第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第1頁/共40頁第十八章

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

Antipyretic-analgesicandAnti-inflammatoryDrugs掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥分類及代表藥掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥作用機制掌握水楊酸類藥物藥理作用及臨床應用掌握其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用特點大綱要求第2頁/共40頁

一類具有解熱鎮(zhèn)痛、其中大多數(shù)具有抗炎、抗風濕作用的藥物非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：按化學結構分類：水楊酸類苯胺類呲唑酮類其他有機酸類第3頁/共40頁發(fā)展簡史

1829年從柳樹皮中提取出一種有效的糖苷類物質，水解生后生成水楊醇，通過體內代謝或化學處理轉化為水楊酸。

1860年用化學方法合成了水楊酸（salicylicacid）1899年合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河20世紀50年代合成了吡唑酮類20世紀60年代合成了吲哚乙酸類20世紀70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等第4頁/共40頁123基本藥理作用解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用第5頁/共40頁前列腺素（prostaglandins，PGs）

前列腺素廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中，參與多種體內功能的調節(jié)。1.合成和釋放的增多，導致體溫調定點的提高，使體溫升高。2.PG具有一定的致痛作用，同時還可顯著地提高痛覺神經末梢對其它致痛物質的敏感性。3.PG是參與炎癥反應的重要物質，如PGE2可使血管擴張，毛細血管通透性升高，并可對抗縮血管物質的作用，引起局部充血、水腫和疼痛。第6頁/共40頁NSAIDs高濃度低濃度第7頁/共40頁COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需經誘導功能生理學：保護胃腸；調節(jié)血小板聚集（TXA2）調節(jié)外周血管阻力（PGI2）調節(jié)腎血流量分布（PGI、PGE）生理學：妊娠時，PG生成增加病理學：生成蛋白酶、PG及其他致炎物質，引起炎癥。抑制COX-1：引起胃黏膜損害、出血，損害腎臟抑制COX-2：解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎第8頁/共40頁NSAIDs對COX-1和COX-2不同作用按藥物對環(huán)氧酶作用的選擇性分類：非選擇性COX抑制藥、選擇性COX-2抑制藥第9頁/共40頁一、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復正常。對正常人的體溫無影響。第10頁/共40頁感染原和細菌內毒素等外源性致熱源機體體溫升高（發(fā)熱）體溫調節(jié)中樞內熱原（細胞因子IL-1、IL-6、TNF等）中樞PG的合成增加

解熱鎮(zhèn)痛藥（—）第11頁/共40頁特點：1.僅使高熱體溫降至正常,對正常體溫無影響。

2.僅影響散熱過程,不影響產熱過程。

3.解熱機制是抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞環(huán)氧酶(前列腺素合成酶)活性,從而抑制前列腺素(PG)的合成。第12頁/共40頁發(fā)熱利弊利：反映機體的防御功能，熱型有利診斷；弊：高熱或長久低熱消耗體力，小兒致驚；應用注意

T>39oc(特別是小兒);

持久發(fā)熱及發(fā)熱伴明顯疼痛者。本類藥僅對癥治療，注意標本兼治。第13頁/共40頁氯丙嗪效應抑制體溫調節(jié)解熱作用機制抑制體溫調節(jié)中樞抑制環(huán)氧酶抑制PGs的合成和釋放特點1．環(huán)境溫度低——降溫環(huán)境溫度越低，降溫越顯著可降發(fā)熱、正常體溫2．高溫環(huán)境——升溫只降發(fā)熱體溫不降正常體溫用途人工冬眠療法（降溫）治療發(fā)熱

解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪降溫作用比較解熱鎮(zhèn)痛藥第14頁/共40頁二、鎮(zhèn)痛作用：第15頁/共40頁組織損傷、炎癥或過敏化學物質的生成和釋放PG組織胺、緩激肽致痛感覺神經末梢致痛致痛（PGE1、PGE2、PGF2α）痛覺增敏（—）第16頁/共40頁鎮(zhèn)痛特點：1.為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.中等程度鎮(zhèn)痛作用（強度弱于哌替啶）,對慢性鈍痛有效,對創(chuàng)傷性劇痛、內臟絞痛無效。3.鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。4.鎮(zhèn)痛機制是抑制局部PG合成,減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。

第17頁/共40頁解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用比較？

鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用部位中樞外周（主）作用機制激動阿片受體抑制環(huán)氧酶，使PG合成減少鎮(zhèn)痛特點強大，伴有鎮(zhèn)靜作用及欣快感中等強度，無鎮(zhèn)靜作用及欣快感適應證用其他藥無效的急性銳痛慢性鈍痛不良反應易成癮，抑制呼吸無成癮性及呼吸抑制第18頁/共40頁三、抗炎作用：

大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎、抗風濕作用，對控制風濕性和類風濕性關節(jié)炎的癥狀療效確切，能使炎癥的紅、腫、熱、痛反應減輕或消退。

其抗炎作用亦是與抑制外周前列腺素合成有關。

第19頁/共40頁抗炎特點：

a、對癥治療，可明顯改善臨床癥狀；

b、無根治作用，亦不能阻止病程進展及合并癥的發(fā)生。第20頁/共40頁協(xié)同作用組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質和抗原擴張血管、毛細血管通透性增加致痛擴張血管、毛細血管通透性增加痛覺增敏

炎癥（紅斑、水腫、疼痛）（—）解熱鎮(zhèn)痛藥PG合成減少第21頁/共40頁四、其他

NSAIDs可抑制PG合成酶,減少血栓烷A2(TXA2)形成,從而抑制血小板聚集和血栓形成。對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移可能均有抑制作用?？鼓[瘤作用除與抑制PGs的產生有關外，還與其激活caspase-3和caspase-9，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖，以及抗新生血管形成等有關。

此外尚有預防和延緩阿爾茨海默病發(fā)病、延緩角膜老化等作用。

第22頁/共40頁第一節(jié)

非選擇性環(huán)氧酶抑制藥

一、水楊酸類二、苯胺類三、吲哚類四、芳基乙酸類五、芳基丙酸類六、烯醇酸類七、吡唑酮類八、烷酮類九、異丁芬酸類第23頁/共40頁阿司匹林（aspirin）（乙酰水楊酸，acetylsalicylicacid）水楊酸鈉因刺激性太大，僅供外用。

第24頁/共40頁口服吸收迅速。弱有機酸血漿蛋白結合率為90%肝臟代謝以代謝產物的形式經腎臟排出小劑量——一級動力學消除大劑量——零級動力學消除pH影響排泄體內過程第25頁/共40頁1.解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕

(1)解熱鎮(zhèn)痛療效明顯可靠,可用于感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經痛、關節(jié)痛、肌肉痛等。(2)抗風濕作用強,較大劑量治療急性風濕性關節(jié)炎,療效迅速確實,亦可作為鑒別診斷。作用和應用第26頁/共40頁

1.血栓素（TXA2）和前列環(huán)素（PGI2，血小板聚集抑制劑）是生理性對抗物，TXA2/PGI2平衡失調，可導致血栓的形成。2.阿司匹林小劑量（30~75mg/d）抑制血小板COX，使TXA2的合成減少，但對PGI2的生成無影響。大劑量阿司匹林抑制血管壁COX，使PGI2的生成減少，反促進血栓的形成。

阿司匹林用于抗血栓時，用量不宜過大。

作用機制和作用特點：2.抑制血小板聚集、防止血栓形成。小劑量可用于預防腦血栓及心肌梗塞。

3.其他作用：老年癡呆；先兆子癇第27頁/共40頁環(huán)氧酶磷脂酶A2花生四烯酸

環(huán)內過氧化物（PGG2、PGH2）

血小板聚集

血小板釋放ADPTXA2血小板膜磷脂阿司匹林（—）第28頁/共40頁胃腸道反應水楊酸反應凝血障礙過敏反應不良反應瑞夷綜合征第29頁/共40頁一、胃腸道反應1.直接刺激——惡心、嘔吐、上腹不適，大劑量可誘發(fā)和加重潰瘍及無痛性出血.故潰瘍病患者應禁用。2.長期使用——胃黏膜損傷（糜爛性胃炎、胃潰瘍、上消化道出血）二、凝血障礙

1.出血傾向多見2.有凝血障礙或出血傾向的病人、術前及產前等不宜。第30頁/共40頁三、水楊酸反應

1.劑量過大導致

2.中毒反應

3.停藥；靜滴碳酸氫鈉,堿化尿液，加速排出頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退等，總稱為水楊酸反應

第31頁/共40頁四、過敏反應

1.皮疹2.阿司匹林哮喘3.禁用于哮喘、蕁麻疹、鼻息肉患者何藥治療？以蕁麻疹和哮喘最常見。

哮喘的發(fā)生與抑制PG合成有關，故有哮喘史者禁用。

腎上腺素對“阿斯匹林哮喘”無效，可用糖皮質激素治療。第32頁/共40頁五、瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome)

1.少見，但后果嚴重2.兒童，青年伴病毒性感染和發(fā)熱3.慎用水痘，流行性感冒等病毒感染者肝衰竭合并腦病兒童病毒感染發(fā)熱禁用水楊酸類第33頁/共40頁

1.香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、糖皮質激素2.甲氨蝶呤、呋塞米3.氨茶堿、碳酸氫鈉堿性藥物藥物相互作用

第34頁/共40頁對乙酰氨基酚又名醋氨酚、撲熱息痛，是非那西丁在體內的代謝產物，但作用較非那西丁強、毒副作用少。非那西丁大劑量下導致高鐵血紅蛋白血癥及嚴重的腎損害，故已少用。

對乙酰氨基酚（acetaminophen）第35頁/共40頁第36頁/共40頁作用和應用

解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似。抗炎作用很弱，無臨床使用價值。不良反應

較少。第37頁/共40頁

最強的COX抑制藥之一。具有顯著的抗炎、解熱作用，僅對炎癥的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。不良反應嚴重，一般不作為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥使用。

吲哚美辛