藥學(xué)醫(yī)學(xué)藥理學(xué)課件-第40章 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其它-1

第40章

大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等

E-mail:Tel鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥理教研室詹合琴第四十章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其它

目標(biāo)要求:1.掌握大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌作用、作用機制和臨床應(yīng)用；掌握紅霉素的作用特點和臨床應(yīng)用。2.熟悉耐藥性的機制和主要不良反響。3.了解阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素的作用特點和臨床應(yīng)用。了解林可霉素類、萬古霉素類的主要代表藥，抗菌作用和臨床應(yīng)用。第40章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其它

(Macrolides,lincomycinsandpolypeptideantibiotics〕大環(huán)內(nèi)酯類抗生素〔14、15、16元大環(huán)內(nèi)酯類〕林可霉素類抗生素萬古霉素類多肽類抗生素多粘菌素類桿菌肽類〔16元環(huán)〕第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素〔MacrolidesAntibiotics〕是一類具有14~16元大環(huán)內(nèi)酯根本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素。第一代大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素

乙酰螺旋霉素

麥迪霉素

吉他霉素

交沙霉素〔14元環(huán)〕第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

〔MacrolidesAntibiotics〕

第二代大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素羅紅霉素

阿奇霉素

羅他霉素〔14元環(huán)〕〔15元環(huán)〕〔16元環(huán)〕

第一代大環(huán)內(nèi)酯類-----紅霉素〔Erythromycin〕一、體內(nèi)過程1.

吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽，

靜脈滴注用乳糖酸紅霉素2.分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，

膽汁中濃度最高，能滲透到前列腺3.消除：主要經(jīng)肝臟代謝，

膽汁排泄

二、抗菌作用1.抗菌譜：與青霉素相似而略廣

G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等

G+桿菌：白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌等

G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等

螺旋體

放線菌

某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等

軍團菌首選

支原體、衣原體、立克次體

厭氧菌

相似：略廣：第一代大環(huán)內(nèi)酯類-----紅霉素〔Erythromycin〕

2.抗菌機理

二、抗菌作用

與50S亞基結(jié)合抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶（-）

轉(zhuǎn)肽作用mRNA位移

（-）蛋白合成第一代大環(huán)內(nèi)酯類-----紅霉素〔Erythromycin〕第一代大環(huán)內(nèi)酯類-----紅霉素〔Erythromycin〕三、耐藥性特點：1.細(xì)菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù)2.本類藥物存在不完全交叉耐藥性：〔1〕對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感；〔2〕對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感；〔3〕對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥.第一代大環(huán)內(nèi)酯類-----紅霉素〔Erythromycin〕

四、耐藥機制：1.改變靶位結(jié)構(gòu)：23SrRNA腺嘌呤甲基化。2.降低胞膜的通透性：藥物滲入菌體內(nèi)減少。3.主動流出增加：細(xì)菌通過主動流出系統(tǒng)將藥物泵出菌體外。4.產(chǎn)生滅活酶如：酯酶、磷酸化酶注意：細(xì)菌可同時對大環(huán)內(nèi)酯類—林可霉素類-鏈陽菌素耐藥〔MLSR〕簡稱MLS耐藥第一代大環(huán)內(nèi)酯類-----紅霉素

〔Erythromycin〕五、臨床應(yīng)用

1.耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對青霉素過敏的患者

2.軍團菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者——首選

3.也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線菌病、梅毒等的治療。

第一代大環(huán)內(nèi)酯類-----紅霉素

〔Erythromycin〕六、不良反響1.直接刺激反響：口服——胃腸道反響主要不良反響靜滴——血栓性靜脈炎2.肝損害：紅霉素酯化物表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等處理：停藥數(shù)日可恢復(fù)正常3.偽膜性腸炎：口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎第一代大環(huán)內(nèi)酯類-----紅霉素

〔Erythromycin〕七、常用制劑１.乳酸糖紅霉素２.依托紅霉素：耐酸，吸收好，肝損害大３.硬酯酸紅霉素：對胃酸穩(wěn)定４.琥乙紅霉素：對胃酸穩(wěn)定，肝損害較輕５.眼膏制劑和外用制劑。其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類

乙酰螺旋霉素〔Acetylspiramycin〕麥迪霉素〔midecamycin〕吉他霉素〔kitasamycin〕交沙霉素〔Josamycin〕其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類特點：〔與紅霉素比較〕1.體內(nèi)過程與紅霉素相似2.抗菌譜與紅霉素相似3.抗菌活性與紅霉素相似或略低4.用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者5.不良反響較紅霉素輕第二代大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素〔clarithromycin〕羅紅霉素〔roxithromycin〕阿奇霉素〔azithromycin〕羅他霉素〔rokitamycin〕第二代大環(huán)內(nèi)酯類特點：〔與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比〕1.對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高。2.血藥濃度及組織濃度高。3.半衰期延長。4.抗菌譜更廣，提高了對革蘭陰性菌的抗菌活性5.有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能。6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染。7.不良反響較少第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一、阿奇霉素：抗菌譜較紅霉素廣，對革蘭陰性菌作用明顯強于紅霉素。口服吸收快、分布組織廣，半衰期長達(dá)35-48h.〔空腹服用〕二、克拉霉素：生物利用度為55%，組織中濃度高于血中濃度。對革蘭陽性菌、嗜肺軍團菌和肺炎衣原體作用最強。

第二節(jié)林可霉素類抗生素

林可霉素〔lincomycin〕克林霉素〔clindamycin一、林可霉素1.抗菌譜：較窄作用強：G+球菌、厭氧菌敏感：G+桿菌無效：G-桿菌、腸球菌、艱難梭菌2.抗菌機理：〔與紅霉素相同〕與核糖體50S亞基結(jié)合，阻止蛋白的合成注意：林可霉素+紅霉素拮抗作用3.主要特點：骨組織濃度高主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎一、林可霉素類４.體內(nèi)過程〔1〕吸收：林可吸收差，生物利用度２０％－３０％，t1/2為４－４.５h易受食物影響?？肆州^好,但t1/2為２.５h〔2〕分布：血漿蛋白結(jié)合率９０％以上，分布廣泛，骨組織中濃度更高，能透過胎盤，不能透過血腦屏障。一、林可霉素類４.體內(nèi)過程〔3〕代謝和排泄：經(jīng)肝代謝或膽汁入腸道或經(jīng)腎小球濾過。，有１０％原形入尿。停藥后克林霉素在腸道中的抑菌作用一般可持續(xù)５天，對敏感菌可持續(xù)２周。一、林可霉素5.不良反響〔1〕胃腸道反響和菌群失調(diào)〔2〕長期大量應(yīng)用出現(xiàn)二重感染，可用萬古霉素或去甲萬古霉素與甲硝唑治療〔3〕偶見過敏反響和肝功能異常、黃疸等〔4〕偽膜性腸炎注意：禁止靜脈直接推注，禁用于孕婦，新生兒，哺乳期婦女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移者及肝功能不良患者二、克林霉素〔clindamycin〕

1.抗菌機制與抗菌譜和林可霉素相同，交叉耐藥2.抗菌活性強，對厭氧菌作用尤為突出是治療金黃色葡萄球菌脊髓炎的首選藥3.不良反響較林可霉素輕，長期應(yīng)用可發(fā)生假膜性腸炎，禁忌癥同林可霉素4.不宜與紅霉素合用第三節(jié)多肽類抗生素第三節(jié)多肽類抗生素

一、萬古霉類二、多粘菌類三、桿菌肽類第三節(jié)多肽類抗生素

萬古霉素〔鏈霉菌〕去甲萬古霉素〔諾卡〕替考拉寧〔輔動菌屬〕速效殺菌劑第三節(jié)多肽類抗生素一、萬古霉素類1.體內(nèi)過程：除治療腸道感染外，只宜靜脈給藥。體內(nèi)分布廣，但不能透過血腦屏障。萬古霉素、去甲萬古霉素t1/2為6h，替考拉寧t1/2為47h。主要經(jīng)腎排泄。2.作用機制：與細(xì)胞壁前體肽聚糖形成復(fù)合物，阻礙細(xì)胞壁合成，對胞漿中的RNA合成也有抑制作用。〔快速殺菌作用〕一、萬古霉素類3.抗菌作用

對多種抗生素耐藥的革蘭陽性菌有強大抗菌作用，尤其對MRSA、MRSE、腸球菌及難辯梭狀芽孢桿菌作用顯著，與其他抗生素之間無耐藥性。一、萬古霉素類4.臨床應(yīng)用用于嚴(yán)重革蘭陽性菌感染，特別是對MRSA(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)和MRSE〔耐甲氧西林表皮葡萄球菌〕和腸球菌所致的感染；青霉素過敏患者或?qū)η嗝顾啬退幍慕鹌暇鷩?yán)重感染。一、萬古霉素類5.不良反響：毒性較大，嚴(yán)重為聽力損害(血藥濃度大于800mg/L，持續(xù)數(shù)天〕。還可引發(fā)腎損害和過敏反響，靜脈滴住濃度過高可發(fā)生靜脈炎。紅人綜合征：快滴時，皮膚極度潮紅、紅瘢、心動過速和低血壓〔萬古霉素多見。第三節(jié)多肽類抗生素二、多粘菌素類1.常用藥品：多粘菌素B、E、M。2.作用及機制：主要作用于胞漿膜，導(dǎo)致膜通透性增加。系窄譜慢性殺菌藥，只對某些革蘭陰性桿菌有強大殺菌作用。3.臨床應(yīng)用：主要用于治療銅綠假單胞菌引起的敗血癥、泌尿道和燒傷創(chuàng)面感染。第三節(jié)多肽類抗生素二、多粘菌素類4.不良反響：神經(jīng)毒性、腎毒性、過敏反響，偶可引發(fā)粒細(xì)胞減少和肝毒性。頭暈、面部麻木、神經(jīng)炎、甚至昏迷和可逆性神經(jīng)肌肉阻斷。注意新斯的明搶救無效。多肽類抗生素小結(jié)〔一〕1.萬古霉素類對G+菌作用強大，對G-菌無效2.萬古霉素類的抗菌機理：抑制細(xì)