埃克替尼凱美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座

王印祥Ph.D.凱美納(鹽酸?？颂婺?藥理學(xué)特征

及NSCLC未來治療展望埃克替尼凱美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第1頁?？颂婺嵩诨瘜W(xué)庫結(jié)構(gòu)設(shè)計時思緒—對EGFR激酶高選擇性是其安全性更加好基礎(chǔ)1埃克替尼凱美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第2頁吉非替尼(阿斯利康)厄洛替尼(羅氏制藥)13OO6HydrophobicbindingpocketMg++H.貝達TKI化學(xué)庫設(shè)計、篩選及

凱美納與吉非替尼和厄洛替尼結(jié)構(gòu)比較分子水平EGFR激酶抑制：IC505nM細(xì)胞水平EGFR激酶抑制：IC5045nM裸鼠移植瘤藥效：EC50：30-60mg/kg動物毒性:LD50:3-5g/kg；篩選貝達專利：EGFR-TKI化學(xué)庫結(jié)構(gòu)通式凱美納(Conmana，?？颂婺?，?？颂婺?，浙江貝達藥業(yè))?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第3頁吉非替尼，阿斯利康厄洛替尼，羅氏制藥凱美納，貝達藥業(yè)HingeHydrophobicPocketTailRegionEGFR激酶晶體結(jié)構(gòu)和凱美納

及厄洛替尼結(jié)合位點?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第4頁激酶抑制率(%)EGFR91%EGFR(L858R)99%EGFR(L861Q)96%EGFR(T790M)61%EGFR(T790M,L858R)61%?？颂婺峒っ高x擇性(0.5μM)?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第5頁鹽酸埃克替尼與同類產(chǎn)品毒性比較8000MTDmg/kg4000易瑞沙凱美納特羅凱?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第6頁埃克替尼在中國健康及肺癌受試者代謝特征不一樣于厄洛替尼和吉非替尼—依據(jù)中國受試者代謝特征選擇給藥方案更適合中國肺癌患者，安全性更加好2?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第7頁主要代謝酶不一樣埃克替尼主要經(jīng)過CYP2C19代謝(中國受試者)吉非替尼主要經(jīng)過CYP3A4代謝厄洛替尼主要經(jīng)過CYP3A4代謝?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第8頁凱美納、吉非替尼和厄洛替尼半衰期比較凱美納中國健康受試者T1/2：6-8小時中國肺癌患者：6-8小時吉非替尼歐美健康受試者T1/2：18小時；歐美肺癌患者：44小時中國未知厄洛替尼歐美健康受試者T1/2：8小時;歐美肺癌患者：20小時中國未知?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第9頁NNNHOHOOOOHNNNHOHOOOHONNNHOHOOOHONNNHOOHOOCOHoOCOOHNNNHOOHoM26M20NNNHOOCOOHOOHHOOCNNNHOOCOOHOHOOCOHONNNHOCOOHOOHHOOCM1M2NNNHOOOHOHOOHHOOCM3NNNHOOOHOHOOHHOOCOHHOOCOHNNNHOOOHOM4NNNHOOOOCOOHOHM5NNNHOOCOOHOOHOHM6NNNHOOOOCOOHM7NNNHOOOHOHoHoOHM10M12NNNHOHOHOOOOOOOONNNHNNNHOOOOHOHCHOOHNNNHOOOHOHOOHM17M19OHOOCNNNHOOOHM23NNNHOHOOOOM24NNNHOOOOCHOOHNNNHOOOHOHM25M8M13ANDANDANDM12aM16aM25a埃克替尼Glu-M24SO3-M24Glu-M20M9&M21Glu-M23M11&M22Glu-M25M14&M15Glu-M26M16&M18凱美納在中國健康受試者體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化試驗結(jié)果

(29個代謝產(chǎn)物)?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第10頁凱美納在中國健康受試者體內(nèi)29個代謝中

5個主要代謝產(chǎn)物M20M23M24M25M26厄洛替尼HNNNOOOO?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第11頁生物轉(zhuǎn)化試驗結(jié)果(腫瘤患者)150mgBID200mgBIDConc(ng/mL)0.11010000122436486072時間(小時)?？颂婺酠20M23M24M25M26Conc(ng/mL)0.11010000122436486072時間(小時)?？颂婺酠20M23M24M25M26M20含有最長半衰期?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第12頁各劑量組受試者療效*625mg/TID劑量組尚余一例未到第一次療效評價時間點，有效病例數(shù)為98例劑量(mg)例數(shù)CR/PRSDPDORR(%)DCR(%)150

bid231/68830.465.2200

bid914411.155.575tid7061----100tid272/415622.277.8125tid240/614425.083.3150tid131/54346.276.9200tid3021----250tid8053----300tid3021----350tid30/111----400tid30/111----500tid60/114----625tid60/231----?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第13頁治療劑量361007402100700mgQd吉非替尼藥代參數(shù)埃克替尼厄洛替尼625mgTid200mgQdCmax(ng/ml)60293000Cmin(ng/ml)28781400AUC0-245519848600最大耐受劑量570030038041-484.0250mgQd吉非替尼藥代參數(shù)?？颂婺岫蚵逄婺?25mgTid150mgQdTmax(小時)2.32.4T1/2(小時)6-820-36Cmax(ng/ml)20501737Cmin(ng/ml)9951168AUC0-243160026500?？颂婺崤c吉非替尼、厄洛替尼

在治療劑量/最大耐受劑量時藥代參數(shù)比較?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第14頁100tid(150

bid)-625mgtid(6倍)100-200mgqd(2倍)225-700mgqd(3倍)三種TKI治療窗口比較?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼吉非替尼專家講座第15頁凱美納與吉非替尼、厄洛替尼差異三者均為完全不一樣分子結(jié)構(gòu)體內(nèi)主要代謝酶不一樣，代謝產(chǎn)物不一樣半衰期不一樣，適合Tid給藥對EGFR及其突變型高選擇性臨床前研究及健康受試者良好安全性資料在患者身上表現(xiàn)出差異—安全性更加好?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼