治療藥物的監(jiān)測(cè)專家講座

治療藥品監(jiān)測(cè)段金菊治療藥物的監(jiān)測(cè)第1頁(yè)主要內(nèi)容治療藥品監(jiān)測(cè)定義治療藥品監(jiān)測(cè)適應(yīng)癥需進(jìn)行TDM主要藥品治療藥品監(jiān)測(cè)慣用標(biāo)本藥品濃度測(cè)定慣用技術(shù)治療藥品監(jiān)測(cè)在藥學(xué)監(jiān)護(hù)中應(yīng)用治療藥物的監(jiān)測(cè)第2頁(yè)一．概念

治療藥品監(jiān)測(cè)（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是經(jīng)過(guò)靈敏可靠方法，檢測(cè)病人血液或其它體液中藥品濃度，獲取相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案制訂和調(diào)整，以及藥品中毒診療和治療，以確保藥品治療有效性和安全性。治療藥物的監(jiān)測(cè)第3頁(yè)二、血（體液）藥濃度與藥品效應(yīng)

不論是藥品治療作用還是不良反應(yīng)，從本質(zhì)上說(shuō)，都是經(jīng)過(guò)藥品和靶位上受體等大分子物質(zhì)間相互作用而產(chǎn)生。這種相互作用符合質(zhì)量作用定律，所以，藥品效應(yīng)是否出現(xiàn)及其強(qiáng)弱，取決于靶位藥品濃度。而靶位藥品濃度又能夠經(jīng)過(guò)血（體液）藥濃度來(lái)反應(yīng)。治療藥物的監(jiān)測(cè)第4頁(yè)

從理論上講，經(jīng)過(guò)TDM工作測(cè)定血藥濃度，并應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)理論制訂、調(diào)整劑量，制訂個(gè)體化給藥方案，對(duì)任何治療藥品都適用。但在實(shí)際工作中，不可能也沒(méi)有必要這么做。一些藥品如青霉素G、多數(shù)維生素等，因?yàn)楸旧戆踩秶螅灰桩a(chǎn)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)；另一些藥品治療作用本身所致生理、生化試驗(yàn)室指標(biāo)改變，就是可靠用藥劑量判斷指征，如用抗凝藥肝素、雙香豆素類時(shí)，對(duì)出、凝血功效檢測(cè)；另外，也出于經(jīng)濟(jì)上考慮，并非全部治療藥品均要進(jìn)行TDM。

治療藥物的監(jiān)測(cè)第5頁(yè)三．治療藥品監(jiān)測(cè)適應(yīng)證

治療窗窄、安全性小藥品尤其呈零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥品，有效量與中毒量十分靠近，必須監(jiān)測(cè)。如苯妥英鈉，當(dāng)機(jī)體對(duì)其消除能力達(dá)飽和時(shí)，任何微小劑量增加都可引發(fā)血濃度驟增而致中毒。我曾碰到一例癲癇患兒，其一直口服苯妥英鈉６．６ｍｇ／ｋｇ／ｄ，血濃度穩(wěn)定在１０μｇ／ｍｌ，臨床上控制滿意。當(dāng)患兒自行加量一次０．０２５ｇ時(shí)，其藥品血濃度驟升至２８．６μｇ／ｍｌ，很快出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng)。治療藥物的監(jiān)測(cè)第6頁(yè)三．治療藥品監(jiān)測(cè)適應(yīng)證

診療和判別中毒

如在常規(guī)劑量治療下，病人出現(xiàn)臨床中毒癥狀時(shí)，需急測(cè)血藥濃度。尤其中毒癥狀輕易和疾病本身癥狀混同藥品，如很多抗癇藥品中毒時(shí)癲癇發(fā)作加重。用地高辛控制心律失常時(shí)，藥品過(guò)量也可引發(fā)心律失常。所以應(yīng)依據(jù)血藥濃度確定是否為藥品中毒，方便及時(shí)減量、停藥或透析。

治療藥物的監(jiān)測(cè)第7頁(yè)三．治療藥品監(jiān)測(cè)適應(yīng)證用常規(guī)劑量或大于慣用劑量仍不能控制疾病癥狀，用監(jiān)測(cè)來(lái)判別是藥量不足、藥酶誘導(dǎo)、藥品耐受還是中毒。

多藥合并應(yīng)用時(shí)

可在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)各個(gè)步驟上發(fā)生藥品相互作用，使保持穩(wěn)定血濃度不發(fā)生改變。

對(duì)新病人尤其病情嚴(yán)重病例

開始用藥或更改藥量前，要測(cè)藥品血濃度基線。規(guī)律服藥后應(yīng)測(cè)藥品達(dá)峰時(shí)間、穩(wěn)態(tài)血濃度及有效血濃度，作為長(zhǎng)久治療參考指標(biāo)。

治療藥物的監(jiān)測(cè)第8頁(yè)三．治療藥品監(jiān)測(cè)適應(yīng)證長(zhǎng)久用藥甚至終生服藥治療者

在漫長(zhǎng)用藥過(guò)程中，機(jī)體難免受疾病本身、應(yīng)激等內(nèi)外環(huán)境改變而使藥品體內(nèi)代謝發(fā)生改變。及時(shí)做ＴＤＭ可發(fā)覺(jué)血濃度異常

（如卡馬西平藥酶本身誘導(dǎo)作用可令本身半衰期下降２倍）。判定依從性及藥品質(zhì)量好壞。依從性指病人是否按時(shí)按量服藥，依從性好是否是療效好壞基礎(chǔ)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床約有１／３患者用藥依從性差，ＴＤＭ是判定依從性以及是否服用假藥或劣藥最有利工具。治療藥物的監(jiān)測(cè)第9頁(yè)三．治療藥品監(jiān)測(cè)適應(yīng)證監(jiān)測(cè)不明用藥成份

我們發(fā)覺(jué)有些服用“純中藥”患兒血中，能夠檢測(cè)出１～５種抗癇西藥血藥濃度，有已達(dá)中毒濃度。這是非常錯(cuò)誤和危險(xiǎn)治療，必須及時(shí)糾正。

特殊人群新生兒、妊娠、老人、肝腎功效受損病人等，因?yàn)檫@些群體藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)與健康成人是不一樣。治療藥物的監(jiān)測(cè)第10頁(yè)

※除上述藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)原因外，當(dāng)包括一些醫(yī)學(xué)法律問(wèn)題時(shí)，TDM可提供客觀依據(jù)。治療藥物的監(jiān)測(cè)第11頁(yè)四需進(jìn)行TDM主要藥品分類藥品強(qiáng)心甙:地高辛、洋地黃毒苷抗心律失常藥:利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋酮、因卡胺等抗癲癇藥:苯妥因銨、苯巴比妥、乙琥胺、卡馬西平、丙戊酸鈉β受體阻斷劑:普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾平喘藥:氨茶堿抗抑郁藥:丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等治療藥物的監(jiān)測(cè)第12頁(yè)四需進(jìn)行TDM主要藥品（續(xù)）分類藥品

抗躁狂癥藥:碳酸鋰解熱鎮(zhèn)痛藥:阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚抗生素:慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那、氯霉素、萬(wàn)古霉素等抗惡性腫瘤藥:甲氨蝶呤等免疫抑制劑:環(huán)孢霉素FK506利尿藥:呋塞米（速尿）治療藥物的監(jiān)測(cè)第13頁(yè)五治療藥品監(jiān)測(cè)慣用標(biāo)本

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血清（漿）：在藥品體內(nèi)過(guò)程中，血漿中藥品（血藥）起了中央樞紐作用，可視做藥品體內(nèi)改變一面鏡子，所以相關(guān)藥動(dòng)學(xué)資料幾乎均是經(jīng)過(guò)對(duì)血藥研究獲取。另首先，絕大多數(shù)藥品在到達(dá)分布平衡后，血藥濃度和靶位藥品濃度成百分比，故也和效應(yīng)間存在量效依存關(guān)系?，F(xiàn)已建立了不少藥品治療血藥濃度范圍及中毒水平群體資料，而且血液也易于采集。因?yàn)橐陨显?，血液是TDM工作中最常使用標(biāo)本。治療藥物的監(jiān)測(cè)第14頁(yè)大多數(shù)藥品在血液中都程度不等地和血漿蛋白形成可逆結(jié)合，顯然游離藥品濃度和效應(yīng)間關(guān)系更親密?；\統(tǒng)地測(cè)定包含與蛋白結(jié)合部分和游離部分總血藥濃度，并不能反應(yīng)各種原因所致藥品血漿蛋白結(jié)合率改變而產(chǎn)生游離藥品濃度改變。盡管直接測(cè)定游離血藥濃度操作繁雜，在TDM工作中仍日益主張直接測(cè)定游離血藥濃度，尤其是血漿蛋白結(jié)合率高藥品。

治療藥物的監(jiān)測(cè)第15頁(yè)五治療藥品監(jiān)測(cè)慣用標(biāo)本唾液：無(wú)損傷地采集，為病人愿意接收。與血漿相比，唾液中蛋白量甚少，而且為粘蛋白、淀粉酶、免疫球蛋白等不與藥品結(jié)合蛋白質(zhì)，所以唾液中藥品幾乎均以游離態(tài)存在，并和血漿中游離藥品濃度關(guān)系親密，用以反應(yīng)靶位藥品濃度較總血藥濃度更適合。

★治療藥物的監(jiān)測(cè)第16頁(yè)唾液標(biāo)本為何流行不開？唾液pH波動(dòng)在6.2-7.6范圍內(nèi)，平均約6.5。唾液pH波動(dòng)將造成與穩(wěn)定血漿pH間差值變動(dòng)，從而改變藥品在兩種體液間產(chǎn)生不穩(wěn)定解離度和分配比，即唾液藥品濃度與血漿游離藥品濃度比值出現(xiàn)波動(dòng)。另外，唾液分泌量及成份受機(jī)體功效狀態(tài)影響，若處于高分泌狀態(tài)，將產(chǎn)生大量稀薄唾液，一些擴(kuò)散慢藥品將難以和血藥達(dá)分布平衡。

治療藥物的監(jiān)測(cè)第17頁(yè)五治療藥品監(jiān)測(cè)慣用標(biāo)本尿：尿液也可無(wú)損傷搜集。尿中藥品除少數(shù)有機(jī)酸、堿類藥能夠在近曲小管被主動(dòng)分泌入尿外，大多數(shù)藥品（游離部分）都是從腎小球以濾過(guò)方式，由血漿進(jìn)入原尿中。伴隨尿液生成過(guò)程中濃縮，尿藥濃度逐步升高，大多遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出血藥濃度，所以易于測(cè)定，這也是其優(yōu)點(diǎn)。

★治療藥物的監(jiān)測(cè)第18頁(yè)尿標(biāo)本命運(yùn)為何也不佳？尿液生成不可能是均勻，而且未考慮影響腎小管對(duì)藥品重吸收原因，尤其是尿液pH改變對(duì)其中藥品解離度影響所致被動(dòng)擴(kuò)散重吸收改變。實(shí)際上，尿液pH隨飲食成份、水電解質(zhì)和酸堿平衡狀態(tài)改變而改變，可有較唾液pH更大波動(dòng)。所以，在TDM實(shí)際工作中以尿?yàn)闃?biāo)本甚少。但對(duì)用作治療泌尿道感染藥品，及可產(chǎn)生腎小管損害藥品，檢測(cè)尿藥濃度則有其特殊意義。治療藥物的監(jiān)測(cè)第19頁(yè)另外，還有腦脊液，其它組織液也可作為測(cè)定標(biāo)本。治療藥物的監(jiān)測(cè)第20頁(yè)取樣時(shí)間

★供計(jì)算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)模型及參數(shù)★監(jiān)測(cè)、調(diào)整用藥方案★急性藥品中毒診療及處理治療藥物的監(jiān)測(cè)第21頁(yè)六．藥品濃度測(cè)定慣用技術(shù)

分析技術(shù)革新、先進(jìn)儀器使用，使治療藥品監(jiān)測(cè)方法和品種得到很大發(fā)展。20世紀(jì)60年代，曾將薄層分析、氣相色譜用于體液分析。20世紀(jì)70年代，HPLC普及和發(fā)展，氣一質(zhì)譜聯(lián)用，測(cè)定體內(nèi)各種藥品，進(jìn)行定量、定性分析，以及放射免疫分析法(RIA)、均相酶免疫分析法(EMIT)已普遍應(yīng)用于臨床。20世紀(jì)80年代，熒光偏振免疫測(cè)定儀(TDx)分析法應(yīng)用，操作簡(jiǎn)便，測(cè)定結(jié)果快速、準(zhǔn)確，且促進(jìn)了TDM工作深入發(fā)展。20世紀(jì)90年代，毛細(xì)管電泳、液一質(zhì)譜(耶LC／MS)聯(lián)用。治療藥物的監(jiān)測(cè)第22頁(yè)TDX血藥濃度監(jiān)測(cè)儀治療藥物的監(jiān)測(cè)第23頁(yè)AXSYM全自動(dòng)熒光免疫分析儀治療藥物的監(jiān)測(cè)第24頁(yè)高效液相色譜儀治療藥物的監(jiān)測(cè)第25頁(yè)七藥效學(xué)及血藥濃度參考范圍分類 名稱 半衰期 有效濃度 測(cè)定方法 強(qiáng)心甙類地高辛 36h 0.8-2.0ng/ml 免疫化學(xué)抗癲癇藥苯妥英 成人：15-30h10-20μg/ml光譜法、HPLC兒童：12-22h 最小中毒濃度 及免疫化學(xué)法 25μg/ml 苯巴比妥 成人50-120h；10-40mg/L同上兒童40-70h 最小中毒濃度約50mg/L 丙戊酸成人；10-12h50-100mg/L同上兒童：8-15h 卡馬西平 成人：10-30h；單一用藥：4-12同上兒童：8-19h合并用藥：4-10平喘藥茶堿成人：3-13h；兒童及成人：10-20μg/ml兒童：3.5-6h新生兒5-10μg/ml；同上最小中毒濃度成人20μg/ml新生兒15μg/ml。 治療藥物的監(jiān)測(cè)第26頁(yè)七藥效學(xué)及血藥濃度參考范圍(續(xù))分類 名稱 半衰期有效濃度 測(cè)定方法氨基糖甙類慶大霉素1.5-2.7h0.5-10μg/ml，微生物法最小中毒濃度:12μg/ml 抗心律失常藥 普魯卡因胺2.7h10-30μg/ml光譜法、HPLC最小中毒濃度：30μg/ml免疫化學(xué)法利多卡因1.8h2-5μg/ml最小中毒濃度9μg/m。 同上 三環(huán)類抗抑郁藥 丙咪嗪 10-16h150-300*μg/L，同上中毒血清濃度＞500μg/L 去甲丙咪嗪13-23h150-300μg/L，同上中毒血清濃度＞500μg/L 多慮平 11-23h 30-150μg/L，同上中毒血清濃度＞500μg/L 治療藥物的監(jiān)測(cè)第27頁(yè)※環(huán)孢霉素A藥效學(xué)及血藥濃度參考范圍 半衰期血樣移植術(shù)后份0-33-66-1212-24 環(huán)孢霉素A6.5-10h單克隆全血 150-450 100-30075-20050-150（ng/ml）測(cè)定方法：HPLC及免疫化學(xué)法

治療藥物的監(jiān)測(cè)第28頁(yè)八治療藥品監(jiān)測(cè)在藥

學(xué)監(jiān)護(hù)(PC)中應(yīng)用假如僅僅把測(cè)定血藥濃度代入現(xiàn)成藥代動(dòng)力學(xué)公式，是不能為病人求得一個(gè)適當(dāng)給藥方案，只有在對(duì)患者疾病、所用藥品性質(zhì)、個(gè)體對(duì)藥品反應(yīng)等方面充分了解基礎(chǔ)上，借助于特定時(shí)間血藥濃度，利用臨床藥代動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和公式為病人設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案，而且在實(shí)踐中不停地加以完善，這就必須開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)(PC)。PC定義是提供負(fù)責(zé)藥學(xué)治療，取得確定藥品治療結(jié)果，以提升病人生活質(zhì)量。治療藥物的監(jiān)測(cè)第29頁(yè)八（一）藥學(xué)監(jiān)護(hù)(PC)內(nèi)容

病人，尤其是危重病人用藥監(jiān)護(hù)，包含臨床搶救會(huì)診。血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果解釋。個(gè)體化用藥方案制訂。藥品相互作用影響。藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)察。新藥臨床觀察。合理用藥咨詢。治療藥物的監(jiān)測(cè)第30頁(yè)八（二）臨床藥師在治療藥品監(jiān)測(cè)中藥學(xué)監(jiān)護(hù)I做好宣傳，提升醫(yī)護(hù)人員對(duì)TDM認(rèn)識(shí)經(jīng)過(guò)下臨床宣傳、講課，使臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)到制訂個(gè)體化給藥方案主要性及必要性。治療藥物的監(jiān)測(cè)第31頁(yè)八（二）臨床藥師在治療藥品監(jiān)測(cè)中藥學(xué)監(jiān)護(hù)II促進(jìn)與病人感情，使其接收用藥指導(dǎo)我們首先要勉勵(lì)病人戰(zhàn)勝疾病，更主要是宣傳血藥濃度與療效及不良反應(yīng)關(guān)系，提醒病人注意發(fā)病誘因及其它情況，主動(dòng)配合醫(yī)、藥人員治好疾病。合情合理宣傳會(huì)得到病人信任，從而能取得病人主動(dòng)配合，促進(jìn)與病人感情，在此種情況下，指導(dǎo)病人用藥就會(huì)取得顯著效果。

治療藥物的監(jiān)測(cè)第32頁(yè)八（二）臨床藥師在治療藥品監(jiān)測(cè)中藥學(xué)監(jiān)護(hù)III做好助手，幫助臨床醫(yī)師處理用藥疑難問(wèn)題

了解病情，重視危重病人。了解用藥情況，及時(shí)發(fā)覺(jué)藥品相互作用和不良反應(yīng)。了解病情改變，及時(shí)幫助醫(yī)生修改用藥方案。及時(shí)總結(jié)，向臨床推廣更合理用藥方案。治療藥物的監(jiān)測(cè)第33頁(yè)八（二）臨床藥師在治療藥品監(jiān)測(cè)中藥學(xué)監(jiān)護(hù)IV豐富知識(shí)，提升TDM水平

臨床藥師工作責(zé)任重大，任務(wù)艱巨，工作繁瑣，但對(duì)臨床藥師要求又是比較高，不但要懂藥學(xué)知識(shí)，還要知道醫(yī)學(xué)知識(shí)。所以必須深入臨床，首先了解臨床醫(yī)師需求，經(jīng)常下科室講解藥品合理應(yīng)用相關(guān)知識(shí)；同時(shí)，需要不停地向臨床醫(yī)師學(xué)習(xí)相關(guān)醫(yī)學(xué)知識(shí)，便于交流和提升臨床療效判別能力；另外需要搜集國(guó)內(nèi)、國(guó)外相關(guān)資料，提升自