口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)專家講座

第十章利尿藥及合成降血糖藥品

第一節(jié)口服降血糖藥北京大學(xué)藥學(xué)院藥品化學(xué)系徐萍口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第1頁口服降血糖藥

HypoglycemicDrugs促胰島素分泌劑：磺酰脲類增加外周葡萄糖利用藥品：雙胍類胰島素分泌模式調(diào)整劑：苯丙氨酸類胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類降低腸道吸收葡萄糖藥品：-葡萄糖苷酶抑制劑類以及改進(jìn)糖尿病并發(fā)癥藥品口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第2頁甲苯磺丁脲Tolbutamide4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺（N-[(Butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide）口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第3頁甲苯磺丁脲TolbutamideTolbutamide結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解。此性質(zhì)可被用于Tolbutamide判定?？诜堤撬庒t(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第4頁甲苯磺丁脲TolbutamideTolbutamide含磺酰脲結(jié)構(gòu)，含有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液?？诜堤撬庒t(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第5頁甲苯磺丁脲TolbutamideTolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對甲苯磺酰脲縮合來制備?？诜堤撬庒t(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第6頁磺酰脲類降糖藥降糖作用機(jī)制主要是刺激胰島素分泌磺酰脲類含有弱酸性，蛋白結(jié)協(xié)力較強(qiáng)，可與其它弱酸性藥品競爭血漿蛋白結(jié)合部位。所以在聯(lián)適用藥時(shí)要注意藥品間這種相互作用。磺酰脲類口服降糖藥含有苯磺酰脲基本結(jié)構(gòu)，不一樣藥品苯環(huán)及脲基末端帶有不一樣取代基。第一代口服磺酰脲類降糖藥：Tolbutamide、氯磺丙脲（Chlorpropamide）、醋磺己脲（Acetohexamide）、妥拉磺脲（Tolazamide）等。第二代磺酰脲類口服降糖藥：格列本脲（Glibenclamide）、格列吡嗪（Glipizide）、格列齊特（Gliclazide）、格列波脲（Glibornuride）、格列喹酮（Gliquidone）等?？诜堤撬庒t(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第7頁格列苯脲GlibenclamideN-〔2-〔4-〔〔〔（環(huán)己氨基）羰基〕氨基〕磺?；潮交骋一?2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第8頁Glibenclamide水解

口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第9頁Glibenclamide合成

口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第10頁Glibenclamide代謝

口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第11頁鹽酸二甲雙胍

MetforminHydrochloride

1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽（N,N-Dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride）含有高于普通脂肪胺強(qiáng)堿性，其pKa值為12.4。口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第12頁鹽酸二甲雙胍

MetforminHydrochloride

Metformin吸收快，半衰期短（1.5~2.8小時(shí)），極少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合，幾乎全部以原形由尿排出。所以腎功效損害者禁用，老年人慎用。雙胍類降糖機(jī)制主要是增加葡萄糖無氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織葡萄糖氧化和代謝，降低腸道對葡萄糖吸收，有利于降低餐后血糖；同時(shí)能抑制肝糖產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖。并能改進(jìn)外周組織胰島素與其受體結(jié)合和受體后作用，改進(jìn)胰島素抵抗。Metformin還含有降低血脂、血壓，控制體重作用，成為肥胖伴胰島素抵抗2型糖尿病人首選藥。最近，Metformin還用于多囊卵巢綜合征和非酒精性脂肪肝治療。口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第13頁

MetforminHydrochloride合成口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第14頁那格列奈Nateglinide（-）-N-（反式-4-異丙基環(huán)己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸為手性藥品，其R（-）體活性高出S（+）體100倍。口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第15頁Nateglinide作用機(jī)理作為胰島素促分泌劑，Nateglinide有著區(qū)分于傳統(tǒng)胰島素促分泌劑主要特點(diǎn)。Nateglinide對胰島SUR-1和K+-ATP通道選擇性極高，從而對心血管影響較小，安全性較高；Nateglinide對K+-ATP通道含有“快開”和“快閉”作用，顯著較其它口服降糖藥起效快速，作用時(shí)間短，使胰島素分泌到達(dá)模擬人體生理模式-餐時(shí)胰島素快速升高，餐后及時(shí)回落到基礎(chǔ)分泌狀態(tài)，夜間低血糖少要求，防止了促胰島素分泌連續(xù)刺激而減輕-細(xì)胞負(fù)荷；Nateglinide對血糖水平更敏感，增強(qiáng)其在高血糖條件下活性；對代謝抑制更具耐受力，在代謝受損時(shí)作用更強(qiáng)。重復(fù)應(yīng)用無去敏作用。所以Nateglinide被稱為“胰島素分泌模式調(diào)整劑”或“餐時(shí)血糖調(diào)整劑”口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第16頁Nateglinide合成口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第17頁Nateglinide同型藥品口服降糖藥醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第18頁馬來酸羅格列酮

RosiglitazoneMaleate

5-[[4-[2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮馬來酸鹽胰島素增敏劑，適合用于飲食管理和運(yùn)動(dòng)治療未能滿意控制血糖水平或?qū)ζ渌诜固悄虿∷幤坊蛞葝u素療效欠佳