低密度脂蛋白、脂蛋白(A)與冠心病_第1頁(yè)
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/近年來(lái)已有大量臨床研究及5項(xiàng)著名的大規(guī)模冠心病(CHD)一級(jí)或二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)(4S,WOS,CARE,LIPID,AFCAPS等多中心協(xié)作計(jì)劃)都明確指出強(qiáng)化降脂治療降低血清總膽固醇(TC)與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)可以預(yù)防CHD臨床事件(如心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛,猝死)的發(fā)生,減少CHD死亡。有人主張?jiān)贑HD的眾多危險(xiǎn)因素中,應(yīng)將高LDL—C放在致病作用的中心位置[1],在CHD防治方案中,已把降低LDL-C水平作為重點(diǎn)治療目標(biāo)[2]。但是僅僅測(cè)定LDL-C只能不完全地估計(jì)LDL的致動(dòng)脈粥樣硬化(As)危險(xiǎn)?,F(xiàn)在普遍重視LDL亞組分型式,Austin提出LDL以大而輕的顆粒為主時(shí)稱(chēng)為A型,以小而密的顆粒為主時(shí)稱(chēng)為B型[3],不少橫向與縱向研究均已證明B型LDL與CHD的關(guān)系最密切。小LDL顆粒易進(jìn)入動(dòng)脈壁,在內(nèi)膜下被氧化修飾,而LDL發(fā)生氧化修飾是As病變形成的關(guān)鍵步驟。脂蛋白(a)[Lp(a)]可以看作一種特殊的LDL,它的脂質(zhì)組成與LDL相同,也含有一分子載脂蛋白apoB100,但是它還含有一個(gè)與血凝有關(guān)的apo(a)分子.它被認(rèn)為是一種受遺傳決定的As危險(xiǎn)因素。近年研究指出apo(a)的致As作用與LDL密切相關(guān),因此不妨將Lp(a)與CHD的關(guān)系和LDL結(jié)合起來(lái)討論?;谏鲜隼碛?,筆者介紹小LDL,氧化修飾LDL和Lp(a)三者與CHD聯(lián)系的某些新觀(guān)點(diǎn)。LDL亞組分,小而密LDL(sLDL)血脂(異常)三聯(lián)癥sLDL的產(chǎn)生與高甘油三酯(TG)血癥有關(guān),其代謝機(jī)制已如前文介紹[3]。新近Grundy氏[4]將sLDL增多、TG增高與高密度脂蛋白膽固醇(HDL—C)降低三者同時(shí)存在稱(chēng)為“血脂(異常)三聯(lián)癥”(lipidtriad),更確切地反映“致As性脂蛋白譜(ALP)"[5],是冠心病的主要脂類(lèi)危險(xiǎn)因素.各種脂蛋白在代謝上是有相互聯(lián)系的,臨床上不應(yīng)孤立地看待sLDL增多,同樣也不應(yīng)孤立地看待TG升高。血脂三聯(lián)癥也與代謝綜合征有聯(lián)系,這種病人往往有胰島素抵抗,非胰島素依賴(lài)性糖尿病,輕度高血壓與軀干肥胖等.TG增高代表富含TG的脂蛋白(TRL)增多,其中包括強(qiáng)致病性的中間密度脂蛋白(IDL)及殘余顆粒增多。最好把高TG作為冠心病危險(xiǎn)性增高的一種標(biāo)志,除了IDL等直接致病外,它可以通過(guò)sLDL生成、HDL—C下降,影響凝血因子等多方面起到致As作用.因此治療上需要在廣泛的代謝水平上來(lái)處理,如治療胰島素抵抗、減肥、增加運(yùn)動(dòng)量等。sLDL的特性及其與As發(fā)生的關(guān)系根據(jù)實(shí)驗(yàn)、臨床與流行病學(xué)資料,Hokanson等[6]將sLDL與As之間的關(guān)系歸納為:(1)sLDL與其他致As脂蛋白(如高TG等)有代謝上的聯(lián)系。(2)sLDL增多常與胰島素抵抗綜合癥和內(nèi)臟脂肪貯積綜合癥相關(guān).(3)sLDL顆粒的氧化易感性增強(qiáng)。(4)sLDL對(duì)LDL受體的親和力低,故在血循環(huán)中存留時(shí)間延長(zhǎng)。(5)sLDL流入動(dòng)脈內(nèi)膜增多。(6)sLDL與動(dòng)脈壁蛋白聚糖的結(jié)合力強(qiáng).As的發(fā)生是上述多種因素協(xié)同作用的結(jié)果。降脂治療對(duì)LDL亞組分的影響根據(jù)家族性As治療研究的10年隨訪(fǎng)資料,表明CHD臨床療效與LDL亞組分變化有密切關(guān)系。用它汀類(lèi)藥物做強(qiáng)化治療后,血脂改變不僅在于LDL-C和apoB水平下降,而且LDL的物理性質(zhì)有明顯改變,即LDL顆粒變得大、輕與漂浮(buoyancy).臨床資料的多因素分析顯示LDL顆粒變大變輕與冠狀動(dòng)脈As病變的退縮(regression)及管腔阻塞程度的減輕(改變37%,P<0。01)高度相關(guān)。因?yàn)榀熜Щ贚DL亞型改變,則臨床上監(jiān)測(cè)LDL顆粒大小是推測(cè)病人能否從治療中獲益的有效手段。[!—-empirenews.page--]以apoB測(cè)定評(píng)估sLDL水平的設(shè)想在正常情況下sLDL顆粒數(shù)少于大顆粒LDL,但在B型LDL時(shí),sLDL增多遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)大LDL顆粒,比較這兩種顆粒的組成,可見(jiàn)sLDL含膽固醇比例相對(duì)較少,而apoB較高。綜合若干文獻(xiàn)資料,B型LDL與A型LDL的個(gè)體相比,前者血漿apoB比后者高12%~23%[6]。所以B型LDL患者可以表現(xiàn)為LDL—C不高而apoB增高的現(xiàn)象。每一個(gè)大或小LDL顆粒及TRL顆粒中都只含有一分子apoB100,但因LDL在循環(huán)中的半壽期遠(yuǎn)比TRL長(zhǎng),在任何時(shí)候由LDL攜帶的apoB都在總apoB的90%以上,因此測(cè)定apoB可以代表LDL顆粒數(shù)。Sniderman[1]認(rèn)為高TG而apoB正常者(表示sLDL顆粒不增加),CHD危險(xiǎn)不增加;高apoB而TG正?;蛟龈哒撸珻HD危險(xiǎn)性高。橫向與縱向研究都支持LDL顆粒數(shù)是比LDL-C(或TC)更好的CHD危險(xiǎn)指標(biāo).Sniderman[1]根據(jù)魁北克心臟研究,指出高apoB是最重要的CHD危險(xiǎn)因素,有人甚至主張以apoB代替LDL-C與TG作為第一線(xiàn)的CHD危險(xiǎn)的篩選指標(biāo)[7]。選擇代表LDL的指標(biāo)的意見(jiàn)代表LDL水平的指標(biāo)主要是LDL-C與apoB,apoB反映LDL的顆粒數(shù),而LDL—C指LDL所攜帶的膽固醇量,可以反映膽固醇代謝狀態(tài)。作者以為在沒(méi)有sLDL臨床實(shí)用的測(cè)定方法以前,LDL-C與apoB同時(shí)測(cè)定結(jié)合TG水平有助于估計(jì)LDL亞組分的類(lèi)型。國(guó)外有人主張首先測(cè)apoB是因?yàn)椋幔餺B測(cè)定方法簡(jiǎn)單,有統(tǒng)一的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn),且不一定要求用空腹血,而LDL—C數(shù)據(jù)多由Friedewald公式計(jì)算得來(lái),容易出現(xiàn)誤差。但我國(guó)情況不同,目前廣泛存在apoB商品試劑質(zhì)量差及操作方法不合理問(wèn)題,難于準(zhǔn)確測(cè)定apoB,也沒(méi)有以大量人群調(diào)查為基礎(chǔ)的參考值作為apoB高低劃分的依據(jù),何況目前血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療目標(biāo)中,主要參照LDL-C水平,尚未采用apoB。LDL亞組分的測(cè)定方法測(cè)定方法主要依據(jù)LDL顆粒的物理性狀,即在超離心中的漂浮率(密度),電泳分離不同大小的顆粒,電鏡測(cè)定顆粒直徑等[6]。這些方法都不適用于大批量血清標(biāo)本及自動(dòng)化分析??磥?lái)比較可行的是非變性梯度凝膠電泳法,及新近報(bào)道的用凝膠柱作高效液相色譜法[8]。簡(jiǎn)單實(shí)用的分析方法有待開(kāi)發(fā)。氧化修飾的LDL(oxLDL)“oxLDL”的涵義各類(lèi)脂蛋白都可以被氧化修飾,動(dòng)脈內(nèi)膜下巨噬細(xì)胞清道夫受體所能大量攝取的是oxLDL及少量氧化的Lp(a).有人提出:“何謂oxLDL?”的質(zhì)疑[9],因?yàn)閛xLDL一詞是含糊的,它既不反映LDL天然氧化修飾的不同形式,也不反映氧化修飾的程度,它組成一種相當(dāng)復(fù)雜的生化系統(tǒng).在體外實(shí)驗(yàn)中,LDL的氧化可以是細(xì)胞介導(dǎo)的(如內(nèi)皮細(xì)胞、單核—巨噬細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞),也可以是Cu、Fe等金屬離子介導(dǎo)的。體外用過(guò)渡金屬離子或用紫外線(xiàn)氧化所得oxLDL的特征是不同的,前者破壞LDL與其受體(B/E受體)的識(shí)別,但后者則否。Cu離子可以使LDL氧化修飾至足以被清道夫受體所攝取的程度。氧化修飾的形式LDL中的蛋白質(zhì)與脂質(zhì)都可以被氧化,典型的是脂質(zhì)過(guò)氧化[10],LDL中的脂肪酸有50%為氧化易感性強(qiáng)的多烯酸。多烯酸的過(guò)氧化是觸發(fā)LDL其他成分氧化的共同途徑?;钚匝跏苟嘞┧岚l(fā)生分子重排形成共軛雙烯,進(jìn)一步產(chǎn)生醛基(丙二醛MDA,4羥壬烯醛HNE,己醛等)及多聚物。氧化過(guò)程中并有溶血卵磷脂形成。LDL中的膽固醇也易氧化,主要生成7-酮膽固醇,7α及7β羥膽固醇和環(huán)氧膽固醇,我們也曾檢出5α、6β二羥膽固醇及25羥膽固醇[11]。LDL中的抗氧化劑(如α—生育醇)被消耗。Cu離子可以修飾apoB分子結(jié)構(gòu),甚至使apoB裂解成多肽或碎片。apoB的反應(yīng)性氨基酸殘基(如賴(lài)氨酸、組氨酸)能與脂質(zhì)過(guò)氧化物(如MDA)交聯(lián),在有As病變的動(dòng)脈組織中可以出現(xiàn)MDA—LDL的自家抗體。來(lái)自血管As病灶的LDL樣提取物可以識(shí)別oxLDL抗體,但天然LDL則不能。也有人報(bào)道人血漿中可以檢出能識(shí)別oxLDL某些抗原位點(diǎn)的循環(huán)抗體.[!--empirenews。page--]LDL氧化修飾及受體識(shí)別LDL氧化程度可以理解為連續(xù)的、不同層次的。體外實(shí)驗(yàn)可以設(shè)計(jì)將LDL氧化到不同水平,但體外氧化所見(jiàn)能否沿用于體內(nèi)氧化是非常可疑的。LDL氧化修飾主要發(fā)生在動(dòng)脈內(nèi)膜下,初步形成輕度修飾的LDL(mm-LDL),這種LDL還保留LDL受體的識(shí)別能力,但氧化程度高的LDL及Cu氧化的LDL[1][2][3]下一頁(yè)則不被LDL受體所接受.進(jìn)一步氧化的LDL可依次被巨噬細(xì)胞的下列受體所識(shí)別[9]:Fc受體亞類(lèi)(FcrRⅡ-B2),清道夫受體B類(lèi)(CD36及SRB1)及清道夫受體A類(lèi)(SRAⅠ及SRAⅡ).oxLDL與其抗體的復(fù)合物由Fc受體清除,oxLDL的聚合物則能被巨噬細(xì)胞所吞噬。oxLDL的致As作用機(jī)制[9,10,12]內(nèi)膜下產(chǎn)生的mm-LDL能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞粘附因子,單核細(xì)胞分泌化學(xué)趨化蛋白(MCP-1)及巨噬細(xì)胞群落刺激因子(M-CSF),使單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮,進(jìn)而移至內(nèi)膜下,M-CSF使它分化成組織巨噬細(xì)胞,后者在活性氧的參與下進(jìn)一步使mm—LDL氧化成oxLDL.巨噬細(xì)胞的清道夫受體可以大量攝?。铮鳯DL而不受細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量的調(diào)控,從而導(dǎo)致膽固醇積聚而逐漸形成泡沫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子和白細(xì)胞介素(IL-1b)能刺激平滑肌細(xì)胞增生。oxLDL還有細(xì)胞毒性,可以抑制內(nèi)皮舒張因子(EDRF),引起內(nèi)皮功能障礙.現(xiàn)在認(rèn)為一氧化氮(NO)即內(nèi)皮細(xì)胞合成的舒張因子,是維持冠狀動(dòng)脈舒張的關(guān)鍵物質(zhì),它能抑制LDL氧化,但oxLDL能直接或間接使NO滅活[13],從而加速LDL氧化。mm-LDL還能促使血小板集聚和內(nèi)皮細(xì)胞合成纖溶酶元激活抑制物(PAI—1),對(duì)凝血系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。oxLDL測(cè)定方法根據(jù)LDL氧化修飾后物理、化學(xué)性質(zhì)的改變而設(shè)計(jì),詳見(jiàn)Devarej的綜述[10]。例如測(cè)定多烯酸產(chǎn)生的共軛雙烯(234nm吸光度增加),測(cè)定LDL硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)代表生成的過(guò)氧化脂質(zhì),利用oxLDL有負(fù)電荷增加的特點(diǎn)而測(cè)電泳相對(duì)移動(dòng)度,測(cè)定膽固醇氧化產(chǎn)物(氣相與高效液相色譜),測(cè)定內(nèi)源性抗氧化劑的減少,SOS聚丙烯酰胺凝膠電泳鑒定apoB裂解,測(cè)定oxLDL自身抗體,測(cè)oxLDL生物學(xué)特性等許多方法。這些方法都有一定局限性,都只能從某個(gè)側(cè)面檢測(cè)oxLDL的存在?,F(xiàn)在認(rèn)為血循環(huán)中oxLDL易于被清除,其濃度極低,自然狀態(tài)下氧化修飾的程度大概比較輕微,目前尚無(wú)足夠特異與靈敏的測(cè)定方法.文獻(xiàn)中比較合理的方法是監(jiān)視共軛雙烯,探測(cè)LDL的氧化易感性[14],新近也有測(cè)定LDL中基線(xiàn)共軛雙烯的報(bào)道[15],也有測(cè)定oxLDL的自家抗體的。Lp(a)的致As作用Lp(a)的生理功能未明,正常人Lp(a)水平極低或近于零者也不出現(xiàn)病態(tài)。有許多病理學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究資料支持Lp(a)與As發(fā)生有關(guān)的學(xué)說(shuō)[16,17],其依據(jù)是:(1)競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原激活,干擾纖溶酶原與纖維蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞及血小板結(jié)合,從而延緩血塊溶解,延緩血管壁損傷的修復(fù),加速As進(jìn)程。apo(a)轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證明有血塊溶解的抑制。(2)apo(a)可以與LDL相互作用形成聚合物,其機(jī)制可能是apo(a)分子KringleⅣ區(qū)域與apoB的脯氨酸殘基結(jié)合,因此延長(zhǎng)在內(nèi)膜下的存留時(shí)間,增加氧化修飾機(jī)會(huì),終于被巨噬細(xì)胞攝取,促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中均有apo(a)存在于As病灶中的報(bào)道[18]。(3)Lp(a)能激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFβ),刺激平滑肌細(xì)胞增生并提高其活力,而LDL則否。(4)Lp(a)在內(nèi)膜下易于與細(xì)胞外基質(zhì)(蛋白聚糖,纖維連結(jié)蛋白)結(jié)合。因?yàn)椋蘰(a)的apoB部分更易與蛋白聚糖結(jié)合,游離的apo(a)部分能誘捕更多的富含膽固醇的顆粒,使巨噬細(xì)胞大量攝取經(jīng)受體介導(dǎo)的LDL和Lp(a).[!--empirenews.page——]P對(duì)Lp(a)臨床意義的認(rèn)識(shí)以往不少文獻(xiàn)指出Lp(a)水平增高是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但現(xiàn)在有人提出高Lp(a)只有在高LDL同存在時(shí)才有危險(xiǎn)的觀(guān)點(diǎn)。(1)有的研究發(fā)人深思,指出Lp(a)升高與CHD的關(guān)系并非都有一致的結(jié)果,在一份病例/對(duì)照研究中,低水平LDL—C組Lp(a)50mg/L者與>300mg/L者比較,CHD出現(xiàn)的概率比(OddsRatio,OR)僅僅增至1.7,但高水平LDL-C組相應(yīng)的OR增至6.0。這一結(jié)果也許可以部分解釋各家研究結(jié)論不一致的現(xiàn)象.有人計(jì)算了CHD患者LDL-C自3.4至8.2mmol/L,Lp(a)≤100mg/L與≥300mg/L者比較,OR從1。0升至16。6,可見(jiàn)Lp(a)升高伴以高LDL—C者才顯示致病性。這可以解釋為什么在前瞻性研究中,低TC時(shí)CHD與Lp(a)水平?jīng)]有聯(lián)系.但不能解釋另兩份報(bào)告中雖有高TC,但Lp(a)與CHD無(wú)(或弱)聯(lián)系。(2)在家族性高膽固醇血癥的治療研究中,在治療2.5年前后以冠狀動(dòng)脈造影觀(guān)察As病變.在未治的病人,Lp(a)水平與病變迅速進(jìn)展呈強(qiáng)相關(guān)。①降脂治療后LDL下降不明顯者(<10%),Lp(a)水平與病變進(jìn)展相關(guān)明顯(r=0。45,P〈0.01),強(qiáng)化治療使LDL—C下降明顯者,Lp(a)水平不再與病變相關(guān)(r=0。05).高Lp(a)患者有LDL-C持續(xù)升高者,CHD臨床事件發(fā)生率是40%,降LDL-C而未使Lp(a)降低者,冠心病事件發(fā)生只有10%(P<0。05)。②單獨(dú)強(qiáng)化治療組(辛伐它汀加消膽寧)與強(qiáng)化降脂加用血漿凈化療法(LDL-apheresis)組比較,前者只降LDL—C,后者同時(shí)降低LDL—C與Lp(a),2年前后造影比較兩組都有As病灶退縮和CHD減輕.以上結(jié)果說(shuō)明LDL-C與Lp(a)有相互作用,降LDL—C而不改變Lp(a)水平,這種病理性相互作用就消失。目前對(duì)高Lp(a)尚無(wú)可行

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