藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用

藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第1頁一、免疫反應(yīng)生物學(xué)

(biologyoftheimmuneresponse)免疫免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功效一個(gè)主要系統(tǒng)。藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第2頁基礎(chǔ)功效：1）免疫防御功效；2）免疫監(jiān)視功效；3）免疫耐受；4）免疫調(diào)整功效組成：如圖所表示藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第3頁免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細(xì)胞免疫分子中樞外周粘膜相關(guān)淋巴組織T淋巴細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞細(xì)胞因子抗體補(bǔ)體B淋巴細(xì)胞骨髓胸腺脾淋巴結(jié)藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第4頁

（一）免疫器官中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥類）

胸腺：T細(xì)胞發(fā)育成熟外周免疫器官：淋巴結(jié)、脾

藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第5頁（二）免疫細(xì)胞分類：固有免疫組成細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NKT細(xì)胞適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第6頁T細(xì)胞胸腺依賴性淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志T細(xì)胞抗原受體（TCR）；簇分化抗原（CD）；

藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第7頁T細(xì)胞亞群輔助性T細(xì)胞（TH）：CD4＋/CD8－細(xì)胞毒性T細(xì)胞（TC）：CD4－/CD8＋調(diào)整性T細(xì)胞初始T細(xì)胞

效應(yīng)T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第8頁B細(xì)胞骨髓依賴性淋巴細(xì)胞功效：產(chǎn)生抗體、主導(dǎo)體液免疫藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第9頁（三）細(xì)胞因子（cytokines）概念：是一大類能在細(xì)胞間傳遞信息、含有免疫調(diào)整和效應(yīng)功效蛋白質(zhì)或小分子多肽。主要有：白介素、干擾素、造血生長因子、腫瘤壞死因子等藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第10頁免疫應(yīng)答概念抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原過程。即免疫細(xì)胞識(shí)別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)過程。藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第11頁類型固有免疫（先天性免疫）體液免疫（humoralimmunity）適應(yīng)性免疫（特異性免疫）細(xì)胞免疫（cell-mediatedimmunity）藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第12頁適應(yīng)性免疫應(yīng)答基礎(chǔ)特征1）特異性：針對(duì)某種抗原產(chǎn)生抗體或效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生免疫應(yīng)答。2）記憶性：首次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長久保留對(duì)該抗原“記憶性”，發(fā)生再次免疫應(yīng)答。3）識(shí)別“自己”和“非己”：個(gè)體發(fā)育過中產(chǎn)生。藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第13頁體液免疫——B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)細(xì)胞免疫——特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第14頁二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病

（drug-inducedimmune-mediateddisease）1.實(shí)質(zhì)藥品對(duì)免疫系統(tǒng)毒性作用2.三種情況免疫抑制（immunosuppression）超敏反應(yīng)（hypersensitivity）本身免疫（autoimmunity）藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第15頁穩(wěn)態(tài)免疫抑制免疫增強(qiáng)能夠造成對(duì)疾病易感性增強(qiáng)能夠造成免疫介導(dǎo)疾?。ǔ舴磻?yīng)、本身免疫）無作用圖4-1免疫調(diào)整可能結(jié)果藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第16頁（一）免疫抑制1.概念藥品對(duì)免疫系統(tǒng)一個(gè)或多個(gè)組分損害，引發(fā)免疫功效低下2.毒性表現(xiàn)感染性疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第17頁3.免疫抑制治療藥品免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（CYP）糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤（AZA）環(huán)孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其它治療藥品齊多夫定（zidovudine）大麻素類（cannabinoids）藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第18頁環(huán)磷酰胺（CYP）臨床應(yīng)用：降低本身免疫性疾病癥狀和骨髓移植患者預(yù)處理。與DNA烷化作用而阻斷細(xì)胞復(fù)制免疫毒理學(xué)研究應(yīng)用：免疫抑制試驗(yàn)陽性對(duì)照藥抑制體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第19頁糖皮質(zhì)激素淋巴細(xì)胞降低抑制T細(xì)胞功效硫唑嘌呤應(yīng)用于同種異體移植排斥反應(yīng)抑制嘌呤生物合成藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第20頁環(huán)孢素A骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細(xì)胞活化臨床應(yīng)用：防治器官移植抗排斥反應(yīng)；本身免疫性疾病藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第21頁齊多夫定AIDS治療藥骨髓毒性大體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫作用大麻素類臨床應(yīng)用：青光眼；癌癥患者化療時(shí)止吐體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫作用藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第22頁4.免疫抑制毒物工業(yè)污染毒物（TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并（a)芘等）農(nóng)藥（有機(jī)磷等）金屬（鉛、砷、汞、鎘等）藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第23頁免疫介導(dǎo)疾?。撼舴磻?yīng)本身免疫藥品造成免疫介導(dǎo)疾病過程：圖4-1藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第24頁圖4-1化學(xué)物（藥品）造成超敏反應(yīng)或本身免疫示意圖藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第25頁

（二）超敏反應(yīng)分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型（圖4-2）共性：都需要預(yù)先接觸抗原，以激發(fā)首次反應(yīng)各型特點(diǎn)：見表4－1藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第26頁圖4-2超敏反應(yīng)分型示意圖藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第27頁I型變態(tài)反應(yīng)是IgE介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)。其發(fā)生是當(dāng)一些過敏體質(zhì)機(jī)體，首次接觸過敏原后，可產(chǎn)生IgE抗體，抗體結(jié)合于肥大細(xì)胞或嗜堿性細(xì)胞表面，而使機(jī)體產(chǎn)生致敏狀態(tài)。當(dāng)致敏機(jī)體再次接觸過敏原時(shí)，過敏原即與細(xì)胞表面IgE結(jié)合,使細(xì)胞脫顆粒，并釋放各種活性物質(zhì)(或稱化學(xué)介質(zhì)),引發(fā)毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加、腺體分泌增多及平滑肌收縮為特點(diǎn)病理改變。假如這種作用發(fā)生在支氣管則產(chǎn)生支氣管哮喘，作用于皮膚可出現(xiàn)紅腫、蕁麻疹等．作用于胃腸道則出現(xiàn)嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。引發(fā)I型變態(tài)反應(yīng)過敏原很多、除常見花粉、霉菌、動(dòng)物皮片、灰塵和食物外，還有各種化學(xué)物質(zhì)包含吸入間苯二酚、甲醛、甲苯二氰酸酯和鉑鹽、鎳鹽等金屬化合物。吸入煙草、棉塵、谷塵、木塵等植物性有機(jī)粉塵也可引發(fā)支氣管哮喘或哮喘性支氣管炎。青霉素過敏也屬此型反應(yīng)。藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第28頁圖4-3Ⅰ型超敏反應(yīng)示意圖藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第29頁藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第30頁第lI型細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型。II型變態(tài)反應(yīng)是抗體(IgG或IgM)引發(fā)帶抗原組織細(xì)胞損傷或功效障礙。IgG或IgM抗體與機(jī)體細(xì)胞(靶細(xì)胞)表面抗原結(jié)合，經(jīng)過活化補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞吞噬或K細(xì)胞抗體依賴細(xì)胞毒作用引發(fā)細(xì)胞破壞死亡。常見靶細(xì)胞有紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板、腎小球血管基底膜、肝細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及一些內(nèi)分泌細(xì)胞等。長久接觸鉛工人及慢性苯中毒患者和苯接觸工人，可發(fā)生溶血性貧血、白細(xì)胞降低癥或血小板降低性紫癜。藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第31頁圖4-4Ⅱ型超敏反應(yīng)示意圖藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第32頁藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第33頁藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第34頁第III型免疫復(fù)合物型。III型變態(tài)反應(yīng)是因?yàn)榭乖贵w復(fù)合物(免疫復(fù)合物)在組織中沉積而引發(fā)炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)包括補(bǔ)體活化和中性拉細(xì)胞浸潤，釋放出許多水解酶，并造成組織損傷。這類變態(tài)反應(yīng)較常見于感染、藥品治療等引發(fā)免疫復(fù)合物病。如細(xì)菌感染引發(fā)亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，青霉素、磺胺引發(fā)“血清病”，一些毒物如汞、鉛、鈾、金、砷等化學(xué)物質(zhì)可改變腎細(xì)胞或蛋白質(zhì)，引發(fā)免疫反應(yīng)，造成過敏性腎病綜合征。藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第35頁圖4-5Ⅲ型超敏反應(yīng)示意圖藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第36頁藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第37頁第IV型遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型。IV型變態(tài)反應(yīng)是由免疫TD或TK細(xì)胞與特異抗原反應(yīng)而引發(fā)組織損傷。表面含有特異性受體致敏淋巴細(xì)胞再次與抗原相遇．引發(fā)細(xì)胞增殖，其中TD細(xì)胞可釋放淋巴因子，吸引和激活非特異性巨噬細(xì)胞。因?yàn)榧?xì)胞增殖和浸潤，可誘發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。許多物質(zhì)可引發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為接觸性皮炎與濕疹，這類職業(yè)性皮膚病約占整個(gè)職業(yè)性皮炎60％。引發(fā)這類皮膚病化學(xué)物質(zhì)有鎳、鉻、砷、汞、松節(jié)油、滑潤油、硝基萘及苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重鉻酸鹽、環(huán)氧樹脂、酚醛樹脂等。藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第38頁圖4-6Ⅳ型超敏反應(yīng)示意圖藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第39頁藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第40頁表4－1各型超敏反應(yīng)生物學(xué)特點(diǎn)類型作用類別反應(yīng)性T細(xì)胞相關(guān)Ig常見實(shí)例作用部位和表現(xiàn)Ⅰ速發(fā)型TH2IgE使用各種不一樣藥品和診療試劑、激素及各種亞硫酸鹽化學(xué)試劑引發(fā)過敏反應(yīng)癥狀和過敏癥胃腸變態(tài)反應(yīng)；尋麻疹；特應(yīng)性皮炎；哮喘；過敏性休克Ⅱ細(xì)胞毒型TH2IgMIgG藥品或化學(xué)物誘導(dǎo)貧血、血小板降低癥和粒細(xì)胞降低癥溶血性貧血；輸血反應(yīng)；血小板降低癥和粒細(xì)胞降低癥Ⅲ免疫復(fù)合物型TH2IgMIgG血清疾病綜合征紅斑狼瘡；腎小球腎炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Ⅳ遲發(fā)型TH1TD使用一些藥品或暴露于化學(xué)物后出現(xiàn)接觸性皮炎接觸性皮炎；抑制排斥反應(yīng)藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第41頁（三）本身免疫本身免疫是指對(duì)本身組織，包含核酸大分子抗體誘導(dǎo)和表示引發(fā)本身免疫反應(yīng)常見藥品甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷經(jīng)典疾?。核幵葱岳钳従C合征藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第42頁藥品狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡異同相同點(diǎn)：都以關(guān)節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征不一樣點(diǎn)：抗核抗體類型略有不一樣；特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為主，而在藥品狼瘡卻沒有這些表現(xiàn)；藥品狼瘡癥狀通常在停藥后自動(dòng)消失。藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第43頁系統(tǒng)性紅斑狼瘡藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第44頁三、檢測(cè)免疫毒性臨床試驗(yàn)

（clinicaltestsdetectingimmunotoxicity）藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第45頁評(píng)價(jià)藥品免疫毒性分析方法（1）免疫球蛋白濃度（2）T細(xì)胞和B細(xì)胞濃度（3）皮膚無變態(tài)反應(yīng)性（4）體外試驗(yàn)（5）免疫抗核抗體分析藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第46頁四、試驗(yàn)動(dòng)物檢測(cè)免疫毒性試驗(yàn)藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第47頁當(dāng)前分層研究推薦用于免疫毒性標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)。第一層，一套評(píng)價(jià)體液和細(xì)胞介導(dǎo)免疫系統(tǒng)完整性，以及一套免疫系統(tǒng)病理學(xué)評(píng)價(jià)；第二層，不考慮硬性成套試驗(yàn)，而是依據(jù)第一套試驗(yàn)結(jié)果，有選擇地進(jìn)行更特異試驗(yàn)。（表4－2）藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第48頁表4-2免疫毒性第一層和第二層評(píng)價(jià)內(nèi)容試驗(yàn)層次檢測(cè)指標(biāo)第一層血液學(xué)，包含細(xì)胞分化抗原分類和細(xì)胞分類計(jì)數(shù)體重和器官重量，包含脾、胸腺、腎和肝淋巴器官組織學(xué)檢驗(yàn)，包含脾、胸腺和淋巴結(jié)體液免疫，測(cè)試IgM斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，T、B淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂劑、混合－淋巴細(xì)胞反應(yīng)性非特異性免疫，測(cè)定NK細(xì)胞活性第二層血和脾中T細(xì)胞和B細(xì)胞群定量體液免疫，測(cè)試IgM斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，測(cè)定T細(xì)胞活性，以及遲發(fā)過敏反應(yīng)宿主抵抗力，對(duì)病原體或腫瘤防御能力藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第49頁免疫抑制可疑時(shí)，最直接測(cè)定全免疫系統(tǒng)方法：宿主抵抗力模型用于宿主抵抗