個(gè)體化用藥之血液系統(tǒng)用藥

藥品在體內(nèi)的過程藥品代謝轉(zhuǎn)化（首過效應(yīng)）經(jīng)過胃腸道結(jié)合反應(yīng)，失活葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽少量原型藥腎臟排泄肝臟藥物作用靶點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化的制藥工業(yè)——VS——個(gè)體化的臨床體質(zhì)目前一頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)1.華法林Warfarin2.氯吡格雷Clopidogrel目前二頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)凝血途徑目前三頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)華法林的作用機(jī)理維生素k環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物VKORC1幾個(gè)關(guān)鍵凝血因子的激活需要維生素K依賴的蛋白羧化酶激活目前四頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)華法林的問題——治療窗窄，有效治療濃度2.2±0.4μg/mL個(gè)體化差異大藥物起效和失效緩慢需要頻繁調(diào)整藥物劑量凝血酶原時(shí)間（PT）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）醫(yī)生主觀上不愿使用華法林治療患者依從性不好藥物相互作用治療效果出血風(fēng)險(xiǎn)目前五頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)應(yīng)對(duì)方案國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)INR=(patientPT/meannormalPT)ISIINR2.0~3.0需要頻繁檢測INR并調(diào)整劑量大大阻礙了華法林臨床使用的易用性。AnticoagulationClinics（抗凝門診）——抗凝管理模式CoagucheckS?——INR監(jiān)測儀確定華法林劑量需要數(shù)周時(shí)間，而不良事件高發(fā)期在30-60天！目前六頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)基因檢測指導(dǎo)個(gè)體化用藥——

2007年月16日，美國FDA批準(zhǔn)更新抗凝藥物華法林（Coumadin）的產(chǎn)品說明書，要求在警示信息中標(biāo)明人的遺傳差異可能影響其對(duì)該藥物的反應(yīng)。目前七頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)藥物的代謝和藥效受基因變異的影響較大。

CYP2C9:與野生型CYP2C9代謝酶相比，該酶的基因多態(tài)性已經(jīng)被認(rèn)為與小劑量華法林引起較高的出血并發(fā)癥的發(fā)生率相[1]。VKORC1:華法林的作用靶點(diǎn)，VKORC1的基因多態(tài)性已顯示出對(duì)華法林的治療效果有很大影響[2,3]。CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfarindoseprediction.ClinMedRes,2007,5(1):8-16.2.D’AndreaG,D’AmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin.Blood,2005,105:645-9.3.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2.Nature,2004,427(6974):537-41.目前八頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)攜帶CYP2C9突變型的患者，出現(xiàn)INR值過高和嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)要顯著高于野生型患者，且達(dá)到穩(wěn)定劑量所需時(shí)間更長，劑量較野生型患者低。目前九頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)VKORC1維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1，基因全長約11kb，有3個(gè)外顯子，2個(gè)內(nèi)含子。VKORC1基因可分為A、B兩組單體型，A組與華法林低劑量相關(guān)，B組與高劑量相關(guān)。亞洲人中A組單體型的頻率高達(dá)85％-89％SNP包括：內(nèi)含子1173C>T和5’上游區(qū)的-1639G>A目前研究已經(jīng)證實(shí)一1639G>A和1173C>T兩個(gè)位點(diǎn)是完全連鎖的-1639A=1173T=華法林低劑量-1639G=1173C=華法林高劑量目前十頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)目前十一頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)攜帶CYP2C9*2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)出血事件，因此需要的華法林劑量較小。VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的華法林劑量顯著低于-1693GA或GG（1173TC或CC）。

CYP2C9+VKORC1如何調(diào)整劑量？目前十二頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)基因型預(yù)測起始劑量——華法林鈉(Coumadin)藥品說明書中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量。目前十三頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量——國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）通過大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運(yùn)算法，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。聯(lián)合會(huì)由4大洲9個(gè)國家的21個(gè)研究組組成共搜集5700例使用華法林治療的病人，其中5052例INR值在2到3之間的用于本研究的數(shù)據(jù)分析目前十四頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)Legendforuseofalgorithms:?Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…?VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero?VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero?VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero?CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero?CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero?CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezero?CYP2C9*2/*3=1ifCYP2C9genotypeis*2/*3,otherwisezero?CYP2C9*3/*3=1ifhomozygousforCYP2C9*3allele,otherwisezero?CYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezero?AsianRace=1ifself-reportedraceisAsian,otherwisezero?Black/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwisezero?MissingorMixedrace=1ifself-reportedraceisunspecifiedormixed,otherwisezero?Enzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwisezero?Amiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone,otherwisezero目前十五頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)改進(jìn)后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量

目前十六頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)未來的華法林用藥模式——CYP2C9、VKORC1基因檢測華法林初始劑量計(jì)算INR監(jiān)控調(diào)整維持劑量快速確定華法林劑量范圍，保證療效，減少出血風(fēng)險(xiǎn)用藥3-5天后首次驗(yàn)血，初期每周2次，穩(wěn)定后每月1次。新藥替代——？沒有最好的藥物，只有更好的合理用藥！目前十七頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)氯吡格雷的藥效之謎——目前十八頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)血小板在凝血過程中的作用遷移粘附變型激活聚集成栓目前十九頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)針對(duì)血小板的靶點(diǎn)及藥物1.Thienopyridines噻嗯并吡啶衍生物，如Clopidogrel、Ticlopidine；2.環(huán)氧合酶COX抑制劑，阿司匹林Aspirin；3.磷酸酯酶抑制劑，雙密達(dá)莫（潘生?。〥ipyridamole；4.阿昔單抗，Abciximab

目前二十頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)氯吡格雷的體內(nèi)過程及作用機(jī)制目前二十一頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)2010年3月波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略問題——目前二十二頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）目前二十三頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)目前二十四頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)目前二十五頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)目前二十六頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)目前二十七頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)目前二十八頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)對(duì)黑框警告的回應(yīng)目前二十九頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)增大劑量考慮換藥密切監(jiān)控目前三十頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)Reduced-FunctionCYP2C19GenotypeandRiskofAdverseClinicalOutcomesAmongPatientsTreatedWithClopidogrelPredominantlyforPCI

——AMeta-analysis爭議如何解釋？目前三十一頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)目前三十二頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)結(jié)論：CYP2C19與功能缺失相關(guān)的基因位點(diǎn)，與氯吡格雷在PCI使用時(shí)的不良預(yù)后、血栓事件，

相關(guān)！不良事件很可能從一開始使用氯吡格雷時(shí)就埋伏危險(xiǎn)！建議：使用氯吡格雷之前做相關(guān)的基因檢測目前三十三頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院/wiki/Brigham_and_Women's_Hospital目前三十四頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)JessicaL.Mega,MD

目前三十五頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)MarcSabatine,MD

目前三十六頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)更多的證據(jù)——目前三十七頁\總數(shù)四十五頁\編于點(diǎn)