治療心力衰竭的藥物ljf

治療心力衰竭的藥物ljf第1頁/共60頁2心功能不全

各種病因所引起的心臟的收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，使心輸出量絕對或相對下降，即心泵功能減弱，以致不能滿足機(jī)體代謝需要的病理生理過程或綜合征。第2頁/共60頁3第1節(jié)CHF的基本病理生理學(xué)

及治療藥物分類第3頁/共60頁4心衰心縮力↓CO↓心排空↓→→前負(fù)荷↑腎血流量↓交感Ｎ靜脈淤血↑RAAS醛固酮↑水鈉潴留↑HR↑外周阻力↑后負(fù)荷↑血容量↑靜脈壓↑第4頁/共60頁5靜脈淤血↑肺循環(huán)淤血體循環(huán)淤血咳嗽，咯血呼吸困難頸靜脈怒張、肝脾腫大、腹水、下肢浮腫、胃腸道淤血、惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等第5頁/共60頁6心臟橫切面圖第6頁/共60頁7第7頁/共60頁8一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化（一）心肌功能的變化

●收縮性心竭：大多數(shù)患者，心縮力↓、CO↓、射血分?jǐn)?shù)↓，組織器官灌注量↓。

用正性肌力作用藥物療效好。

●舒張性心衰：以舒張功能障礙為主。表現(xiàn)：心室舒張受限和不協(xié)調(diào)（充盈異常），心室順應(yīng)性降低，CO，心室舒張末期壓增高，體循環(huán)及（或）肺循環(huán)淤血，但射血分?jǐn)?shù)下降不明顯or正常。

用正性肌力作用藥物療效差。第8頁/共60頁9（二）心臟結(jié)構(gòu)的變化

●重構(gòu)表現(xiàn)：心肌肥厚、心腔擴(kuò)大、心臟的收縮功能和舒張功能障礙。

●重構(gòu)原因：

◎長期超負(fù)荷；

◎心肌缺血、缺氧、細(xì)胞能量生成障礙；

◎

Ca2+超載。

◎血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素等有促進(jìn)作用。第9頁/共60頁10二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化1．交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活

2．RAAS的激活——

中、重度CHF3．精氨酸加壓素(AVP)↑：增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+而收縮血管。

4．內(nèi)皮素(endothelin，ET)↑

5.其他因子：心房鈉尿肽(ANP)、腦利尿鈉肽、前列環(huán)素（PGI2）、NO等↑

第10頁/共60頁11三、CHF時(shí)心肌腎上腺素受體

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化1.1受體下調(diào)密度降低、數(shù)量減少，以減輕NA對心肌的損害。2.1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)或減敏，使心臟對1受體敏反應(yīng)性降低；同時(shí)腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性下降，cAMP生成減少，細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，心縮功能障礙。3.G蛋白耦聯(lián)受體激酶（GRKs）活性增加。第11頁/共60頁12藥物治療原則增強(qiáng)心肌收縮力；舒張靜脈血管及排鈉利尿減少血容量，減輕心臟前負(fù)荷；舒張阻力血管，降低外周阻力，以減輕心臟后負(fù)荷。

第12頁/共60頁13四、治療CHF藥物的分類1.RAAS抑制藥（1）ACEI：卡托普利、依那普利等。（2）AT1受體拮抗藥：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。2.利尿藥

氫氯噻嗪、呋塞米等。3.受體阻斷藥

普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等。第13頁/共60頁144．強(qiáng)心苷類藥

地高辛等5.其他血管擴(kuò)張藥

硝酸異山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普鈉等，6.非苷類正性肌力藥米力農(nóng)、維司力農(nóng)等(PDEI)。第14頁/共60頁15第15頁/共60頁16第16頁/共60頁17第二節(jié)血管緊張素工轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥一、ACEI【作用機(jī)制】1.降低外周血管阻力、降低心臟后負(fù)荷減少AngⅡ的生成；抑制緩激肽降解，緩激肽可促進(jìn)NO、PGI生成。2.減少醛固酮生成減輕水鈉潴留，降低心臟前負(fù)荷。第17頁/共60頁18

3．抑制心肌、血管的重構(gòu)

AngⅡ、醛固酮是心血管重構(gòu)的主要因素。不影響血壓的小量ACEI已能有效阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚，提高心肌及血管的順應(yīng)性。

4．對血流動(dòng)力學(xué)的影響

全身血管阻力↓，CO↑，左室舒張末期壓↓，室壁張力↓，改善心臟的舒張功能等。第18頁/共60頁19ACEI逆轉(zhuǎn)重構(gòu)的分子機(jī)制AngⅡDNA、RNA↑

蛋白質(zhì)↑

AT1，AT2上調(diào)

AngⅡ+AT1→⊕PLCIP3DAGCa2+內(nèi)流PKC原癌基因(c-fos,c-myc)酪氨酸蛋白激酶通路（PTK）

內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子

絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）RNAⅡ多聚酶磷酸化重構(gòu)主要機(jī)制第19頁/共60頁20【臨床應(yīng)用】ACEI既能消除或緩解CHF癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改進(jìn)生活質(zhì)量，又能防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚降低病死率。故現(xiàn)已廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥一起作為治療CHF的一線藥物，特別是對舒張性心力衰竭者的療效明顯由于傳統(tǒng)藥物地高辛。第20頁/共60頁21二、AT1拮抗藥對ACE途徑及糜酶旁路途徑產(chǎn)生的AngⅡ均有拮抗作用，阻斷其與受體的結(jié)合，拮抗AngⅡ的促生長作用，故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。

不良反應(yīng)較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等?？赡芘c沙坦類藥物不影響緩激肽途徑有關(guān)。第21頁/共60頁22三、抗醛固酮藥醛固酮

◆保鈉排鉀；

◆促進(jìn)重構(gòu)（尤其是成纖維細(xì)胞）。

◆阻止心肌攝取NE，抑制由此誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈痙攣和心律失常，降低猝死率。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯可明顯改善癥狀、防止重構(gòu)、降低CHF病死率。第22頁/共60頁23第三節(jié)利尿藥【作用、用途】

●

輕度CHF：對CHF有容量負(fù)荷征象如水腫或有明顯充血和瘀血者，單獨(dú)應(yīng)用效果良好。

●

中度CHF：調(diào)節(jié)劑量，一般以能控制CHF癥狀和維持穩(wěn)定的循環(huán)狀態(tài)為度。

●

嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者：iv大劑量呋塞米，連續(xù)給藥效果優(yōu)于間歇給藥。噻嗪類藥物常無效。第23頁/共60頁24

留鉀利尿藥作用較弱，少單用。多與其它利尿藥等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增強(qiáng)利尿效果及防止失鉀，還可抑制膠原增生和防止纖維化。

推薦利尿藥使用的方法：小劑量給藥，同時(shí)合用小劑量的地高辛、ACEI、β受體阻斷藥。利尿藥引起的電解質(zhì)紊亂，尤其是低血鉀，是CHF是誘發(fā)心律失常的常見原因之一。第24頁/共60頁25第四節(jié)受體阻斷藥

可選用的受體阻斷藥：美托洛爾(metoprolol)

卡維洛爾(carvedilol)

比索洛爾(bisoprolol)

早期應(yīng)用對改善預(yù)后有價(jià)值。第25頁/共60頁26【作用、機(jī)制】1.抗交感活性

●通過抑制交感N張力而阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性作用；

●通過上調(diào)心肌的受體，恢復(fù)受體-AC系統(tǒng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善受體對兒茶酚胺的敏感性；

●通過抑制RAAS而減輕心臟的前后負(fù)荷。第26頁/共60頁272.抗心律失常與抗心肌缺血作用抗心律失常是降低CHF病死率和猝死的重要機(jī)制。【臨床應(yīng)用】

主要是擴(kuò)張型心肌病CHF，其次是缺血性CHF。第27頁/共60頁28【注意事項(xiàng)】1．正確選擇適應(yīng)證-----擴(kuò)張型心肌病CHF。

2.長期應(yīng)用。即慢性效果顯著，3個(gè)月起效。

3．從小劑量開始，逐漸增加至使患者能夠耐受又不引起CHF的劑量。

4．聯(lián)合用藥。合并使用利尿藥、ACEI、地高辛，以此作為基礎(chǔ)治療措施。否則治療失敗。

5.嚴(yán)重心動(dòng)過緩、嚴(yán)重左室功能減退，明顯房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用。第28頁/共60頁29第五節(jié)強(qiáng)心苷類第29頁/共60頁30甾核內(nèi)酯環(huán)糖第30頁/共60頁31【體內(nèi)過程】口服吸收率血漿蛋白結(jié)合率肝腸循環(huán)率消除半衰期洋地黃毒苷地高辛毛花苷丙毒毛花苷K＞＞長效中效短效第31頁/共60頁32【藥理作用】（一）對心臟作用

1．正性肌力作用高度的選擇性

特點(diǎn)：（1）心縮力↑，心肌纖維縮短速度↑，使心肌收縮敏捷有力。（2）CO↑，并不增加心肌耗氧，甚至有所下降。第32頁/共60頁33正常人正性肌力作用CO↑收縮血管，外周阻力↑CO↓

總CO基本不變CHFCO↓收縮血管，外周阻力↑交感活性降低外周阻力↓↓

CO↑↑總CO↑↑第33頁/共60頁34正性肌力作用機(jī)制Na+-K+-ATPaseNa+↑，K+↓Na+-Ca2+雙向交換Na+外流↑，Ca2+內(nèi)流↑Na+內(nèi)流↓，Ca2+外流↓Na+↓，Ca2+↑肌漿網(wǎng)釋放Ca2+↑↑（以鈣釋鈣）Ca2+↑↑

心縮力↑↑強(qiáng)心苷（-）第34頁/共60頁352.減慢心率作用（負(fù)性頻率）

●反射性興奮迷走N，抑制竇房結(jié)，使心率減慢。

●增加心肌對迷走N的敏感性。3.對傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響第35頁/共60頁36電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性↓↑傳導(dǎo)性↑↓↓ERP↓↓第36頁/共60頁37（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

●

興奮副交感神經(jīng)中樞→→減慢HR，抑制房室傳導(dǎo)。

●

降低CHF患者腎素活性，進(jìn)而減少AngⅡ、醛固酮，對抗過度激活的RAAS。

●

中毒量：興奮CTZ，引起嘔吐；興奮交感中樞，引起快速型心律失常。第37頁/共60頁38（三）利尿作用

●心功能改善后增加了腎血流量和腎小球的率過濾。

●直接（-）腎小管Na+-K+—ATPase，減少腎小管對Na+的再吸收，促進(jìn)排鈉排水。（四）對血管的作用

見正性肌力作用。第38頁/共60頁39【臨床應(yīng)用】

1.CHF

多用于收縮性心衰，對利尿藥、ACEI、β受體阻斷藥療效欠佳者。

●最佳適應(yīng)癥：伴房顫、室率加快的CHF。

●較好療效：瓣膜病、風(fēng)心病、冠脈粥樣硬化性心臟病、高心病導(dǎo)致的CHF。

●療效差：肺心病、活動(dòng)性心肌炎、嚴(yán)重心肌損傷導(dǎo)致的CHF。第39頁/共60頁40

●

無效：嚴(yán)重二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎者。

●不應(yīng)選用：擴(kuò)張型心肌病、心肌肥厚、舒張性心力衰竭。此類疾病應(yīng)首先β受體阻斷藥、ACEI。

2.治療某些心律失常

（1）房顫機(jī)理：通過興奮迷走N抑制房室結(jié)傳導(dǎo)；增加房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)。使心房的過多沖動(dòng)不能通過房室結(jié)下傳至心室，使室率減慢，從而保護(hù)心室免受過多沖動(dòng)的影響，排血改善。第40頁/共60頁41（2）房撲

機(jī)理：縮短心房肌ERP的作用，首先使房撲轉(zhuǎn)為房顫，繼而發(fā)揮治療房顫的作用。（3）對陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速增強(qiáng)迷走N，降低心房興奮性而終止陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速的發(fā)作。（首選：維拉帕米）第41頁/共60頁42【不良反應(yīng)】

1.心臟毒性反應(yīng)——最嚴(yán)重。各種形式的心律失常。

（1）快速型心律失常：最多見和最早見的是室性早搏，也可發(fā)生二聯(lián)律、三聯(lián)律及心動(dòng)過速，甚至發(fā)生室顫。

原因：過度抑制Na+-K+—ATP酶；引起遲后除極。第42頁/共60頁43

（2）房室傳導(dǎo)阻滯

原因：提高迷走N興奮；過度抑制Na+-K+—ATP酶（細(xì)胞內(nèi)失鉀，靜息電位變小即少負(fù)，使0期除極速率降低，故發(fā)生傳導(dǎo)阻滯）。（3）竇性心動(dòng)過緩

原因：降低竇房結(jié)自律性。當(dāng)HR＜60次/min時(shí)，應(yīng)停藥。第43頁/共60頁44中毒救治————

●

停用強(qiáng)心苷、排鉀利尿藥。

●快速性心律失常

◎補(bǔ)鉀靜滴氯化鉀，輕者口服。

因細(xì)胞外K+可阻止強(qiáng)心苷與膜Na+-K+—ATP酶的結(jié)合，故能阻止毒性的發(fā)展。但K+不能將已結(jié)合的強(qiáng)心苷置換出來，因此防止低血鉀比補(bǔ)鉀更重要。

補(bǔ)鉀不可過量，同時(shí)要注意病人的腎功能情況，以防止高血鉀，對出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯者不能補(bǔ)鉀，否則心臟停搏。第44頁/共60頁45

◎

利多卡因：解救室速、室顫。嚴(yán)重者可用苯妥英鈉。它不僅有抗心律失常作用，而且更重要的是與強(qiáng)心苷爭奪Na+-K+—ATP酶，能抑制早搏、心動(dòng)過速，并不減慢房室傳導(dǎo)。

●緩慢型心律失常：阿托品?！駥ξ＜吧撸馗咝量贵wFab片段

vgtt，它能迅速結(jié)合并中和地高辛，使后者脫離Na+-K+—ATP酶而解除毒性。第45頁/共60頁462.胃腸道反應(yīng)

最常見的早期中毒癥狀。如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。

3.CNS反應(yīng)

視覺異常通常是強(qiáng)心苷中毒的先兆，可作為停藥的指證。如頭痛、眩暈、失眠、疲乏、惡夢、譫妄、幻覺、視覺障礙，如黃視、綠視癥、視力模糊等。第46頁/共60頁47【藥物相互作用】

奎尼丁、胺碘酮、鈣拮抗藥、普羅帕酮、維拉帕米——能提高地高辛血藥濃度，故與上述藥物合用時(shí)，宜酌減地高辛用量。苯妥英鈉能降低地高辛血藥濃度，為其增加地高辛的清除所致。第47頁/共60頁48第六節(jié)擴(kuò)血管藥治療CHF的根據(jù)：

●擴(kuò)張V→→回心血量↓，前負(fù)荷↓→→肺楔壓↓、左心室舒張末壓↓等，緩解肺部充血癥狀。

●擴(kuò)張小A→→外周阻力↓，后負(fù)荷↓，進(jìn)而改善心功能，增加心排出量，增加動(dòng)脈供血，緩解組織缺血癥狀，并可彌補(bǔ)或抵消因小A擴(kuò)張而可能發(fā)生的血壓下降和冠狀動(dòng)脈供血不足等不利影響。第48頁/共60頁49常用的藥物及其特點(diǎn)：

1．硝酸酯類

主要擴(kuò)張V，降低前負(fù)荷，略降后負(fù)荷。久用易耐受，每日停用6~8小時(shí)以上，有助于克服耐藥現(xiàn)象。

2．肼屈嗪

擴(kuò)張小A，因能反射性激活交感神經(jīng)及RAAS，故單獨(dú)長期應(yīng)用難以持續(xù)生效，主要用于腎功能不良或不耐ACEI的CHF者。第49頁/共60頁50

3．硝普鈉

降低前、后負(fù)荷作用快，適用于需迅速降低血壓和肺楔壓、肺水腫、高血壓危象等危急病例。

4．哌唑嗪

1受體阻斷藥，能擴(kuò)張A、V，效果差，一般較少用。

5.奈西立肽

內(nèi)源性腦利鈉肽的人工合成品。

6.波生坦

競爭性內(nèi)皮素受體阻斷藥，臨床用于肺動(dòng)脈高壓的治療。對心衰的治療尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

第50頁/共60頁51第七節(jié)非苷類正性肌力藥兩類：

β受體激動(dòng)藥磷酸二酯酶抑制藥臨床：對強(qiáng)心苷反應(yīng)不佳或禁忌者；伴有心率減慢or傳導(dǎo)阻滯的病人。

增加病死率，不宜常規(guī)使用！第51頁/共60頁52一、兒茶酚胺類多巴胺

●小劑量：激動(dòng)D1、D2受體，擴(kuò)張腎、腸系膜及冠脈血管，增加腎血流，促進(jìn)排鈉。

●較大劑量：激動(dòng)β受體，并促使NA釋放，抑制其攝取，故能增加外周阻力、加強(qiáng)心肌收縮性、增加心輸出量。

●大劑量：激動(dòng)β受體，導(dǎo)致血管收縮，增加心臟后負(fù)荷。

●臨床：急性心衰。第52頁/共60頁53多巴酚丁胺●主要激動(dòng)心臟β1受體，對β2受體及α1受體作用較弱。●增強(qiáng)心肌收縮性，降低血管阻力，提高心衰心臟的心臟指數(shù)，增加心排血量?！?/p>

臨床：對強(qiáng)