T淋巴細胞介導的細胞免疫應答

12T淋巴細胞介導的細胞免疫應答現(xiàn)在是1頁\一共有45頁\編輯于星期一目的要求（一）掌握T淋巴細胞對抗原的識別；T淋巴細胞活化的信號要求；效應性T淋巴細胞的作用。（二）了解T淋巴細胞活化的信號轉(zhuǎn)導途徑。現(xiàn)在是2頁\一共有45頁\編輯于星期一免疫應答概述

機體免疫系統(tǒng)識別清除抗原性異物的整個過程稱為免疫應答（immuneresponse，IR）。廣義上免疫應答的概念類型概念場所過程現(xiàn)在是3頁\一共有45頁\編輯于星期一固有免疫適應性免疫固有性免疫亦稱非特異性免疫，其特點：先天具備非特異性無記憶性適應性免疫亦稱特異性免疫，其特點：后天獲得特異性記憶性（innateimmunity）（adaptiveimmunity）類型概念場所過程免疫應答概述現(xiàn)在是4頁\一共有45頁\編輯于星期一適應性IRT細胞介導的細胞免疫(cellularimmunity)B細胞介導的體液免疫(humoralimmunity)狹義的免疫應答T、B淋巴細胞特異性識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或無能、凋亡，進而發(fā)揮生物學效應的全過程。正應答負應答免疫應答概述現(xiàn)在是5頁\一共有45頁\編輯于星期一外周免疫器官是免疫應答的主要場所免疫細胞間的相互作用，是免疫應答的物質(zhì)基礎(chǔ)類型概念場所過程免疫應答概述現(xiàn)在是6頁\一共有45頁\編輯于星期一類型概念場所過程免疫應答概述現(xiàn)在是7頁\一共有45頁\編輯于星期一T細胞介導的細胞免疫應答現(xiàn)在是8頁\一共有45頁\編輯于星期一APC向T細胞提呈抗原活化增殖分化階段識別階段效應階段現(xiàn)在是9頁\一共有45頁\編輯于星期一內(nèi)源性和外源性抗原加工途徑特點比較抗原加工抗原轉(zhuǎn)運抗原-MHCⅠ合成提呈抗原-MHCⅡ合成提呈抗原加工外源性抗原內(nèi)源性抗原內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體胞核CD4+T細胞CD8+T細胞現(xiàn)在是10頁\一共有45頁\編輯于星期一TCR識別抗原肽的MHC限制性：TCR在特異性識別APC提呈的抗原肽時，必須同時識別與抗原肽結(jié)合的MHC分子。APC向T細胞提呈抗原現(xiàn)在是11頁\一共有45頁\編輯于星期一MHCⅠ類分子TCR結(jié)合MHCⅠ類分子的多態(tài)區(qū)TCR結(jié)合抗原肽TCR識別抗原的MHC限制性（雙識別）現(xiàn)在是12頁\一共有45頁\編輯于星期一TCR的共受體現(xiàn)在是13頁\一共有45頁\編輯于星期一活化增殖分化階段識別階段效應階段CD4+T細胞CD8+T細胞識別提呈MHCⅡ類分子MHCⅠ類分子外源性抗原內(nèi)源性抗原機體抗病毒感染、抗腫瘤的免疫應答以何種效應細胞為主？為什么？APC向T細胞提呈抗原現(xiàn)在是14頁\一共有45頁\編輯于星期一APC與T細胞的相互作用T細胞與APC特異性結(jié)合LFA-1變構(gòu)，與ICAM-1高親合力結(jié)合過程T細胞與APC非特異性結(jié)合LFA-1/ICAM-1CD2/LFA-3TCR識別pMHCCD4/MHCⅡCD8/MHCⅠ抗原特異性T細胞活化、增殖可逆短暫穩(wěn)定長久活化增殖分化階段識別階段效應階段現(xiàn)在是15頁\一共有45頁\編輯于星期一免疫突觸的形成免疫突觸（immunologicalsynapse）——T細胞與APC相互作用的部位，形成以TCR/pMHC為中心，圍繞黏附分子的特殊結(jié)構(gòu)。TCR交聯(lián)現(xiàn)在是16頁\一共有45頁\編輯于星期一T細胞活化的信號要求活化增殖分化階段識別階段效應階段第一活化信號

（抗原識別信號）第二活化信號

（協(xié)同剌激信號）細胞因子

促進作用IL-1、2、IL-6、12初始T細胞活化T細胞現(xiàn)在是17頁\一共有45頁\編輯于星期一自分泌旁分泌促進T細胞IL-2生成協(xié)同刺激信號的作用現(xiàn)在是18頁\一共有45頁\編輯于星期一正常情況下大多數(shù)自身組織細胞不表達B7分子→自身反應性T細胞克隆處于“無能”狀態(tài)→維持自身耐受現(xiàn)在是19頁\一共有45頁\編輯于星期一正性共刺激分子CD28CTLA-4配體B7B7表達情況組成性表達誘導性表達信號性質(zhì)激活信號抑制信號負性共刺激分子CTLA-4/B7意義：調(diào)控T細胞應答的強度現(xiàn)在是20頁\一共有45頁\編輯于星期一

臨床研究？阻斷協(xié)同刺激信號

自身免疫病、移植排斥增強協(xié)同刺激信號腫瘤現(xiàn)在是21頁\一共有45頁\編輯于星期一T細胞活化的信號轉(zhuǎn)導途徑活化增殖分化階段識別階段效應階段TCR特異性結(jié)合pMHCPTK（蛋白酪氨酸激酶）：使蛋白激酶酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化而活化TCR交聯(lián)

→CD3、CD4、CD8胞漿段聚集→活化與其胞漿段偶聯(lián)的PTK

（proteintyrosinekinase）

CD4/CD8CD3胞漿p56lckp59fynZAP-70PTK級聯(lián)反應現(xiàn)在是22頁\一共有45頁\編輯于星期一Fyn活化CD3胞漿段的ITAM（Y→pY）招募含有SH2結(jié)構(gòu)域的ZAP-70Lck活化使ZAP-70磷酸化而活化現(xiàn)在是23頁\一共有45頁\編輯于星期一現(xiàn)在是24頁\一共有45頁\編輯于星期一ZAP-70活化AP-1GRB2活化m-SOS活化Ras-GDP→Ras-GTPraf蛋白活化MAPK活化NF-κBNFAT磷脂酶C(PLC)γ鏈磷酸化PIP2水解DAGIP3胞內(nèi)Ca2+↑鈣調(diào)磷酸酶PKC轉(zhuǎn)錄因子活化基因轉(zhuǎn)錄PLCγ活化途徑MAP激酶活化途徑細胞因子基因細胞因子受體基因黏附分子基因MHC環(huán)孢菌素A、FK560現(xiàn)在是25頁\一共有45頁\編輯于星期一現(xiàn)在是26頁\一共有45頁\編輯于星期一T細胞克隆擴增IL-2及其受體的相互作用發(fā)揮重要作用第一信號第二信號促進高親和力IL-2R表達促進IL-2生成T細胞增殖活化增殖分化階段識別階段效應階段分化效應T細胞記憶性T細胞現(xiàn)在是27頁\一共有45頁\編輯于星期一初始T細胞第一信號誘導高親和力IL-2R表達第二信號促進IL-2基因轉(zhuǎn)錄，穩(wěn)定IL-2mRNA表達活化T細胞克隆擴增的機制現(xiàn)在是28頁\一共有45頁\編輯于星期一T細胞活化的表現(xiàn)現(xiàn)在是29頁\一共有45頁\編輯于星期一局部環(huán)境中CK的種類是調(diào)控Th0細胞分化的關(guān)鍵Th0Th1Th2IL-12、IFN-γIL-4TregTh17IL-1β、IL-6細胞免疫體液免疫CD4+T細胞增殖分化Th1、Th2活化增殖分化階段識別階段效應階段Th0細胞的分化方向決定免疫應答的類型初始CD4+T細胞TGF-β現(xiàn)在是30頁\一共有45頁\編輯于星期一Th細胞依賴性：針對低表達或不表達協(xié)同

刺激分子的靶細胞。Th細胞非依賴性：針對高表達協(xié)同刺激分子的病毒感染DCCD8+T細胞增殖分化CTL根據(jù)共刺激信號的來源不同活化增殖分化階段識別階段效應階段現(xiàn)在是31頁\一共有45頁\編輯于星期一Th細胞依賴性方式激活CD8+T細胞APCCTL前體Th細胞現(xiàn)在是32頁\一共有45頁\編輯于星期一病毒感染DCTh細胞非依賴性方式激活CD8+T細胞現(xiàn)在是33頁\一共有45頁\編輯于星期一受體交聯(lián)，活化與其胞漿段偶聯(lián)的PTKTCR特異性結(jié)合抗原肽-MHC復合物ZAP-70活化PLC-γ途徑、MAPK途徑轉(zhuǎn)錄因子活化，轉(zhuǎn)位入核，結(jié)合靶基因調(diào)控區(qū)，促使基因轉(zhuǎn)錄。T細胞增殖分化識別活化增殖分化效應Th1細胞Th2細胞CTL細胞現(xiàn)在是34頁\一共有45頁\編輯于星期一Th1細胞的效應：抗胞內(nèi)病原體感染活化增殖分化階段識別階段效應階段活化分泌IL-2促進增殖分泌LT、TNF-α分泌IFN-γBIgG2a（調(diào)理作用）TTh1TTT分泌IFN-γ現(xiàn)在是35頁\一共有45頁\編輯于星期一效應Th1細胞分泌IFN-γ；表達CD40L與MφCD40結(jié)合激活Mφ活化Mφ反作用于Th1活化Th1細胞對MΦ的活化作用IL-3、GM-CSF；TNF-α、LT-α、MCP-1誘生、募集Mφ高表達B7和MHCⅡ類分子分泌IL-12,誘導Th1分化現(xiàn)在是36頁\一共有45頁\編輯于星期一TNF-α、MCP現(xiàn)在是37頁\一共有45頁\編輯于星期一活化增殖分化階段識別階段效應階段Th2細胞的效應：1.產(chǎn)生IL-4、5、10、13等，輔助B細胞應答。2.參與超敏反應性炎癥：

IL-4、13輔助B細胞生成IgE，結(jié)合肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞，參與超敏反應與抗寄生蟲感染。現(xiàn)在是38頁\一共有45頁\編輯于星期一現(xiàn)在是39頁\一共有45頁\編輯于星期一活化增殖分化階段識別階段效應階段CTL細胞的效應：

直接殺傷胞內(nèi)病原體寄生細胞和腫瘤細胞效-靶細胞結(jié)合CTL極化致死性攻擊效應CTL靶細胞LFA-1CD2TCRICAM-1LFA-3抗原肽-MHCⅠ細胞接觸部位亞顯微結(jié)構(gòu)變化穿孔素-顆粒酶途徑Fas/FasL途徑現(xiàn)在是40頁\一共有45頁\編輯于星期一穿孔素-顆粒酶途徑Fas-FasL途徑現(xiàn)在是41頁\一共有45頁\編輯于星期一效應CTL細胞的作用特點：抗原特異性；連續(xù)高效性?，F(xiàn)在是42頁\一共有45頁\編輯于星期一CTL殺傷靶細胞的電鏡結(jié)果CTL介導靶細胞凋亡的生物學意義：無細