血友病的診療和治療專家講座

血友病診療與治療中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院楊仁池血友病的診療和治療第1頁重型 中間型 輕型因子水平<1% 因子水平1%-5% 因子水平>5%特征是自發(fā)出血 輕微損傷出血 嚴重損傷、外科手術(shù) 和侵入性檢驗時出血每七天可出血1-2次 每個月可出血1次 能夠從不出血關(guān)節(jié)受累為特征 可相關(guān)節(jié)受累 關(guān)節(jié)受累罕見(關(guān)節(jié)血腫)血友病分型血友病的診療和治療第2頁血友病臨床表現(xiàn)包含三方面：①全身各部位自發(fā)性或損傷后過分出血；②重復出血引致相關(guān)并發(fā)癥；（血友病性關(guān)節(jié)病、軟組織/肌肉出血形成血腫或筋膜腔綜合征壓迫主要器官、神經(jīng)引至相關(guān)嚴重后果、假腫瘤）③治療相關(guān)并發(fā)癥（抗體形成和血制品相關(guān)性感染性疾病）。

血友病的診療和治療第3頁血友病出血部位

關(guān)節(jié)

肌肉/軟組織

口腔

鼻衄

血尿

胃腸道

擦傷/撕裂傷

中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血

損傷相關(guān)–任何部位血友病的診療和治療第4頁血友病關(guān)節(jié)出血

自發(fā)性:0-6/月

在有顯著臨床征象之前就有“先兆”

與以下情況相關(guān)–疼痛/腫脹 -皮溫高/壓痛 -活動范圍受限

重復出血–滑膜增厚 -關(guān)節(jié)軟骨損害 -骨骺損害 -關(guān)節(jié)破壞血友病的診療和治療第5頁關(guān)節(jié)出血

治療

止痛-PARACETAMOL/DEXTROPROPOXYPHENE/

麻醉劑

類似物

不用NSAID

休息–防止負重/限制運動

冰–碎,間接利用,3-4次/日

制動–部分/暫時（借助夾板）

濃縮物–盡快-1-2劑/日，1-2天-目標在于使因子水平達30-50%[5-10%]

運動

防止穿刺

監(jiān)測/統(tǒng)計長久結(jié)果

血友病的診療和治療第6頁關(guān)節(jié)出血預防:

預防性輸注凝血因子

恰當鍛煉/

物理治療以保持肌肉強壯

保護性設(shè)備–膝蓋/肘

調(diào)整活動

血友病的診療和治療第7頁軟組織/肌肉出血

常見部位–腰大肌/大腿/GASTROCNEMIUS/

前臂/咽喉與頸部

自發(fā)性/損傷/炎癥相關(guān)性

診療:臨床/影象–超聲波/CT/MRI血友病的診療和治療第8頁

需要緊急凝血因子替換

共2-4天–使因子水平達40-60%[10-20%]

親密觀察–通常在醫(yī)院

神經(jīng)損傷更應(yīng)該注意

若有筋膜室綜合征，則需外科減壓

物理治療/鍛煉-盡可能早

皮膚牽引-?爭論軟組織/肌肉出血血友病的診療和治療第9頁血友病口腔出血

自發(fā)出血不常見

通常與損傷相關(guān)/出牙/ 感染/牙齦炎

急性出血時可咽下和嘔吐或排黑便

慢性出血可造成嚴重貧血

血友病的診療和治療第10頁血友病口腔出血

輕微出血可用抗纖溶藥品控制 (止血環(huán)酸-20-40mg/kg/劑

EACA-50-100mg/kg/劑) -SWISH,留在口腔內(nèi)并咽下

其它局部制劑–凝血酶/纖維蛋白SEALANT

嚴重/連續(xù)性出血時行替換治療

-使因子水平達40-60%，連續(xù)3-4天

[10-20%，1-2天]血友病的診療和治療第11頁血友病口腔出血

牙齦炎: -抗菌素:阿莫西林/甲硝唑 -抗菌素漱口:CHLOROHEXIDINE -抗纖溶藥品:TA/EACA -按時刷牙

輸凝血因子后潔齒–

輸一次使因子水平達20-40%，繼以 TA/EACA血友病的診療和治療第12頁血友病鼻衄

可為自發(fā)性/損傷相關(guān)性

通常在鼻前庭(LITTLE氏區(qū))

可在幾天內(nèi)造成嚴重貧血血友病的診療和治療第13頁血友病鼻衄

讓病人坐直 -防止咽下血液

提議用口呼吸

用裹著布/紗布冰塊壓迫兩個鼻孔5-15分鐘

假如出血停頓,用TA/EACA溶液浸泡過紗布輕輕壓迫鼻孔

若出血連續(xù)存在，緊緊壓迫24-48小時

若出血連續(xù)存在，行替換治療，使因子水平達20-40%血友病的診療和治療第14頁血友病血尿

不常見但可自發(fā)發(fā)生或損傷后發(fā)生

通常無痛

能夠是因為泌尿-生殖道損傷所致

可造成顯著貧血

血友病的診療和治療第15頁

輕微/無痛性血尿

-主動補液2-5天 -監(jiān)測血紅蛋白

嚴重/有痛性血尿

-替換治療使因子水平達30-50% -若有必要，輸血

禁用抗纖溶藥品

重復/連續(xù)性血尿 -行泌尿系檢驗以除外局部病理學異常

血友病血尿血友病的診療和治療第16頁血友病胃腸道出血

通常是因為局部損傷所致-潰瘍、息肉、血管瘤

可表現(xiàn)為嘔血、便血或黑便

可快速使病人貧血

血友病的診療和治療第17頁

如有可能，馬上行替換治療 -使凝血因子水平達30-80%[20-40%]

直至出血被控制

若有必要，輸血

盡早行相關(guān)檢驗-內(nèi)窺鏡/血管造影

抗纖溶藥可能有幫助

治療病因–藥品/手術(shù)/栓塞血友病胃腸道出血血友病的診療和治療第18頁血友病擦傷/撕裂傷

淺表損傷需要無菌性清洗和壓迫

深部傷口需要凝血因子替換治療

-使因子水平達40-50%直至傷口愈合

[10-30%直至傷口長出肉芽]

局部制劑(凝血酶/纖維蛋白SEALANT)

有用

血友病的診療和治療第19頁血友病急癥

中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血

損傷–腹部/胸腔

咽部/頸部出血

筋膜室綜合征 -前臂:VOLKMANN‘S缺血性攣縮 -髂腰肌 -腓腸肌

假腫瘤–破裂

醫(yī)源性并發(fā)癥 -化膿性關(guān)節(jié)炎 -肢端壞疽和壞死

血友病的診療和治療第20頁血友病急癥

在檢驗之前依據(jù)推斷進行治療

使凝血因子達‘正?！?‘安全’ 60-100% [30-60%]-維持在30-50% [10-30%]

直至病人穩(wěn)定

適當醫(yī)療/外科介入血友病的診療和治療第21頁血友病中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血

最嚴重急性并發(fā)癥

可能是硬膜下/腦室內(nèi)/蛛網(wǎng)膜下

能夠自發(fā)性發(fā)生但通常繼發(fā)于損傷–有時原因不明

損傷后發(fā)作可被延遲數(shù)天

可伴有局部缺點,癲癇或顱內(nèi)壓增高

血友病的診療和治療第22頁血友病中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血

在檢驗之前依據(jù)推斷進行治療

馬上輸注凝血因子=60-100%[50%]

繼以50%，2-3周

[50%，3-5天]

[20-40%，5-7天]

[10-20%，7-14天]

影象學檢驗以確定類型和范圍

其它醫(yī)療辦法(抗水腫,抗驚厥,抗纖溶藥品)

若有必要，外科介入(手術(shù)前使因子水平達80-100%)

若可行，進行次級預防血友病的診療和治療第23頁血友病治療時間段1960s 低純度,小劑量*1970s 中等純度,中等劑量*1980s 高純度,大劑量1990s 極高純度,大劑量*當前大多數(shù)發(fā)展中國家治療辦法血友病的診療和治療第24頁血友病替換治療 偶然替換治療 需要時替換治療 預防性替換治療血友病的診療和治療第25頁血友病預防性凝血因子替換治療模式

定義

初級預防 定時連續(xù)治療，2歲以前開始或第1次關(guān)節(jié)出血 后開始次級預防 A.定時連續(xù)治療（長久治療），2歲以后開始或第2次或更屢次關(guān)節(jié)出血后開始 B.因為頻繁出血,周期性(短期)治療

血友病的診療和治療第26頁預防性凝血因子替換治療 使凝血因子水平一直維持在>1% 經(jīng)過每2-3天輸注一次凝血因子而實現(xiàn)(為了方便) 顯著改變疾病自然病程 極其昂貴血友病的診療和治療第27頁血友病關(guān)節(jié)功效保留正常關(guān)節(jié)功效

(矯形外科學/放射學積分-0)或保留‘合理’關(guān)節(jié)功效以維持功效上獨立這兩種醫(yī)護方法費用差異能夠很大血友病的診療和治療第28頁血友病外科治療需要一個醫(yī)療組–

血液學家/化驗室/外科醫(yī)師/足夠替換治療操作安全~5-10%出血發(fā)生率~1%死亡率~600-1000IU/KG凝血因子濃縮物/操作缺乏進行替換治療統(tǒng)一指南血友病的診療和治療第29頁治療任務(wù)：預防和治療-----出血預防和治療-----出血相關(guān)性并發(fā)癥預防和治療-----治療相關(guān)性并發(fā)癥治療標準：最優(yōu)治療-------預防性+充分性治療基本治療-------及時+基本充分治療保守治療-------保守+間斷/偶然性治療血友病的診療和治療第30頁治療方案：替換治療（凝血因子)

----最基本方法輔助止血物理治療----預防及治療關(guān)節(jié)肌肉并發(fā)癥外科治療----治療關(guān)節(jié)肌肉并發(fā)癥其它并發(fā)癥治療----病毒感染、抑制物……基因治療按需治療預防治療血友病的診療和治療第31頁替換治療（凝血因子)制劑品種

HistoricalProgress1848Wholebloodtransfusion1923Plasmatransfusion1964Cryoprecipitate/PCC1960’sConcentrates1977DDAVP1988RecombinantfactorVIII?Genetherapy血友病的診療和治療第32頁血友病輔助治療制劑輔助止血制劑

----防止血源性致病原傳輸DDAVP抗纖溶制劑局部用藥(凝血酶,纖維蛋白膠)止血基質(zhì)(可吸收明膠，微纖維膠原)血友病的診療和治療第33頁替換治療（凝血因子)使用方式按需治療----出血事件發(fā)生時，給以及時+充分凝血因子注射；預防治療----出血事件發(fā)生前，定時給以凝血因子注射，維持體內(nèi)凝血因子水平≥1%，最大可能降低出血，預防關(guān)節(jié)損傷累積；血友病的診療和治療第34頁替換治療-----按需治療劑量計算方法血友病AFⅧ首劑劑量=體重Kg×期望VIII因子水平（%）×0.51UFVIII/kg=2%，每12小時給予首劑二分之一維持血友病BFⅨ首劑劑量=體重Kg×期望IX因子水平（%）×1.01UFIX/kg=1%，每24小時輸注首劑二分之一維持血友病的診療和治療第35頁血友病治療期望值及連續(xù)時間出血類型血友病A血友病BFⅧ標準足量方法FⅧ經(jīng)濟（低劑量）方法FⅨ標準足量方法FⅨ經(jīng)濟（低劑量）方法關(guān)節(jié)出血40-60%（1-2天）10-20%（1-2天）40-60%（1-2天）10-20%（1-2天）若反應(yīng)差可能需適當延長若反應(yīng)差可能需適當延長普通肌肉出血40-60%（2-3天）10-20%（2-3天）40-60%（2-3天）10-20%（2-3天）有時反應(yīng)差需適當延長有時反應(yīng)差需適當延長髂腰肌出血早期維持80-100%（1-2天）30-60%（3-5天）20-40%（1-2天）10-20%（3-5天）60-80%（1-2天）30-60%（3-5天）15-30%（1-2天）10-20%（3-5天）物理治療時需延長物理治療時需延長中樞神經(jīng)/頭顱出血早期維持80-100%（1-7天）50%（8-21天）50-80%（1-3天）30-50%（4-7天）20-40%（8-14或21天）60-80%（1-7天）30%（8-21天）50-80%（1-3天）30-50%（4-7天）20-40%（8-14或21天）該表依據(jù)世界血友病聯(lián)盟（WFH）年版血友病治療指南編譯血友病的診療和治療第36頁血友病治療期望值及連續(xù)時間咽喉/頸部出血早期維持80-100%（1-7天）50%（8-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）60-80%（1-7天）30%（8-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）消化道出血早期維持80-100%（1-6天）50%（7-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）60-80%（1-6天）30%（7-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）泌尿道出血50%（3-5天）20-40%（3-5天）40%（3-5天）15-30%（3-5天）嚴重創(chuàng)/裂傷50%（5-7天）20-40%（5-7天）40%（5-7天）15-30%（3-5天）中大型手術(shù)術(shù)前術(shù)后

80-100%60-80%（1-3天）40-60%（4-6天）30-50%（7-14天）60-80%30-40%（1-3天）20-30%（4-6天）10-20%（7-14天）60-80%40-60%（1-3天）30-50%（4-6天）20-40%（7-14天）50-70%30-40%（1-3天）20-30%（4-6天）10-20%（7-14天）血友病的診療和治療第37頁替換治療-----按需治療標準

盡早治療---2小時以內(nèi),如有可能進行家庭治療

“懷疑時治療”充分劑量和足夠時間

靜脈穿刺時倍加小心 -適當針頭(21-25G) -恰當技術(shù) -穿刺后加壓10-15分鐘

防止造成血小板功效異常藥品(阿斯匹林)血友病的診療和治療第38頁替換治療---預防治療概念（針對重型患者）最早70年代由挪威Nilson提出；依據(jù)輕中型血友病患者自發(fā)出血較少現(xiàn)象；經(jīng)過定時預防性輸注凝血因子，使重型血友病患者體內(nèi)凝血因子含量長久維持在1%以上；預防或降低出血次數(shù)，阻止血友病關(guān)節(jié)病等出血相關(guān)并發(fā)癥惡性循環(huán)發(fā)展，保持重型患者盡可能健康生存狀態(tài)。血友病的診療和治療第39頁預防治療意義

①顯著降低出血次數(shù)，尤其是威脅生命出血事件；②顯著減緩關(guān)節(jié)損害程度與進度；③顯著改進生活質(zhì)量指數(shù)（QoL）。包含急診次數(shù)、住院天數(shù)、影響上學或工作天數(shù)等顯著降低，患者能夠更自由地參加近乎正常人各方面活動，并取得正常人相同生存期。盡管預防治療需要費用巨大，但因為顯著降低后期并發(fā)癥治療費用和綜合關(guān)心社會總費用，以及提升生活質(zhì)量帶來益處，WFH和WHO均推薦預防治療做為重型血友病患者最正確治療策略。血友病的診療和治療第40頁暫時預防（單劑量預防）在預計可能出血事件之前而采取預防性單一劑量注射。如外出度假或一些可能較猛烈活動之前保護性或預防性用藥?；颊呋蚣议L能夠依據(jù)既往出血誘因經(jīng)驗，把握暫時預防時機及注射次數(shù)。預防治療種類血友病的診療和治療第41頁短期預防在一段時期內(nèi)（數(shù)周至數(shù)月）預防性注射凝血因子。主要用于阻斷重復出血“靶關(guān)節(jié)”深入出血而造成永久損傷，如患者在3月內(nèi)重復同一關(guān)節(jié)出血超出3次，可提議在1～3月時段維持每七天2～3次預防注射，直到該“靶關(guān)節(jié)”穩(wěn)定停頓出血。短期預防亦可用于短期運動、外科手術(shù)及創(chuàng)傷后預防辦法。血友病的診療和治療第42頁長久預防（連續(xù)預防）在西方國家是預防性治療中最常見一個類型；即患者自確診血友病便開始長久預防治療，維持每七天注射23次因子頻率；目標是降低出血次數(shù)，預防關(guān)節(jié)損傷累積，以確保其今后靠近正常人健康生活。血友病的診療和治療第43頁長久預防：初級預防與次級預防初級預防治療（primaryprophylaxis）是指幼兒在確診后第1～2次出血事件時，還未出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷之前，便開始實施預防治療；次級預防治療（secondaryprophylaxis）是在有顯著靶關(guān)節(jié)出血或出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷后才開始實施，此時患兒年紀稍大，較易于靜脈注射等操作。血友病的診療和治療第44頁預防治療劑量方案----血友病A標準劑量方案（歐洲方案）：25～40u/kg/次，最少每七天3次階梯漸增劑量方案（加拿大方案）：每七天1次（50u/kg/次）;每七天2次（30u/kg/次）；每七天3次（25u/kg/次）。

（假如3月內(nèi)單一關(guān)節(jié)出血超出3次或任何關(guān)節(jié)及肌肉組織出血超出4次者，則漸增到更高劑量方案）血友病的診療和治療第45頁預防治療劑量方案----血友病A中劑量方案：每七天2～3次，20～25u/kg/次（費用相當于正常按需治療而易于被接收）低劑量方案：每七天2～3次，10～20u/kg/次。（在一些經(jīng)濟條件有限發(fā)展中國家探討中）國外新近修飾改構(gòu)重組凝血因子Ⅷ，含有高生物效能及長半衰期特點，如PEGLip-rFⅧ只需每七天一次預防注射。血友病的診療和治療第46頁預防治療劑量方案----血友病B

血友病B患者預防劑量方案較簡單一致，因FⅨ半衰期較長（18～24小時）：普通每七天只需1-2次（25～40u/kg/次）。血友病的診療和治療第47頁預防治療條件要求與風險

評定可行性條件：（1）費用負擔能力；（2）能夠較方便進行靜脈注射（注射次數(shù)增加與要求注射技術(shù)較高矛盾;）；（3）患者及家庭組員具備很好血友病知識，能夠較熟練實施家庭治療與自我注射，基本知道出血評定與治療統(tǒng)計方法等等。潛在風險：

（1）＜2歲患兒過早連續(xù)使用因子可能引致抗體發(fā)生率增加；（2）依然存在出血致殘危險，預防治療目標只是降低出血（象輕中型血友病患者一樣）。血友病的診療和治療第48頁血友病主要治療方法：替換治療（凝血因子)

----最基本方法輔助止血物理治療----預防及治療關(guān)節(jié)并發(fā)癥外科治療----治療關(guān)節(jié)并發(fā)癥其它并發(fā)癥治療：病毒感染、抑制物……血友病特點:發(fā)病率低，醫(yī)護人員深入掌握少，治療包括多學科治療連續(xù)終生，包括家庭/學校單位/社會…..治療管理-----綜合關(guān)心（comprehensivecare）按需治療預防治療血友病的診療和治療第49頁替換治療支持服務(wù)血友病知識教育/咨詢家庭治療---自我注射才能及時治療填寫保留治療統(tǒng)計血友之家小組血友病的診療和治療第50頁預防治療輔助

-----必須配合經(jīng)濟有效血友病綜合關(guān)心

（1）健康生活管理與家庭護理；（2）適度鍛煉與理療；（3）易感關(guān)節(jié)保護辦法。如減震鞋、保護墊、護具支架等等；（4）任何出血事件及早充分治療。血友病的診療和治療第51頁血友病治療管理發(fā)展----綜合關(guān)心血友病治療中心實施經(jīng)濟有效醫(yī)療關(guān)心模式；管理病人甚于預防/治療出血和合并癥；注意身體、社會、心理良好發(fā)展主要性；包含工作和學校參加者關(guān)注非疾病家庭組員良好狀態(tài)；血友病的診療和治療第52頁生物醫(yī)學模式替換治療（凝血因子)輔助止血物理治療外科治療社會心理模式綜合關(guān)心健康教育/心理疏導家庭治療監(jiān)督統(tǒng)計與追蹤管理多學科協(xié)調(diào)診治病人,社會,政府合作……血友病的診療和治療第53頁綜合關(guān)心團體關(guān)鍵人員血液病教授（成人/兒科）護理人員（協(xié)調(diào)）理療師骨科醫(yī)生社會工作者關(guān)鍵設(shè)備/科室凝血試驗室血庫/輸血醫(yī)療機構(gòu)放射/超聲影象科相關(guān)人員傳染病教授肝病教授牙醫(yī)疼痛控制教授風濕科醫(yī)生精神病/心理教授遺傳學家/遺傳學顧問婦產(chǎn)科醫(yī)生其它專業(yè)人員主要性醫(yī)學教授指導下有效管理病人護理協(xié)調(diào)血友病病人/家庭友好關(guān)系確保治療依從性執(zhí)行包含預防治療在內(nèi)治療方案維持訓練/家庭自我注射預防出血/合并癥血友病的診療和治療第54頁SevereHemophilia重度血友病LifeExpectancy

生存期（歲）

13-4065DaysinHospital

住院天數(shù)

12-151-2Admissions/yr

6-120-1SevereJointDisease

70-80%<10%

嚴重關(guān)節(jié)病變AnnualClinicVisits30-402-5年均求診次數(shù)Unemployment

喪失勞動能力

35-90%15%

NoComprehensivecareComprehensivecare

非綜合關(guān)心綜合關(guān)心血友病的診療和治療第55頁FVIII抑制物定義體內(nèi)產(chǎn)生含有滅活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）抗體（即中和抗體）引發(fā)FVIII水平降低，包含兩大類：同種免疫抗體（allo-antibodies）:血友?。℉A）患者輸注FVIII制品后產(chǎn)生抗FVIII抗體.本身免疫抗體（Auto-antibodies，取得性FVIII抑制物)非血友病患者自發(fā)產(chǎn)生抗FVIII抗體.血友病的診療和治療第56頁HA抑制物發(fā)生率發(fā)生率:22-33%產(chǎn)生時間(平均暴露抗原時間)9-11天（6個rFVIII試驗,Lusher1999)9-49天（12個回顧性研究,Kreuz1999)

血友病的診療和治療第57頁FⅧ抑制物產(chǎn)生機制

FVIII抗體生成是依賴T細胞過程：抗原呈遞細胞、T細胞和B細胞等各種細胞相互作用結(jié)果.細胞表面分子遺傳易感性：主要組織相容性復合物（MHC）、T細胞受體、細胞因子受體、各種免疫調(diào)整分子.環(huán)境原因血友病的診療和治療第58頁產(chǎn)生抑制物高危原因遺傳原因基因突變:大缺失,倒位,無義突變HLA基因型;MHCI/II基因突變炎癥細胞因子多態(tài)性IL10:IL10GTNFα308G>A(AAvsGAorGG–OR19.2;95%CI2.4-156.5;)抗體產(chǎn)生家族史陽性開始治療年紀小:嚴重程度(vs輕-中型)預防>按需治療.FVIII制劑抗原性(有爭議)種族

(黑人>白人)Man-ChiuPoon,血友病的診療和治療第59頁FVIII基因突變和抑制物危險性

高危:

30-50%大缺失內(nèi)含子22倒位;內(nèi)含子1倒位?無義突變低危:<10%小缺失插入錯義突變血友病的診療和治療第60頁抑制物篩選常規(guī)篩選成人:一年或依據(jù)臨床指證兒童:每3-12月或每10-20暴露天手術(shù)前當對治療反應(yīng)差

抑制物測定如測不到抑制物但高度懷疑FVIII輸注后恢復降低FVIII輸注后半衰期縮短(T-1/2)血友病的診療和治療第61頁試驗室檢驗

1、篩選試驗：PT，TT正常，APTT延長.2、混合試驗：延長APTT不能被正常血漿糾正；FⅧ:C降低，且隨孵育時間呈進行性下降。3、FVIII抑制物滴度測定(Bethesda方法)：4、Nijmegen改良法：將患者血漿與緩沖后正常人血漿共同溫育以確保體系pH穩(wěn)定，并將緩沖后正常血漿與乏FⅧ血漿對照，提升準確性與敏感性。血友病的診療和治療第62頁ELISA試驗可測定本身和同種抗FVIII抗體。敏感性＞Bethesda法10倍。二期法FVIII:C判別FVIII減低?FVIII本身抗體?LA陽性+FVIII:C正?；蛟黾?。血友病的診療和治療第63頁03691215110100殘余FVIII活性(%)孵育時間（h）

FVIII抑制物I型與II型動力學模式—●—

I型，HA，完全滅活VIII:C,無殘余FVIII:C?！觥狪I型，AH，快速滅活期，后為平臺期，有殘余FVIII:C。■■■■■血友病的診療和治療第64頁試驗室檢驗排除LA：依賴磷脂試驗：血小板中和試驗、稀釋喹蛇毒試驗（dRVVT）、組織凝血活酶抑制試驗、高嶺土凝血時間等延長;不能馬上被正常血漿糾正；補充外源磷脂縮短或糾正。血友病的診療和治療第65頁診療與判別診療診療HA出血癥狀突然加重，頻率增加，或?qū)σ酝委煙o效;FⅧ:C降低;血漿中存在時間依賴性FⅧ抑制物。

FVIII輸注后恢復降低;半衰期縮短(T-1/2)FVIII輸注后恢復降低FVIII輸注后半衰期縮短(T-1/2)血友病的診療和治療第66頁診療與判別診療判別：（1）取得性血友?。憾喑赡臧l(fā)病，極少關(guān)節(jié)畸型，既往無出血史，無陽性家族史，男女均可發(fā)病。（2）LA：FVIII多＞10%，易發(fā)生血栓。

血友病的診療和治療第67頁治療標準:主動控制急性出血；去除抗體或抑制抗體產(chǎn)生。依據(jù):抗體滴度；患者免疫反應(yīng)類型；出血程度及FVIII:C?？贵w滴度有時并非與出血嚴重程度平行。血友病的診療和治療第68頁低水平抑制物(<5BU)有些是短暫VIII因子治療,可產(chǎn)生自然耐受高水平抑制物(5BU)

可能連續(xù)多年，常終生相關(guān)定義Highresponder(usually5BU)lowresponder(usually<5BU)Man-ChiuPoon,MDslide34高反應(yīng)答與低應(yīng)答血友病的診療和治療第69頁止血1、FVIII濃縮物（hFVIII）大劑量、高純度?？贵w<5BU有效。初始50-100IU/kg，隨即10u/(kg.h)維持或大劑量2g，q1-4h，另外每1BU抗體額外給20IU。2、重組FVIII濃縮物（rFVIII）：20IU/kg/BU抗體，再加40IU或首次100-200IU/kg，續(xù)4-14IU/(kg.h),ivgtt。血友病的診療和治療第70頁豬FVIII濃縮物（Hyate-C,pFVIII）豬與人FVIII結(jié)構(gòu)有高度同源性，與人FVIII制品相同,且不易與人FVIII抗體發(fā)生交叉反應(yīng)。適用高反應(yīng)型抑制物且嚴重出血患者治療(國內(nèi)尚無)。付作用：輕度發(fā)燒，皮疹，血小板降低，偶然有變態(tài)反應(yīng)。約30%產(chǎn)生抗豬FVIII抗體。血友病的診療和治療第71頁FⅧ旁路制劑-不依賴FVIII/FIX止血制劑（1）凝血酶原復合物(PCC)：含F(xiàn)II，F(xiàn)IX，F(xiàn)X，F(xiàn)VII和酶原，磷脂。75-125U/kg/次，q12-24h/d，<200U/kg/d。有效率64%-95%。

(2)激活凝血酶原復合物(APCC)：含F(xiàn)IXa、FVIIa及小量FXIa、FXa、FIIa。輸入體內(nèi)后，F(xiàn)Xa和FIIa很快被體內(nèi)AT滅活；FXIa、FIXa產(chǎn)生FVIIIa。劑量：50~100u/kg，q8~12h,ivgtt,有效率：77.8%~86%。

Autoplex”(Batexhyland)和FEIBA(Immuno)，

副作用：重復、大量,肝臟病易發(fā)生血栓（1%-2%）。應(yīng)防止與抗纖溶藥品適用。血友病的診療和治療第72頁rVIIa（諾其）經(jīng)過加速TF/VIIIa路徑；直接激活血小板表面FX。推薦劑量：90ug-120ug（kg.d），有效率85%-90%，iv或ivgtt，q2-3h,重復2-4次，直至出血停頓。治療或手術(shù)時間長35-70u/kg/次，連續(xù)ivgtt?？膳c抗纖溶藥品同時用。副作用:血栓性靜脈炎，極少血栓與DIC。禁忌：已知對rVIIa和鼠，牛蛋白過敏者。血友病的診療和治療第73頁DDAVP(1-精氨酸-8-血管加壓素，彌凝)

DDAVP提升內(nèi)源性FVIII和vWF水平，中和本身抗體?？贵w滴度＜5BU，F(xiàn)VIII:C＞5%有效。推薦劑量：0.3-0.4ug/(kg.d)+50mlNS，ivgtt或20mlNS，iv，20分鐘。如有效，可重復用藥，應(yīng)間隔24小時。血友病的診療和治療第74頁抗纖溶藥品止血輔助藥保護形成血凝塊不再溶解。適合口腔、鼻、局部傷口出血.6-氨基已酸（4-6g/d,ivgtt）或氨甲環(huán)酸（0.25g,q12h-qd,ivgtt），血尿患者不宜用，以免發(fā)生尿道阻塞。不可與PCC、APCC聯(lián)用，以免血栓。血友病的診療和治療第75頁

標準1、基因重組產(chǎn)品感染低于人或動物源性血制品，應(yīng)首選。2、維持血漿FⅧ生理水平是最有效止血方法。3、優(yōu)先推薦以下制劑：（1）rⅦa：適合全部抑制物，但價格較昂貴。（2）PCC/aPCCs：廣泛肌肉組織傷、進行性肝臟病禁用?？估w溶藥應(yīng)在用PCC/aPCCs12小時后應(yīng)用。(3）首選rFⅧ,次選hFⅧ，適合于低反應(yīng)，低滴度抑制物者。

血友病的診療和治療第76頁血漿透析和免疫吸附快速去除抗體以阻止嚴重出血。適應(yīng)征:抗體>30Bu，且對潑尼松龍治療無效;危及生命大出血。應(yīng)與免疫抑制劑聯(lián)適用以取得長久緩解和預防抗體再出現(xiàn)。血友病的診療和治療第77頁

免疫抑制劑

抗體<5Bu，單用潑尼松，有效率30%；抗體>5Bu：潑尼松1mg/kg·d+CTX1~2mg/kg·d,有效率60%~70%。其它免疫抑制劑方案：潑尼松+CTX+VCR;潑尼松+硫唑嘌呤;潑尼松+環(huán)孢素A（200~300mg/d）血友病的診療和治療第78頁挽救免疫抑制/調(diào)整治療

AzathioprimeRituximab(anti-CD20)(StasiRetal,Blood;103:4424-8)375mg/M2/wkx410patients8(4-96BU)CR;2(>100BU)PR–addpulsepred,CR3relapse–CRwithre-treatmentCyclosporine(BroxAGetal.AmJHematol1998;57:87-8)2CDA(Cladribine(SallahSetal.Blood;101:943-5)血友病的診療和治療第79頁

免疫耐受誘導(ITI)重復輸注凝血因子可誘導耐受,根除抑制物機制:還未完全清楚誘導特異性T-LC活性,限制T-cell對凝血因子反應(yīng)抗-特異性抗體血友病的診療和治療第80頁免疫耐受方案方案劑量反應(yīng)成功率Malm?抑制物<10BUCTX,IVIG,FVIII>0.4u/mlAll:16/10(80%)VIII:

10/13(77%)IX:6/7(86%)大劑量Brackmann(modif)100U/kgbid至抑制物≤1BU/ml后150U/kg/d

VIII:46/60(77%)小劑量LosAngelesCalgaryNetherland50IU/kg/d50IU/kg/d25IU/kg/qodto3x/wVIII:9/12(75%)VIII

6/7(86%)]

VIII:21/24(87%)血友病的診療和治療第81頁

HA伴抑制物出血治療流程抑制物滴度≤5BU↙↘輕微出血嚴重出血↓↓DDAVP3ug/kg,qdrFVIII或hFVIII100ug/k隨即或rFVIII或hFVIII50U/kg10U/kg/h或50-100ug/kg，q8-12h，（30-60U/kg，q12h）使血漿FVIII達0.5IU/ml↓↓如無禁忌+抗纖溶如無禁忌+抗纖溶↓↓至出血止如連續(xù)出血，手術(shù)患者出血控制，但不能維持治療水平FVIII↓進入高反應(yīng)組血友病的診療和治療第82頁HA伴抑制物出血治療流程高反應(yīng)組↙↘高反應(yīng)型（＞5BU）+低滴度抑制物（≤5BU）高反應(yīng)型（＞5BU）+高滴度抑制物（≥5BU）↙↘↙↘輕微出血嚴重出血輕微出血嚴重出血↓↓↓↓rFIIa90ug/kg，q2h，至血止（2-3次）第1天rFIIa90ug/kg，q2hrFIIa90ug/kgq2h，至血止（2-3次）第1天rFIIa90ug/kg，q2h，或aPCC50-100U/kg，q12h，3-4次aPCC50-100U/kg，q12h，3-4次aPCC50-100U/kg，q12h，aPCC50-100U/kg，q12h，