藥物基因組學(xué)

概述藥品相關(guān)基因分類藥品基因組學(xué)研究方法藥品基因組學(xué)應(yīng)用基因芯片技術(shù)在藥品基因?qū)W研究中應(yīng)用藥品基因組學(xué)研究及應(yīng)用進(jìn)展藥物基因組學(xué)第1頁概述

1.藥品基因組學(xué)定義

藥品基因組學(xué)（pharmacogenomics）是研究基因序列多態(tài)性與藥品效應(yīng)多樣性之間關(guān)系，即基因本身及其突變體與藥品效應(yīng)相互關(guān)系一門科學(xué)。藥物基因組學(xué)第2頁概述

個體對藥品反應(yīng)在分子水平存在差異（人們通常稱之為“個體差異”），這個概念人們已知道很久了，但近幾年藥品基因組學(xué)研究給人們留下了非常深印象。藥品基因組學(xué)能夠說是基因功效學(xué)與分子藥理學(xué)有機(jī)結(jié)合。

藥物基因組學(xué)第3頁概述藥品基因組學(xué)區(qū)分于普通意義上基因?qū)W，它不是以發(fā)覺人體基因組基因?yàn)橹饕繕?biāo)，而是相對簡單地利用已知基因理論改進(jìn)病人治療。也能夠這么說，藥品基因組學(xué)是以藥品效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，研究各種基因變異與藥效及安全性關(guān)系。

藥物基因組學(xué)第4頁概述基因工程藥品是先確定對某種疾病有預(yù)防和治療作用蛋白質(zhì)，然后將控制該蛋白質(zhì)合成過程基因取出來，經(jīng)過基因重組，將該基因植入能夠大量生產(chǎn)受體細(xì)胞中去，使其在受體細(xì)胞不停繁殖，大規(guī)模生產(chǎn)含有預(yù)防和治療這些疾病蛋白質(zhì)，即基因工程藥品。藥物基因組學(xué)第5頁概述

2.藥品基因組學(xué)誕生

早在20世紀(jì)50年代，人們就發(fā)覺不一樣遺傳背景會造成藥品反應(yīng)差異，而這些差異是由基因多態(tài)性造成?；蚪M中每100個堿基就有1個展現(xiàn)變異，不過直到20世紀(jì)80年代這差異才引入藥品遺傳學(xué)。今后，人們發(fā)覺了許多含有基因多態(tài)性酶，在此基礎(chǔ)上建立了藥品基因組學(xué)。

藥物基因組學(xué)第6頁概述它是一門研究影響藥品吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、清除、效應(yīng)等個體差異基因特征即決定藥品行為和敏感性全部基因新學(xué)科。主要說明藥物代謝、藥品轉(zhuǎn)運(yùn)、和藥品靶分子基因多態(tài)性與藥品效應(yīng)及不良反應(yīng)之間關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上研制新藥品或新用藥方法。

藥物基因組學(xué)第7頁概述3.國外藥品基因組學(xué)研究動態(tài)

1997年6月28日,金賽特（巴黎）可伯特試驗(yàn)室宣告成立世界上第一個獨(dú)特基因與制藥企業(yè)研究藥品基因組學(xué)，隨即已經(jīng)有幾十家企業(yè)已包括此領(lǐng)域。當(dāng)前，藥品基因組學(xué)已包括研究領(lǐng)域包含：藥物基因組學(xué)第8頁概述試驗(yàn)室和（或）企業(yè)研究領(lǐng)域

1.AeiveosSciencesGroup年紀(jì)相關(guān)基因及基因作用(Seattle,WA)2.AvitechDiagostics酶基因突變檢測方法(Malvern,PA)。3.EuronaMedical,AB藥品效應(yīng)與遺傳學(xué)關(guān)系(Upsala瑞典)4.GeminiResearch,Ltd依據(jù)表型發(fā)覺新基因，孿生(Cambridge,英國)子研究5.Genaissance遺傳多態(tài)性相關(guān)、發(fā)覺同源Pharaceeuticals,Inc基因、乳腺癌基因、血管損傷基因等藥物基因組學(xué)第9頁概述試驗(yàn)室和（或）企業(yè)研究領(lǐng)域6.GenomeTherapeutics人類高分辨基因多態(tài)性數(shù)據(jù)庫Crop,(Waltham,MA)7.金塞特高密度、等位基因圖，6萬個標(biāo)識物8.Variagenics,Inc依據(jù)雜合型缺失型設(shè)計(jì)抗癌治療，(Gambrige,MA)抗癌藥品基因組學(xué)9.LionBioscience,AG以藥品為目標(biāo)個人基因序列判定、(Aeidelberg,德國）分析軟件、不一樣情況下表示數(shù)據(jù)10.策內(nèi)卡人類基因多態(tài)性分析11.SmithKineBeecham診療與藥品基因組學(xué)試劑盒、人類基因圖譜藥物基因組學(xué)第10頁概述試驗(yàn)室和（或）企業(yè)研究領(lǐng)域12.GuraGen整合基因與藥品基因組學(xué)平臺多樣性分析13.EpidaurosBiotechnologie目標(biāo)基因多態(tài)性分析14.Hexagen單連核苷酸多態(tài)性分析15.JanssenPharmaceutica線粒體基因多樣性分析16.Millenium預(yù)防醫(yī)藥企業(yè)用于藥品基因組學(xué)單連核苷酸17.NovaMollecular中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病圖18.MitoKor線粒體基因分析19.RosettaInpharmatics基于核苷酸研究試劑盒20.SequannaTherapeutics高通量基因型

藥物基因組學(xué)第11頁藥品相關(guān)基因分類

藥品從進(jìn)人體內(nèi)到發(fā)揮作用直至被去除，是一個較為復(fù)雜過程。在這個過程中任何一個步驟出現(xiàn)問題都可能引發(fā)藥品效應(yīng)各種異常。藥品作用差異能夠是藥品動力學(xué)或藥效學(xué)差異。藥物基因組學(xué)第12頁藥品相關(guān)基因分類藥代動力學(xué)指是將藥品轉(zhuǎn)運(yùn)至介導(dǎo)藥品效果和（或）毒性關(guān)鍵分子部位或自該部位除去差異。包括這些過程分子包含藥品代謝酶（如細(xì)胞色素P450酶超家族組員）和介導(dǎo)藥品攝入和排出細(xì)胞內(nèi)部藥品轉(zhuǎn)運(yùn)分子。藥物基因組學(xué)第13頁藥品相關(guān)基因分類藥效學(xué)差異指是等量藥品轉(zhuǎn)運(yùn)到分子作用部位但出現(xiàn)不一樣藥品療效。這反應(yīng)了藥品取得療效靶分子功效差異，或是各種藥品與分子靶位間相互作用存在廣泛病理生理上差異。藥物基因組學(xué)第14頁藥品相關(guān)基因分類基于當(dāng)前認(rèn)識，藥品相關(guān)基因大致可分為四類：

1）藥品代謝相關(guān)酶

2）藥品結(jié)合相關(guān)受體

3）藥品轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)膜通道

4）信號傳導(dǎo)相關(guān)蛋白質(zhì)等編碼基因藥物基因組學(xué)第15頁藥品相關(guān)基因分類1.藥品代謝酶相關(guān)基因

細(xì)胞色素P450酶（CYP）是一個很大酶系。它包含大量與藥品代謝相關(guān)酶，也是藥品代謝主要酶系。在細(xì)胞色素P450亞群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19對許多藥物效應(yīng)非常主要。對作用于神經(jīng)系統(tǒng)或需要經(jīng)過血腦屏障親脂性藥品而言，腎臟排出方式只有分泌，而且分泌量很小。藥物基因組學(xué)第16頁藥品相關(guān)基因分類這么一來，細(xì)胞色素P450代謝作用就顯得尤其重要，而非功效性等位基因純合子攜帶者不能代謝和分泌許多藥品，如異喹呱、美托洛爾、去甲替林、普羅帕酮等。這種病人對這些藥品不能進(jìn)行正常代謝，故對這類藥品非常敏感。這種基因型發(fā)生率在不一樣種族中有很大差異，如日本人發(fā)生率約為1%，而尼日利亞人發(fā)生率為5%。這就要求臨床用藥中要尤其注意藥品用量。藥物基因組學(xué)第17頁藥品相關(guān)基因分類CYP2C19基因缺點(diǎn)病人對于一些藥品如苯妥英、環(huán)已烯巴比妥等高度敏感。研究發(fā)現(xiàn)其第５外顯子上單個堿基突變（A→G）就能夠造成功效喪失。當(dāng)前已被制成對應(yīng)生物芯片，但還未投入臨床應(yīng)用。

藥物基因組學(xué)第18頁藥品相關(guān)基因分類

在臨床治療一例深靜脈血栓患者，用華法林（5mg/日）治療一周后，發(fā)生顱內(nèi)出血?；颊呤褂萌A法林為消旋體，它活性對映體S-華法林消除幾乎只限于CYP2C9介導(dǎo)氧化作用。已經(jīng)明確CYP2C9變異會減弱其催化能力，僅極少數(shù)變異體純合子個體表現(xiàn)為S-華法林血濃度顯著升高，所以，在標(biāo)準(zhǔn)劑量下CYP2C9變異個體，通常表現(xiàn)為華法林抗凝作用顯著增強(qiáng)。

藥物基因組學(xué)第19頁藥品相關(guān)基因分類

這一病例闡述了以下“高風(fēng)險(xiǎn)藥品動力學(xué)”概念：有效濃度和中毒濃度相近藥品經(jīng)單一路徑消除時，這條路徑遺傳變異將造成藥品去除、血藥濃度和效應(yīng)較大（有時大幾個數(shù)量級）改變。這種高風(fēng)險(xiǎn)藥品動力學(xué)也成為藥物相互作用致藥效大幅度改變基礎(chǔ)，如奎尼丁加地高辛或特非那丁加酮康唑。

藥物基因組學(xué)第20頁藥品相關(guān)基因分類CYP2C19基因多態(tài)性藥品影響臨床療效另一實(shí)例是質(zhì)子泵抑制劑。奧美拉唑、蘭索拉唑和潘托拉唑等質(zhì)子泵抑制劑由P450酶代謝，主要由S-美芬妥英羥化酶（S-mephenytoin4’-hydroxylase,CYP2C19）,部分由CYP3A4代謝。所以，CYP2C19基因多態(tài)性會影響質(zhì)子泵抑制劑藥動學(xué)，從而影響后者治療酸相關(guān)疾病臨床效果。藥物基因組學(xué)第21頁藥品相關(guān)基因分類CYP2C19分弱代謝型（poormetabolisher,PM）和強(qiáng)代謝型(extensivemetabolisher,EM)。白種人、美國黑人PM基因型約占3%～5%，亞洲人為12%～100%，其中中國人為15%，日本人19%～23%，朝鮮人13%，均遠(yuǎn)高于白種人。最基本PM基因型是在CYP2C19外顯子51個單堿基突變（CYP2C19m1），另一個在外顯子4突變（CYP2C19m2）可能只在亞洲人中出現(xiàn)。

藥物基因組學(xué)第22頁藥品相關(guān)基因分類依據(jù)對CYP2C19基因型分析，PM有3種基因型，也就是m1/m1，m2/m2或m1/m2。而EM包含2種基因型，純合子（即wt/wt）雜合子型（wt/m1或wt/m2）。對健康自愿者研究表明，CYP2C19是奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑和雷貝拉唑（rabeprazole）代謝酶，其基因多態(tài)性對它們影響程度為：奧美拉唑>潘托拉唑>蘭索拉唑>雷貝拉唑。在低劑量給藥時，PM型患者質(zhì)子泵抑制劑效果要優(yōu)于EM型。

藥物基因組學(xué)第23頁藥品相關(guān)基因分類

對于治療白血病藥品巰嘌呤來說，多數(shù)人能夠經(jīng)過藥品代謝酶腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（PTMT）作用很快將其代謝，所以常需要使用較高劑量。一些病人對這種藥品代謝較慢，其用藥量就要相對降低，以降低其毒性作用。另一些病人對這種藥品代謝率非常低，即使用很小劑量治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或白血病也會引發(fā)致死性粒細(xì)胞缺乏。藥物基因組學(xué)第24頁藥品相關(guān)基因分類有研究表明，TPMT最少存在四種等位基因變異，從而造成藥品代謝多態(tài)性。假如在治療前進(jìn)行藥品代謝類型檢測，對確定用藥劑量無疑有主要意義。藥物基因組學(xué)第25頁藥品相關(guān)基因分類藥品代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性與藥品反應(yīng)

藥品基因相關(guān)報(bào)道1.華法林CYP2C9功效不良等位基因使抗凝作用增強(qiáng)2.氯沙坦、厄貝沙坦CYP2C9功效不良等位基因使降壓作用增強(qiáng)3.美托洛爾、噻嗎咯爾CYP2D6弱代謝者表現(xiàn)為較弱普羅帕酮β阻斷作用4.奧美拉唑等質(zhì)子泵CYP2C19代謝加速，多差異，抑制劑療效改變藥物基因組學(xué)第26頁藥品相關(guān)基因分類藥品代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性與藥品反應(yīng)藥品基因相關(guān)報(bào)道5.巰嘌呤（6MP）二氧嘧啶脫氫酶毒性增加6.巰嘌呤（6MP）胸腺嘧啶甲基骨髓毒性，肝臟損傷轉(zhuǎn)移酶7.降酯藥品肝臟脂酶降脂作用不一樣8.普魯卡因胺NAT2慢性乙?；咚幵葱院郫忥L(fēng)險(xiǎn)更大

藥物基因組學(xué)第27頁藥品相關(guān)基因分類2．藥品受體相關(guān)基因藥品受體變異與藥品作用之間有著親密關(guān)系。關(guān)于鴉片類藥品主要作用位點(diǎn)μ鴉片受體，已研究顯示鴉片受體基因118位點(diǎn)含有多態(tài)性，其變異發(fā)生率約為10％，在不一樣種族中這種多態(tài)性有很大差異。突變后鴉片受體蛋白對β-內(nèi)啡肽結(jié)合能力比天然受體親和力大3倍。藥物基因組學(xué)第28頁藥品相關(guān)基因分類不難想象，除該受體基因本身突變外，受體基因調(diào)整部位多態(tài)性對于應(yīng)激、疼痛耐受以及對藥品成癮性等方面均含有主要作用。

藥物基因組學(xué)第29頁藥品相關(guān)基因分類臨床醫(yī)生在治療高血壓時發(fā)覺1例46歲非裔美國男性，血壓170mmHg/120mmHg以賴諾普列治療1周后，血壓沒有改變，說明ACEI類藥品對非裔美國人高血壓患者并不適合作為首選藥品。這是種族背景怎樣用于當(dāng)代醫(yī)學(xué)治療方案選擇例子。非裔美國人高血壓患者對ACEI沒有反應(yīng)并不奇怪。然而，這不是嚴(yán)格法則，更確切說法是非裔美國人高血壓患者不象白人那樣對ACEI有效。藥物基因組學(xué)第30頁藥品相關(guān)基因分類種族原因是否可能或必須用于當(dāng)代基因組學(xué)研究已成為爭論焦點(diǎn)。深入了處理定高血壓發(fā)病機(jī)理及其對藥品治療反應(yīng)遺傳原因，似乎能處理這個問題。人們能夠依據(jù)種族間特異多態(tài)性頻度差異來選擇治療方法，而不但僅按種族劃分。藥物基因組學(xué)第31頁藥品相關(guān)基因分類

血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）是慣用降藥品。假如病人ACE基因第16位內(nèi)含子出現(xiàn)一個刪除變后，其轉(zhuǎn)化活性就比出現(xiàn)一個插入突變顯著加強(qiáng)。另一研究表明，假如病人攜帶插入ACE等位基因，對6個月療程依那普利治療有很好療效，而有雜合子刪除突變等位基因，則對該藥幾乎不起反應(yīng)。藥物基因組學(xué)第32頁藥品相關(guān)基因分類

哮喘是由各種原因引發(fā)。臨床上經(jīng)過5-脂氧酶（ALOX-5）路徑進(jìn)行治療,其實(shí)就是依據(jù)病人對ALOX-5反應(yīng)來判斷其所患哮喘是否為白三烯依賴性。Silverman等人在ALOX-5基因開啟子區(qū)發(fā)覺多態(tài)性，認(rèn)為這種多態(tài)性與體外條件下匯報(bào)基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)。藥物基因組學(xué)第33頁藥品相關(guān)基因分類Drazen等人發(fā)覺這些序列變異能夠引發(fā)基因轉(zhuǎn)錄減慢，ALOX-5基因表示產(chǎn)物降低，以致病人對對應(yīng)治療不敏感。這種情況表明，受體基因開啟子與藥品治療反應(yīng)之間同樣有著主要關(guān)系。藥物基因組學(xué)第34頁藥品相關(guān)基因分類藥品受體相關(guān)基因變異與藥品反應(yīng)藥品基因相關(guān)報(bào)道β受體阻斷劑

β1和β2腎上改變心率減慢程度腺素受體或血壓下降幅度雌激素雌激素受體雌激素治療期間高密度脂蛋白升高程度不一樣降壓藥品

AT1受體與降壓效果相關(guān)

苯二氮卓類多巴胺D3受體形成遲發(fā)性運(yùn)動障礙精神分裂癥

藥物基因組學(xué)第35頁藥品相關(guān)基因分類

3.藥品轉(zhuǎn)運(yùn)基因藥品進(jìn)入體內(nèi)方式除被動擴(kuò)散外，細(xì)胞主動轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮著非常主要作用。一些藥品通過細(xì)胞必須經(jīng)過膜載體轉(zhuǎn)運(yùn)，這種作用在腸道吸收過程中有著主要意義。藥品深入轉(zhuǎn)運(yùn)，如重新分泌至腸道、膽汁或尿液，進(jìn)入腦內(nèi)和睪丸，分布到靶組織如心血管系統(tǒng)組織、腫瘤細(xì)胞及感染微生物組織中也與主動轉(zhuǎn)運(yùn)有著親密關(guān)系。藥物基因組學(xué)第36頁藥品相關(guān)基因分類

在高血壓試驗(yàn)治療中，鹽敏感性高血壓大鼠發(fā)病與好幾個基因相關(guān)，其中一個基因是編碼骨架蛋白ADD1基因，其表示出蛋白質(zhì)異源二聚體存在于腎小管中，能夠調(diào)整離子轉(zhuǎn)運(yùn)。在運(yùn)動試驗(yàn)中發(fā)覺，ADD1基因突變可增強(qiáng)細(xì)胞對離子轉(zhuǎn)運(yùn)能力，進(jìn)而造成相關(guān)高血壓，但人類中只有一部分出現(xiàn)高血壓。藥物基因組學(xué)第37頁藥品相關(guān)基因分類它突變體所引發(fā)高血壓是鹽敏感性，因而對利尿劑治療敏感。人們從這個基因突變后引發(fā)對離子轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)中得到啟示是能夠?qū)⒛硞€轉(zhuǎn)運(yùn)基因進(jìn)行人工突變，利用這種突變后對某種藥品轉(zhuǎn)運(yùn)能力增強(qiáng)而將某種藥品定向地集中到某一組織，如腫瘤組織、微生物感染組織及受傷組織，以加強(qiáng)藥品療效，同時降低藥物用量，降低發(fā)生藥品毒性可能。藥物基因組學(xué)第38頁藥品相關(guān)基因分類藥品轉(zhuǎn)運(yùn)基因變異與藥品反應(yīng)藥品基因相關(guān)報(bào)道氫氯噻嗪α-骨架蛋白影響對原發(fā)性高血壓治療比柔比星各種藥品抵抗載體藥品低抗氟伐他汀ABCA1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對氟伐他汀耐藥藥物基因組學(xué)第39頁藥品相關(guān)基因分類

4．疾病通路基因除藥品代謝過程中出現(xiàn)基因突變外，導(dǎo)致疾病致病基因本身發(fā)生突變，也一樣能夠造成機(jī)體對藥品反應(yīng)發(fā)生改變。比如在Alzheimer’s?。ˋD）時病人基因表型為ApoE4等位基因，出現(xiàn)這種基因通常預(yù)示著可能患AD，且預(yù)后很差。藥物基因組學(xué)第40頁藥品相關(guān)基因分類美國進(jìn)行一項(xiàng)研究表明，ApoE4基因也與機(jī)體對他可林（tacrine）治療反應(yīng)相關(guān)，即假如病人攜帶ApoE4基因，則經(jīng)過他可林治療后80％病人病情會得到改進(jìn)。反之，假如病人不攜帶該基因，經(jīng)過他可林治療后則有60％病人病情出現(xiàn)惡化，不過到當(dāng)前為止其詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。

藥物基因組學(xué)第41頁藥品相關(guān)基因分類另外，Kuivenhoven等在研究中發(fā)覺，機(jī)體對能夠降低血中膽固醇藥品普伐他汀反應(yīng)與體內(nèi)膽固醇酯酶轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）相關(guān)。B1等位基因與高CETP濃度相關(guān)聯(lián)，脂肪沉積性動脈硬化形成速度很快病人，對普伐他汀治療也很敏感。藥物基因組學(xué)第42頁藥品相關(guān)基因分類在對攜帶B1B2表型病人進(jìn)行一樣治療時發(fā)覺盡管血液中膽固醇水平下降程度與B1等位基因攜帶者類似，不過其硬化血管平均直徑卻沒有顯著增加。當(dāng)前人們認(rèn)為B1B2基因表型可能只是病人對該藥品反應(yīng)一個中間類型。藥物基因組學(xué)第43頁藥品基因組學(xué)研究方法

1．藥品基因組學(xué)研究大致分為三個階段。

第一，對一些相關(guān)基因進(jìn)行研究以期發(fā)覺它們是否存在一些有害等位基因，并對其可能造成結(jié)果進(jìn)行預(yù)防。第二，應(yīng)用各種當(dāng)代技術(shù)對一些不是很清楚相關(guān)基因進(jìn)行研究。第三，對整個基因組范圍內(nèi)相關(guān)基因關(guān)系進(jìn)行研究。

藥物基因組學(xué)第44頁藥品基因組學(xué)研究方法藥品基因組學(xué)重點(diǎn)并不是疾病發(fā)生內(nèi)在分子機(jī)理，而是個體遺傳差異對藥品反應(yīng)不一樣作用，所以藥品基因組學(xué)著重于遺傳差異（即基因多態(tài)性）快速測定。藥物基因組學(xué)第45頁藥品基因組學(xué)研究方法

2．藥品基因組學(xué)研究方法

第一，構(gòu)建全基因組基因多態(tài)性圖譜；第二，發(fā)覺各種疾病和各種藥品反應(yīng)表現(xiàn)型差異與基因多態(tài)性統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)；第三，依據(jù)基因多態(tài)性對人群或患者進(jìn)行疾病易感性和藥品反應(yīng)分類，并開發(fā)這種診療試劑盒；第四，在臨床上，針對易感人群進(jìn)行疾病防治，針對不一樣藥品反應(yīng)患者進(jìn)行個性化治療。

藥物基因組學(xué)第46頁藥品基因組學(xué)研究方法3．藥品基因組學(xué)研究伎倆

藥品基因組學(xué)通常采取兩種研究伎倆。第一個即“候選基因”策略，第二種是基因組范圍內(nèi)遺傳標(biāo)志物和藥品反應(yīng)表型之間關(guān)聯(lián)研究。藥物基因組學(xué)第47頁藥品基因組學(xué)研究方法“候選基因”策略，主要是在給定某一藥品條件下，比較有反應(yīng)者及無反應(yīng)者靶基因多態(tài)性出現(xiàn)頻率。該方法一個不足是候選基因選擇需以給定藥品假定作用機(jī)制和(或)所治療疾病病理生理學(xué)為依據(jù)。所以，該方法成功建立在上述假設(shè)真實(shí)性上，且不能判定那些依據(jù)藥品作用或疾病生物學(xué)難以預(yù)測新基因。

藥物基因組學(xué)第48頁藥品基因組學(xué)研究方法基因組范圍內(nèi)遺傳標(biāo)志物和藥品反應(yīng)表型之間關(guān)聯(lián)研究。單核苷酸多態(tài)性（SNP）是基因組關(guān)聯(lián)研究最慣用標(biāo)志之一。SNP是指基因組DNA雙等位基因上單核苷酸多態(tài)性，這些等位基因豐度(abundance）大于1％,有時豐度<1%等位基因也會被錯誤標(biāo)為SNP，但這些偶發(fā)改變應(yīng)稱為“稀有突變”。藥物基因組學(xué)第49頁藥品基因組學(xué)研究方法據(jù)推測，人類整個基因組序列約有100萬個SNP，它們可分布在編碼區(qū)、內(nèi)含子和開啟子等區(qū)域，所以，進(jìn)行多基因藥理學(xué)特征相關(guān)研究時，SNP可作為涵蓋整個基因組有用標(biāo)志物。另外，SNP因含有雙等位特征亦適合高通量基因型測定。該伎倆一個主要優(yōu)勢，即并非建立在藥品作用機(jī)制推測上，所以能夠幫助發(fā)現(xiàn)那些與藥品反應(yīng)相關(guān)全新基因。藥物基因組學(xué)第50頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用

一）在合理用藥中應(yīng)用合理用藥關(guān)鍵是個體化給藥，而不能用統(tǒng)一模式給藥。當(dāng)前，主要方法是測定血藥濃度，以藥代動力學(xué)原理計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)個體化給藥方案，這對于血液濃度與藥效相統(tǒng)一藥品是可行；但對于血藥濃度與藥效不一致藥品怎樣到達(dá)個體化給藥，當(dāng)前并沒有比較可靠方法。藥物基因組學(xué)第51頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用

一些臨床上經(jīng)常出現(xiàn)現(xiàn)象，比如兩病人診療相同、普通癥狀相同、同一藥品治療、血藥濃度相同，但療效卻大相徑庭。這是用傳統(tǒng)藥代動力學(xué)原理無法解釋。這時應(yīng)考慮到與藥品作用相關(guān)位點(diǎn)（如受體等）是否發(fā)生了變異？是什么水平變異？藥品作用位點(diǎn)變異可能發(fā)生在基因水平，也可能發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、翻譯等水平，基因水平變異相對比較輕易判定。藥物基因組學(xué)第52頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用也有研究表明，基因變異與藥品效應(yīng)差異更具相關(guān)性。研究基因變異與藥學(xué)關(guān)系藥品基因組學(xué)正是適應(yīng)了這一要求，所以藥品基因組學(xué)在臨床合理用藥中應(yīng)用前景是非常之好。

藥物基因組學(xué)第53頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用

藥品基因組學(xué)應(yīng)用到臨床合理用藥中，填補(bǔ)了只依據(jù)血藥濃度進(jìn)行個體化給藥不足，為以前無法解釋藥效學(xué)現(xiàn)象找到了答案，為臨床個體化給藥開辟了一個新路徑。這么用藥物基因組學(xué)原理為特定人群設(shè)計(jì)最為有效藥品，不但提升了療效，縮短了病程，而且減少了毒副反應(yīng)和治療成本，真正到達(dá)了“價廉物美”要求。藥物基因組學(xué)第54頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用能夠構(gòu)想，再過一二十年每個人都將擁有一張“基因身份證”，上面詳細(xì)統(tǒng)計(jì)了你全部遺傳信息和基因缺點(diǎn)，預(yù)測未來可能會患上哪些疾病以及怎樣進(jìn)行防治等等。就診時，不論是去醫(yī)院或在互聯(lián)網(wǎng)上就診，經(jīng)過一系列檢驗(yàn)，確診為某一個疾病時，只要把“基因身份證”插入電腦，同時輸入疾病和檢查相關(guān)信息，電腦就會提醒你該選擇什么藥品、什么劑型、最正確劑量和注意事項(xiàng)，既快捷又準(zhǔn)確。

藥物基因組學(xué)第55頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用藥品基因組學(xué)根本目標(biāo)是利用遺傳信息進(jìn)行個性化用藥，將正確藥品、正確劑量在恰當(dāng)時間給予適當(dāng)患者。

藥物基因組學(xué)第56頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用二）在新藥開發(fā)中應(yīng)用藥品基因組學(xué)依據(jù)不一樣藥品效應(yīng)對基因分類，有可能大大加速新藥開發(fā)進(jìn)程。

1.藥品基因組學(xué)能夠直接加速新藥發(fā)覺。

2.增加新藥經(jīng)過率。

3.重新估價未經(jīng)過藥審新藥。

4.影響新化學(xué)實(shí)體作用。

5.降低參試人群數(shù)量。藥物基因組學(xué)第57頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用

１．因?yàn)榛蚪M學(xué)規(guī)模大、伎倆新、系統(tǒng)性強(qiáng)，藥品基因組學(xué)能夠直接加速新藥發(fā)覺。另外，因?yàn)樾乱淮z傳標(biāo)識物大規(guī)模發(fā)覺，以及將其快速應(yīng)用于群體，流行病遺傳學(xué)也可以大大推進(jìn)多基因遺傳病和常見?。ㄍ嵌嗷虿。C(jī)理基礎(chǔ)研究。其研究結(jié)果能夠?yàn)橹扑幑I(yè)提供新藥品作用靶點(diǎn)。藥物基因組學(xué)第58頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用總而言之，在新藥設(shè)計(jì)、發(fā)覺及成功應(yīng)用中，充分認(rèn)識到基因變異對藥品效應(yīng)及生物效應(yīng)影響是非常主要。用藥品基因組學(xué)原理開發(fā)新藥，生產(chǎn)更有效診療和治療藥品已經(jīng)引發(fā)相關(guān)部門和企業(yè)高度重視。

藥物基因組學(xué)第59頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用

2.

增加新藥經(jīng)過率。對于每一個藥品來說，大約有10%～40%對人無效，對百分之幾或更多人有副作用。假如制藥企業(yè)利用藥品基因組學(xué)理論能夠事先預(yù)見結(jié)果或篩選試驗(yàn)人群話，其成功率就會高得多。藥物基因組學(xué)第60頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用

３．重新估價未經(jīng)過藥審新藥。全部在臨床試驗(yàn)中失敗藥品都有可能“推倒重來”。已被淘汰或未被同意藥品中，可能存在對一些病人有很好療效藥品。假如對這類藥品配上基因標(biāo)簽，表明對某類人群有效，那那么應(yīng)用基因芯片技術(shù)對特定人群前期基因診療，可能有利于新藥開發(fā)。藥物基因組學(xué)第61頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用假如歷史上在臨床試驗(yàn)中失敗80%化合物中任何一小部分取得同意話，即使僅適合用于選擇人群，這也將對這種藥品開發(fā)全部費(fèi)用分?jǐn)偖a(chǎn)生重大影響。經(jīng)過基因檢測判定一個特殊產(chǎn)品對某類病人將是安全而有效，可能為該產(chǎn)品在市場上提供競爭優(yōu)勢。

藥物基因組學(xué)第62頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用

４．在新藥臨床前研究中，因?yàn)檫z傳變異可能影響新化學(xué)實(shí)體（NewChemicalEntities,NCE）作用。美國FDA已起草相關(guān)條款要求NCE臨床前研究應(yīng)包含遺傳效應(yīng)對藥品代謝影響。藥物基因組學(xué)第63頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用

５．降低參試人群數(shù)量。設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時可以篩選代表性人群，甚至改變現(xiàn)有臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ?。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是新藥臨床試驗(yàn)過程中花銷最大階段，上千人臨床試驗(yàn)，假如能事先知道他們可能對藥品反應(yīng)話，如代謝酶基因型，試驗(yàn)時間表就能夠大大縮短。藥物基因組學(xué)第64頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用藥品基因組學(xué)在新藥臨床試驗(yàn)中應(yīng)用一樣引人注目，即對藥品有效或毒性變異預(yù)測試驗(yàn)中，用以篩選病人。經(jīng)過藥品效應(yīng)基因突變篩選受試者能夠加強(qiáng)臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，能夠用更少病例數(shù)到達(dá)所需統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這么能夠大大節(jié)約時間和費(fèi)用。藥物基因組學(xué)第65頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用三）藥品基因組學(xué)產(chǎn)品預(yù)測據(jù)《MarkerLetter》報(bào)道，預(yù)測全世界藥物基因組學(xué)產(chǎn)品和服務(wù)市場從1998年4700萬美元將增至7.95億美元，年增加率超過50%。1997年6月愛博特與金塞特聯(lián)盟建立后，28個該領(lǐng)域合作項(xiàng)目中已經(jīng)有20個將它用于藥物開發(fā)，其中大部分是在臨床開發(fā)后期。藥物基因組學(xué)第66頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用當(dāng)前利用藥品基因組學(xué)研究產(chǎn)品有支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇（salbutamol,舒喘靈）、治療冠狀動脈粥樣硬化普伐他汀、脂肪氧合酶（5-lipoxygenase,ALOX5），非經(jīng)典性抗精神活性氯氮平（clozapine）和6個反義寡核苷酸、肽核酸和多氨基化合物。1998年和預(yù)測在此領(lǐng)域產(chǎn)品和服務(wù)市場，見下表。

藥物基因組學(xué)第67頁藥品基因組學(xué)應(yīng)用1998年和年藥品基因組產(chǎn)品和服務(wù)市場（百萬美元）適應(yīng)證1998年年心血管疾病

8.2139.1傳染病

7.3123.3中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

4.372.30癌癥

2.441.30其它

24.8419.0累計(jì)

47.0795.0藥物基因組學(xué)第68頁基因芯片技術(shù)在藥品基因?qū)W研究中應(yīng)用

1．基因芯片制作技術(shù)基因芯片又稱DNA芯片（genechip）或DNA微集陣列，是將大量DNA片段經(jīng)過一定方式固定于某種固相載體（如含硅玻片或硅芯片）表面，形成致密、有序DNA分子點(diǎn)陣。藥物基因組學(xué)第69頁基因芯片技術(shù)在藥品基因?qū)W研究中應(yīng)用2．基因芯片技術(shù)基本原理基因芯片技術(shù)原理即DNA探針與靶基因堿基雜交形成DNA雙鏈或DNA/RNA雙鏈。其主要內(nèi)容包含以下四項(xiàng)：１）DNA芯片制作；２）樣品DNA或RNA制備，利用常規(guī)方法，純化DNA或RNA待測樣品，并用熒光分子給予標(biāo)識。藥物基因組學(xué)第70頁基因芯片技術(shù)在藥品基因?qū)W研究中應(yīng)用

3)分子雜交，標(biāo)識后樣品與芯片上核酸陣列均經(jīng)變性后進(jìn)行雜交；４）雜交信號檢測分析，DNA芯片上探針與樣品DNA雜交后，互補(bǔ)序列之間結(jié)合，大量雜交信號被平行采集，經(jīng)過其聚焦熒光或激光掃描儀，將采集信號傳遞至計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行分析，從而判定樣品中基因成份。

藥物基因組學(xué)第71頁基因芯片技術(shù)在