生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)BE

生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)BE第1頁/共26頁第2頁/共26頁基本概念生物等效性：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。生物利用度：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進入全身循環(huán)的程度和速度。一般分為絕對生物利用度和相對生物利用度。第3頁/共26頁原創(chuàng)藥（InnovatorProduct）：

是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實其安全有效性并首次被批準上市的藥品。仿制藥是指與商品名藥在劑量、安全性和效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相同的一種仿制品。第4頁/共26頁藥學(xué)等效性(Pharmaceuticalequivalence)

如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標準，則可以認為他們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。第5頁/共26頁治療等效性(Therapeuticequivalence)：如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認為兩制劑具有治療等效性。第6頁/共26頁BA和BE均是評價制劑質(zhì)量的重要指標，BA強調(diào)反映藥物活性成分到達體內(nèi)循環(huán)的相對量和速度，是新藥研究過程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案(如給藥劑量和給藥間隔)的重要依據(jù)之一。BE則重點在于以預(yù)先確定的等效標準和限度進行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)。第7頁/共26頁生物等效性研究方法優(yōu)先考慮程度從高到低排列:藥代動力學(xué)研究方法藥效動力學(xué)研究方法臨床比較試驗方法體外研究方法第8頁/共26頁藥代動力學(xué)研究方法通過測量不同時間點的生物樣本中藥物濃度，獲得藥物濃度-時間曲線（Concentration-Timecurve,C-T）來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動態(tài)過程。并經(jīng)過適當?shù)臄?shù)據(jù)，得出與吸收程度和速度有關(guān)的藥代動力學(xué)參數(shù)如曲線下面積（AUC）、達峰濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）等，通過統(tǒng)計學(xué)比較以上參數(shù)，判斷兩制劑是否生物等效。第9頁/共26頁倫理問題醫(yī)學(xué)、科學(xué)及非科學(xué)領(lǐng)域成員組成的獨立機構(gòu)；職責是確保試驗中受試者的權(quán)利，安全及福利得到的保障；除了其他的事情外，要對試驗方案、修改方案以及受試者獲得及證明的知情同意書中涉及的試驗方法和資料進行評價、批準、并提供持續(xù)評估；獨立的“風(fēng)險-收益”評估第10頁/共26頁倫理委員會的至少有5名成員；至少有一名成員的主要研究領(lǐng)域是非科學(xué)領(lǐng)域；至少有一名成員和試驗無關(guān)；成員之間沒有利益沖突；第11頁/共26頁倫理問題方案（至少需要主要研究者簽署）患者知情同意書研究者手冊受試者招募過程（廣告）第12頁/共26頁受試者例數(shù)受試者例數(shù)應(yīng)當符合統(tǒng)計學(xué)要求，對于目前的統(tǒng)計方法,18-24例可滿足大多數(shù)藥物對樣本量的要求，但對某些變異性大的藥物可能需要適當增加例數(shù)。一個臨床試驗的例數(shù)多少是由三個基本因素決定的：（1）顯著性水平：即α值的大小，通常取0.05或5%；（2）把握度：即1-β值的大小，一般定為不小于80%，其中β是犯第Ⅱ類錯誤的概率，也就是把實際有效誤判為無效的概率；（3）變異性（CV%）和差別（θ）第13頁/共26頁受試者的選擇受試者入選條件：一般情況應(yīng)選擇男性健康受試者。特殊作用的藥品，則應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適當受試者。選擇健康女性受試者應(yīng)避免懷孕的可能性。年齡:一般18～40周歲，同一批受試者年齡不宜相差10歲以上。體重：正常受試者的體重一般不應(yīng)低于50kg。按體質(zhì)指數(shù)(BodyMassIndex,BMI)＝體重（kg）／身高2（m2）計算，一般應(yīng)在標準體重范圍內(nèi)。同一批受試者體重（kg）不宜懸殊過大，因為受試者服用的藥物劑量是相同的。第14頁/共26頁受試者應(yīng)經(jīng)過全面體檢，身體健康，無心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史；體格檢查示血壓、心率、心電圖、呼吸狀況、肝、腎功能和血象無異常，避免藥物體內(nèi)過程受到疾病干擾；根據(jù)藥物類別和安全性情況，還應(yīng)在試驗前、試驗期間、試驗后進行特殊項目檢查，如降糖藥應(yīng)檢查血糖水平。為避免其他藥物干擾，試驗前兩周內(nèi)及試驗期間禁服任何其他藥物。實驗期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料，或某些可能影響代謝的果汁等，以免干擾藥物體內(nèi)代謝。受試者應(yīng)無煙、酒嗜好。如有吸煙史，在討論結(jié)果時應(yīng)考慮可能的影響。第15頁/共26頁受試者分組必須采用隨機方法分組受試制劑和參比制劑多采用交叉試驗設(shè)計第16頁/共26頁清洗期是指兩次試驗周期之間的間隔時間或者交叉試驗時各次用藥的間隔時間。避免前一次所用的藥物對后一次試驗產(chǎn)生影響清洗期的確定依賴于受試藥物的T1/2，一般不小于7個半衰期第17頁/共26頁參比制劑的選擇原研廠家的同類產(chǎn)品為標準制劑；使用參比制劑的臨床劑量進行BE實驗；第18頁/共26頁試驗過程要規(guī)范化空腹給藥至少用150ml水送服，除給藥前后一個小時內(nèi)不要飲水外，其他時間可以隨意飲水；給藥后4小時不要進餐；如必須餐后給藥：進第一口餐開始計時，需要30分鐘之內(nèi)完成進餐，在第30分鐘時給藥；當生物利用度受藥物胃腸道通過時間或器官血流灌注影響時，需要體位及活動標準化；第19頁/共26頁采樣點設(shè)計一般在吸收相部分取2-3個點，峰濃度附近至少需要3個點，消除相取3-5個點。盡量避免第一個點即為Cmax，預(yù)試驗將有助于避免這個問題。采樣持續(xù)到受試藥原形或其活性代謝物3～5個半衰期時，或至血藥濃度為Cmax的1／10～1／20,AUC0-t/AUC0-∞通常應(yīng)當大于80%。無論半衰期有多長，對于速釋藥物來說可采樣至給藥72小時為止，因為吸收已經(jīng)完成第20頁/共26頁PK參數(shù)一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來估算藥代動力學(xué)參數(shù)。生物等效性研究中，主要評價三個參數(shù)Cmax,Tmax,AUC。第21頁/共26頁生物等效檢驗方法置信區(qū)間法等效性檢驗法貝葉斯法非參數(shù)檢驗法目前主要是：90%置信區(qū)間法（AUC和Cmax）和非參數(shù)檢驗法（Tmax）結(jié)合使用第22頁/共26頁等效標準世界各國等效標準中AUC均為：80%-125%。Cmax各國不相同中國：70-143%加拿大：點估計值EMEA：75-133%日本：80-125%某