源興生物免疫細(xì)胞技術(shù)臨床應(yīng)用

源興生物免疫細(xì)胞技術(shù)臨床應(yīng)用第1頁(yè)/共37頁(yè)

主要內(nèi)容133

31

3MASCTTM技術(shù)臨床研究計(jì)劃2MASCTTM技術(shù)臨床治療方案癌癥免疫細(xì)胞治療介紹14MASCTTM技術(shù)科普宣傳第2頁(yè)/共37頁(yè)傳統(tǒng)癌癥療法各有弊端3手術(shù)切除1800-化學(xué)治療1940-放射治療1920-

手術(shù)切除腫瘤組織物理射線殺傷癌細(xì)胞化學(xué)藥物殺傷癌細(xì)胞清除大部分實(shí)體腫瘤組織適用疾病種類多病人條件要求不高保留器官功能適用全身性腫瘤適用已轉(zhuǎn)移腫瘤非實(shí)體瘤及廣泛轉(zhuǎn)移癥狀不適用不能完全切除，易復(fù)發(fā)毒副作用大，復(fù)發(fā)，生命延長(zhǎng)有限毒副作用大，復(fù)發(fā)，生命延長(zhǎng)有限癌癥現(xiàn)狀與治療困境第3頁(yè)/共37頁(yè)

免疫細(xì)胞治療已成為繼手術(shù)療法、化療、放療之后的第四種腫瘤治療方法手術(shù)治療化學(xué)治療放射治療免疫治療免疫細(xì)胞治療介紹放射治療第4頁(yè)/共37頁(yè)免疫細(xì)胞治療——第四種腫瘤治療方法抑制腫瘤生長(zhǎng)，控制病情進(jìn)展配合全身放、化療使用，減輕放、化療的副作用降低腫瘤切除術(shù)后的復(fù)發(fā)加強(qiáng)各種微創(chuàng)治療的療效提高患者對(duì)放、化療的耐受程度改善患者癥狀、提高患者生活質(zhì)量臨床應(yīng)用第5頁(yè)/共37頁(yè)免疫調(diào)控：

IL-2,抗CTLA4和PD1抗體（藥物）免疫系統(tǒng)第一層防線：非特異性防御即對(duì)所有異物具有反應(yīng)人體免疫系統(tǒng)第二層防線：特異性防御對(duì)特定異物具有強(qiáng)反應(yīng)特異免疫細(xì)胞：DC,CTL,CAR-T非特異免疫細(xì)胞：NK,NKT,γδT免疫治療免疫系統(tǒng)是防癌的天然屏障免疫細(xì)胞治療介紹第6頁(yè)/共37頁(yè)黑色素瘤細(xì)胞治療前后比較免疫細(xì)胞治療展現(xiàn)驚人療效（TIL治療，NIH）免疫細(xì)胞治療介紹第7頁(yè)/共37頁(yè)細(xì)胞治療后腫瘤完全退縮免疫細(xì)胞治療介紹第8頁(yè)/共37頁(yè)MASCTTM技術(shù)臨床治療方案第9頁(yè)/共37頁(yè)

DC/CTL技術(shù)多抗原負(fù)載促成熟皮下注射采集DC前體未成熟DCDC+淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)靜脈回輸CTL誘導(dǎo)成熟DCCTL激活DC/LTC技術(shù)原理MASCTTM多靶點(diǎn)自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)（

DC/LTC技術(shù)）第10頁(yè)/共37頁(yè)最小負(fù)荷最大程度減輕腫瘤負(fù)荷后使用聯(lián)合與常規(guī)治療聯(lián)合使用多次重復(fù)多次使用最小負(fù)荷聯(lián)合多次個(gè)體化根據(jù)不同的腫瘤特征選擇不同的治療方案?jìng)€(gè)體化細(xì)胞免疫治療原則第11頁(yè)/共37頁(yè)肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌宮頸癌、白血病、腎癌、胰腺癌、膀胱癌乳腺癌、鼻咽癌、口腔癌、黑色素瘤、卵巢癌、骨髓瘤、前列腺癌、腦膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌……DC/CTL臨床應(yīng)用適應(yīng)癥抗腫瘤譜廣第12頁(yè)/共37頁(yè)T細(xì)胞淋巴瘤患者

絕對(duì)禁忌癥DC/CTL臨床應(yīng)用第13頁(yè)/共37頁(yè)臨床禁忌與慎用嚴(yán)重貧血嚴(yán)重惡病質(zhì)肝腎功能嚴(yán)重障礙嚴(yán)重過(guò)敏及精神病體質(zhì)孕婦及哺乳期患者DC/CTL臨床應(yīng)用第14頁(yè)/共37頁(yè)早期患者術(shù)前或術(shù)后恢復(fù)的患者聯(lián)合放化療的患者放化療后的患者放化療失敗或?qū)熕幬锂a(chǎn)生耐藥的患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)或已復(fù)發(fā)的晚期患者適用范圍：DC/CTL技術(shù)適用任何一期的腫瘤患者DC/CTL臨床應(yīng)用第15頁(yè)/共37頁(yè)患者篩選條件（肝癌為例）預(yù)計(jì)生存期至少3個(gè)月以上?？ㄊ象w力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)60分以上。經(jīng)手術(shù)切除腫瘤的肝癌患者。完成或正在進(jìn)行各種微創(chuàng)治療的肝癌患者。放、化療結(jié)束2周以上的肝癌患者（病例具體分析）。無(wú)法進(jìn)行其他治療，身體一般狀況較好、愿意接受

DC-CTL細(xì)胞治療的肝癌患者。DC/CTL臨床應(yīng)用第16頁(yè)/共37頁(yè)基礎(chǔ)抗原+專一性抗原（臨床醫(yī)生可以根據(jù)具體情況選取相對(duì)應(yīng)的腫瘤抗原）抗原選擇（肝癌為例）DC/CTL臨床應(yīng)用腫瘤抗原組合：用含有17種抗原的多肽庫(kù)負(fù)載DC細(xì)胞，其中13種基礎(chǔ)抗原；4種是只在肝癌中高表達(dá)的專一性抗原。第17頁(yè)/共37頁(yè)序號(hào)縮寫(xiě)

全名1hTERT端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶

2p53抑癌基因

3Survivin凋亡抑制蛋白家族

4NY-ESO-1腫瘤-睪丸抗原

5CEA癌胚抗原

6CCND1細(xì)胞周期素17CDCA1細(xì)胞分裂周期相關(guān)蛋白8MET肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體

9RGS5G蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白510MMP7金屬蛋白11DKK1dickkopf12VEGFR1血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體113VEGFR2血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體214HBVcore乙肝核心抗原

15HBVpolymerase乙肝DNA聚合酶16AFP甲胎蛋白

17GPC3磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3肝癌抗原肽庫(kù)基礎(chǔ)抗原：在大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞表面都有表達(dá)特殊抗原：在肝癌細(xì)胞表面高表達(dá)，具有相對(duì)特異性第18頁(yè)/共37頁(yè)0天7天14天21天DC細(xì)胞誘導(dǎo)采血100-150mlDC細(xì)胞皮下注射CTL細(xì)胞靜脈回輸DC、淋巴細(xì)胞混合，CTL誘導(dǎo)DC/CTL治療流程DC/CTL臨床應(yīng)用第19頁(yè)/共37頁(yè)采血DC/CTL臨床應(yīng)用手采外周血100ml左右或機(jī)采2h第20頁(yè)/共37頁(yè)DC回輸方法：采血后的第7天皮下注射1ml的DC細(xì)胞懸液：選擇淋巴結(jié)集中部位附近，多在腋下、腹溝股雙側(cè)等靠近淋巴結(jié)選取各3點(diǎn)共6點(diǎn)進(jìn)行注射。CTL回輸方法：第21天靜脈回輸約200mlCTL細(xì)胞懸液（CTL+生理鹽水+0.25%人血白蛋白）?；剌敺椒―C/CTL臨床應(yīng)用回輸結(jié)束后留院觀察6小時(shí)或過(guò)夜第21頁(yè)/共37頁(yè)自體免疫細(xì)胞治療不良反應(yīng)及處理DC/CTL臨床應(yīng)用自體免疫細(xì)胞回輸有可能引起一過(guò)性發(fā)熱，尚未發(fā)現(xiàn)其它不良反應(yīng)及自身免疫反應(yīng)。細(xì)胞輸注結(jié)束后，有少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)（37.0℃~38.5℃），且絕大部分病人在24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常體溫。極少數(shù)出現(xiàn)體溫較高，超過(guò)39℃，采用物理降溫或給予解熱藥治療，但禁用糖皮質(zhì)激素類藥物。第22頁(yè)/共37頁(yè)DC/CTL臨床應(yīng)用初次治療的患者，每月一次DC/CTL，連續(xù)治療3-6次。若患者病情改善或穩(wěn)定，以后每3個(gè)月進(jìn)行1次治療；一年以后每半年進(jìn)行1次治療。療程第23頁(yè)/共37頁(yè)注意事項(xiàng)DC/CTL臨床應(yīng)用DC/CTL治療期間，禁止使用免疫抑制劑。除此之外，患者可繼續(xù)接受其他抗腫瘤治療。第24頁(yè)/共37頁(yè)WHO“免疫相關(guān)反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”2009年WHO世界腫瘤疫苗協(xié)作組與國(guó)際腫瘤生物治療協(xié)會(huì)頒布“免疫相關(guān)反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”1.傳統(tǒng)的WHO的標(biāo)準(zhǔn)(RECST)可能不完全適合腫瘤體細(xì)胞免疫治療療效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。2.患者的生存期及無(wú)展生存作為最重要指標(biāo)。3.免疫治療產(chǎn)生療效需進(jìn)要更長(zhǎng)時(shí)間。4.免疫治療有效反應(yīng)可能會(huì)出現(xiàn)在傳統(tǒng)PD之后。5.中斷免疫治療是不合適的，除非確證是PD。6.持久疾病穩(wěn)定（SD）或許表明抗腫瘤療效。第25頁(yè)/共37頁(yè)0246810020406080100百分率(%)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間早期肝癌+細(xì)胞治療

晚期肝癌+細(xì)胞治療索拉菲尼寬慰劑0246810020406080100生存率(%)生存時(shí)間(月)

細(xì)胞治療

索拉菲尼

寬慰劑7例早期肝癌，33例晚期肝癌DC/CTL治療（≥3次）階段性臨床效果觀察（一）第26頁(yè)/共37頁(yè)

12例膽管癌生存時(shí)間（月）生存率(%)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（月）百分率(%)

細(xì)胞治療

吉西他濱+順鉑

吉西他濱臨床效果觀察第27頁(yè)/共37頁(yè)DC/CTL細(xì)胞治療FOLFIRI+帕尼單抗FOLFIRI生存時(shí)間（月）無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（月）DC/CTL細(xì)胞治療臨床效果觀察6例腸癌第28頁(yè)/共37頁(yè)DC/CTL細(xì)胞治療化療+赫賽汀化療10例胃癌生存時(shí)間（月）無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（月）第29頁(yè)/共37頁(yè)DC/CTL細(xì)胞治療紫杉醇+吉西他濱紫杉醇+順鉑DC/CTL細(xì)胞治療紫杉醇+吉西他濱紫杉醇+順鉑生存時(shí)間（月）無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（月）12例肺癌第30頁(yè)/共37頁(yè)經(jīng)過(guò)10個(gè)多月隨訪，經(jīng)DC/CTL細(xì)胞治療的晚期腫瘤病人的生存期明顯延長(zhǎng)，同時(shí)患者生活質(zhì)量改善，且無(wú)明顯毒副作用。小結(jié)階段性臨床效果觀察（一）第31頁(yè)/共37頁(yè)多靶點(diǎn)抗原肽DC/CTL治療原發(fā)性肝癌的安全性和療效初步分析（南方醫(yī)院）48例（男性46例，女性2例）原發(fā)性肝癌（HCC）患者11例HCC患者完成3次以上：AFP無(wú)進(jìn)展率54.54%（↓1例，↑4例，→6例）對(duì)于HBsAg陽(yáng)性患者（10/11例）：HBVDNA下降比率為40%。HBVDNA下降3個(gè)log以上者3例，1個(gè)log以上者1例，48例患者中有39例體力、食欲、睡眠、疼痛及腹腔積液等癥狀均有一定的改善，生活質(zhì)量總體改善率81.25%。臨床效果觀察（二）第32頁(yè)/共37頁(yè)臨床效果觀察本小樣本臨床隊(duì)列研究顯示，多靶點(diǎn)抗原肽DC/CTL細(xì)胞治療HCC安全性良好，能改善患者生活質(zhì)量，對(duì)控制疾病進(jìn)展有益。進(jìn)一步評(píng)價(jià)有待多中心、相對(duì)大樣本和相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間治療的臨床研究觀察。結(jié)論第33頁(yè)/共37頁(yè)臨床研究計(jì)劃1.題目：DC/CTL治療腫瘤的前瞻性、多中心、隨機(jī)、對(duì)照、大樣本臨床研究2.目的：安全性和有效性的驗(yàn)證為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)3.時(shí)間：3-5年4.病種：18個(gè)病種5.設(shè)計(jì)：前瞻性、多中心、隨機(jī)、對(duì)照、大樣本6.例數(shù)