(SLE)Nooff-labelNoNoNo《中國藥典》2010版《診療指南》2011版白塞病

Beh?et’sDisease(BD)Nooff-labelNoNoNo《中國藥典》2010版《診療指南》2011版特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化Idiopathicpulmonaryfibrosis(IPF)NoNoNoNoNo《歐美日拉》2015版《專家共識》2016版類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Rheumatoidarthritis(RA)NoNoNoNoNo《中國藥典》2010版硬皮病SclerodermaNoNoNoNoNo《中國藥典》2010版成人斯蒂爾病Adultonsetstill’sdisease(AOST)NoNoNoNoNo《中國藥典》2010版適應(yīng)癥&

指南1./wiki/Thalidomide；2.?1996-2013,OxfordHealthPlans,LLC；3.《中國藥典》2010版

第9頁/共35頁適應(yīng)癥&

指南適應(yīng)癥Indication適應(yīng)癥批準(zhǔn)情況超適應(yīng)癥依據(jù)FDA1MHRA2TGA1EMA1CFDA藥典3診療指南專家共識血液科移植物抗宿主病

Graftversushostdisease(GVHD)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《中國藥典》2010版造血干細(xì)胞移植HematopoieticStemCellTransplantation(HSCT)Orphan-onlyNoNoNoNo多發(fā)性骨髓瘤Multiplemyeloma(MM)Yes(2006)Yes

(2008)Yes(2009)Yes(2008)No《中國藥典》2010版《NCCN指南》2016版骨髓異常增生綜合癥Myelodysplasticsyndrome(MDS)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《專家共識》2014版骨髓纖維化primarymyelofibrosis(PMF)NoNoNoNoNo《專家共識》2015版白血病LeukocythemiaNoNoNoNoNo《中國藥典》2010版《中國指南》2015版華氏巨球蛋白血癥/漿細(xì)胞淋巴瘤Waldenstr?m’sMacroglobulinemia/LymphoplasmacyticLymphomaNooff-labelNoNoNo《NCCN指南》2016版套細(xì)胞淋巴瘤MantleCellLymphoma(MCL)Nooff-labelNoNoNo《NCCN指南》2010版漿細(xì)胞瘤PlasmacytomaNooff-labelNoNoNo外周T細(xì)胞淋巴瘤PeripheralT-celllymphoma(PTCL)NoNoNoNoNo《PTCL共識》2016版NKT細(xì)胞淋巴瘤NK/Tcelllymphama(NKT)NoNoNoNoNo《NKT共識》2015版系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣病變SystemicLightChainAmyloidosis(SLCA)Nooff-labelNoNoNo《NCCN指南》2013版FDA：食品藥品監(jiān)督管理局（美國）；MHRA：藥品和健康產(chǎn)品管理局（英國）；

TGA：治療商品管理局（澳大利亞）；EMA：歐洲藥品管理局；CFDA：中國食品藥品監(jiān)督管理局；Yes：正式批準(zhǔn)；Orphan-only：孤兒藥批準(zhǔn)；Off-label：超適應(yīng)癥，參與保險(xiǎn)計(jì)劃；1./wiki/Thalidomide；2.?1996-2013,OxfordHealthPlans,LLC；3.《中國藥典》2010版

第10頁/共35頁適應(yīng)癥Indication適應(yīng)癥批準(zhǔn)情況超適應(yīng)癥依據(jù)FDA1MHRA2TGA1EMA1CFDA藥典3診療指南專家共識腫瘤科原發(fā)性腦腫瘤PrimarybrainmalignancyOrphan-onlyoff-labelNoNoNo《歐洲指南》2014版《中國指南》2015版艾滋病相關(guān)消耗綜合征/惡液質(zhì)HIV-associatedwastingsyndromeOrphan-onlyoff-labelNoNoNo《專家共識》2012版卡波西肉瘤Kaposi'ssarcoma

(KS)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo口腔科糜爛性扁平苔蘚

ErosivelichenPlanus(ELP)Nooff-labelNoNoNo《中國藥典》2010版復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍

Recurrentaphthousulcers(RAU)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《中國藥典》2010版《中國指南》2012版壞死性黏膜腺周圍炎NecroticmucousglandsNoNoNoNoNo《中國藥典》2010版肉芽腫性唇炎GranulomatouscheilitisNoNoNoNoNo《中國藥典》2010版消化科克羅恩病

Crohn'sdisease(CD)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《中國藥典》2010版《ECCO/ESPGHAN指南》2014版《專家共識》2012版胃腸道血管畸形Gastrointestinalvascularmalformation(GIVM)NoNoNoNoNo《ACG指南》2015版《HHT國際指南》2009版其它分枝桿菌感染MycobacterialinfectionOrphan-onlyNoNoNoNo適應(yīng)癥&

指南1./wiki/Thalidomide；2.?1996-2013,OxfordHealthPlans,LLC；3.《中國藥典》2010版

第11頁/共35頁《中國藥典》2010版沙利度胺【藥典（二）；醫(yī)保（乙）】第十三章解熱鎮(zhèn)痛抗炎與抗風(fēng)濕藥以及抗痛風(fēng)藥——P1013【適應(yīng)癥】為一種鎮(zhèn)靜劑，對于各型麻風(fēng)反應(yīng)如發(fā)熱、結(jié)節(jié)紅斑、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大等，有一定療效，對結(jié)核樣的麻風(fēng)反應(yīng)療效稍差。對麻風(fēng)本病無治療作用，可與抗麻風(fēng)藥同用以減少反應(yīng)。近年來國內(nèi)外嘗試用沙利度胺治療移植物抗宿主病、克羅恩病、難治性多發(fā)性骨髓瘤、白血病、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、硬皮病及成人斯蒂爾病等，并取得了較好的臨床療效。第二十五章皮膚科用藥——P1366【適應(yīng)癥】內(nèi)服適于各型麻風(fēng)反應(yīng)如發(fā)熱、結(jié)節(jié)紅斑、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)腫痛等，光敏性皮膚病如多形性日光疹，日光性癢疹。也可用于結(jié)節(jié)性癢疹、盤狀紅斑狼瘡、白塞病、泛發(fā)扁平苔癬、壞疽性膿皮病等的治療。文獻(xiàn)報(bào)告本藥還可用于移植物抗宿主病、克羅恩病、多發(fā)性難治性骨髓瘤、白血病、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及成人斯蒂爾病等的治療。第二十八章口腔科用藥——P1450【適應(yīng)癥】用于壞死性黏膜腺周圍炎、盤狀紅斑狼瘡、扁平苔癬、白塞病、肉芽腫性唇炎等。適應(yīng)癥范圍：China第12頁/共35頁腫瘤科的臨床應(yīng)用抗腫瘤治療對癥治療營養(yǎng)支持治療第13頁/共35頁沙利度胺：抗VEGF抗腫瘤血管新生

沙利度胺抗VEGF作用機(jī)制：沙利度胺可以嵌入腫瘤細(xì)胞控制VEGF轉(zhuǎn)錄的上游啟動(dòng)子（GCrichpromoter）中，從而抑制VEGFmRNA的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而減少VEGF的表達(dá)。CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2012,12,1456-1467第14頁/共35頁

可以與其它抗VEGF產(chǎn)品聯(lián)合使用第15頁/共35頁多發(fā)性骨髓瘤指南（2018）第16頁/共35頁第17頁/共35頁第18頁/共35頁腫瘤科的臨床應(yīng)用對癥治療

鎮(zhèn)靜-起效快，副反應(yīng)輕。同時(shí)屬非甾體抗炎藥，有鎮(zhèn)痛作用，對癌痛有幫助，特別適合癌痛病人。

鎮(zhèn)吐-效果確切，副反應(yīng)輕。對放療所致嘔吐有較好效果，同時(shí)有止瀉作用，可減輕放療所致纖維化和腹瀉。第19頁/共35頁腫瘤科的臨床應(yīng)用營養(yǎng)治療改善惡病質(zhì)推薦用藥，甲地孕酮長脂肪，而沙利度胺長肌肉，二者聯(lián)用增體重。鎮(zhèn)靜、止吐、止瀉、止痛、抗炎、抗纖維化，沙利度胺簡直就是為放化療而生的神藥！一藥抵?jǐn)?shù)藥！第20頁/共35頁【1】Thal-CACSppt3.0【2】抑制TNF-α，逆轉(zhuǎn)骨骼肌降解【3】臨床文獻(xiàn)第21頁/共35頁總結(jié)應(yīng)用聯(lián)合化療聯(lián)合放療聯(lián)合介入治療靶向耐藥DFS/PFSRad-OU/P/ECINV、CTIDQoL頭頸部胸部腹部腦膠質(zhì)瘤（GM）鼻咽癌（NPC）食管癌（EC）肺癌（N/SCLC）乳腺癌（BC）胃癌（GC）腸癌（CRC）肝癌（HCC）胰腺癌（PC）前列腺癌（PC）宮頸癌（CC）卵巢癌（OC）其它（……）婦科惡液質(zhì)（CACS）終末期FDA：Orphan-onlyEANO：Progression，

貝伐中國指南：TMZ+T胸/腹水（PE/Asc）專家共識第22頁/共35頁備注2017年版醫(yī)保目錄首次將沙利度胺歸類：抗腫瘤藥及免疫調(diào)節(jié)劑第23頁/共35頁不良反應(yīng)及對策1.致畸性：嚴(yán)格避孕，停藥半年后懷孕。2.嗜睡、頭昏：夜間一次性給藥。3.便秘：多飲水，給予食物纖維或?yàn)a藥。4.皮疹/皮膚改變：立即減量或停藥，恢復(fù)正常后，有一些病人可繼續(xù)服用。5.水腫：用一些利尿藥，如不行或病人不能耐受，立即減量或停藥。6.神經(jīng)性毒性（PN）：密切監(jiān)測，如發(fā)生癥狀，立即減量或停藥，與復(fù)合維生素B片同服。7.靜脈血栓栓塞（VTE）:應(yīng)被密切監(jiān)測，如果有VTE的臨床證據(jù)或風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)常規(guī)抗凝（小劑量ASA：75mg）。第24頁/共35頁1234以劑量滴定法制定個(gè)體最佳耐受劑量；一般起始50-100mg/d，每周增加50mg，直至200mg/d，維持減半；早期的標(biāo)準(zhǔn)方案+T并單T維持治療；初始方案緩解后的維持治療；復(fù)發(fā)難治，傳統(tǒng)+T，或單T；炎癥性疾病；血管增生性疾?。恍》肿?，穿透強(qiáng)，彌散廣；多靶點(diǎn)TNF-α，VEGF，CRBN，Versican；手性藥物R，S；小結(jié)沙利度胺，疑難雜癥好幫手第25頁/共35頁劉云鵬教授（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任）——沙利度胺有效預(yù)防高致吐性化療藥物所致CINV:一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對照2017年8月30日，由中國的研究團(tuán)隊(duì)開展的，沙利度胺預(yù)防高致吐性化療引起的延遲性惡心和嘔吐的有效性的隨機(jī)、多中心、安慰劑對照、雙盲Ⅲ期臨床研究CLOG1302結(jié)果在JCO（美國頂級雜志）上發(fā)表。該研究入組了656名既往未接受過化療，擬接受高致吐性化療（包括接受含順鉑方案或表柔比星/多柔比星≥50mg/㎡+環(huán)磷酰胺方案）的惡性腫瘤患者。入組患者被隨機(jī)分配至THD組或安慰劑組，兩組均接受帕洛諾司瓊和地塞米松治療，THD組聯(lián)合100mgbidd1-5的沙利度胺，對照組服用等量安慰劑。評估在第1-5天的惡心、厭食。不良反應(yīng)為輕至中度，THD組有鎮(zhèn)靜增加、頭暈、便秘和口干，但是比化療的后生活質(zhì)量還是好多了。結(jié)論：在地塞米松和帕洛諾司瓊基礎(chǔ)上聯(lián)合沙利度胺可以顯著改善初次化療患者使用高致吐性化療藥物引起的延遲性惡心嘔吐。新進(jìn)展：治療化療延遲性嘔吐第26頁/共35頁沙利度胺榮登2017年第6屆CSCO-CMT中國臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展評選十大研究第27頁/共35頁思考Thal抑制炎性因子表達(dá)，既抑制轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)，又抑制轉(zhuǎn)錄效率，是“釜底抽薪”式的SuvroChatterjeeetal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2012,12,1456-1467第28頁/共35頁潛在靶點(diǎn)DNA配體TNF-αVEGFIL-6IL-1βVersican……MYC受體TNF-αRVE